Aktive SubstanzFludarabinFludarabin
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  • Dosierungsform: & nbsp;Lyophilisat zur Herstellung einer Lösung zur intravenösen Verabreichung
    Zusammensetzung:

    1 Ampulle / Fläschchen enthält:

    aktiv Substanz: Fludarabinphosphat 50 mg;

    Hilfsstoff: Mannitol 50 mg.

    Beschreibung:

    Pulver oder poröse Masse von weiß gefärbt, zu einer Tablette verdichtet.

    Pharmakotherapeutische Gruppe:Antitumormittel - Antimetabolit
    ATX: & nbsp;

    L.01.B.B.05   Fludarabin

    Pharmakodynamik:

    Fludarabin ist eine Antitumor-Droge, die enthält Fludarabin, welches ein wasserlösliches fluoriertes Nukleotid-Analogon eines antiviralen Mittels der Form von Arabin ist, ein 9-2-DArabinofuranosyladenin (ara-A), relativ stabil gegenüber der Denosindeaminase.

    Fludarabin wird rasch zu 2-Fluor-ara-A dephosphoryliert, das von Zellen abgefangen und dann intrazellulär durch Desoxycytidinkinase zu aktivem Triphosphat (2-Fluor-ara-ATP) phosphoryliert wird. Dieser Metabolit hemmt Ribonukleotidreduktase, DNA-Polymerase, DNA-Primase und DNA-Ligase und inhibiert dadurch die DNA-Synthese. Zusätzlich wird die RNA-Polymerase II teilweise inhibiert, gefolgt von einer Abnahme der Proteinsynthese. Forschung in vitro zeigten, dass die Wirkung von 2-Fluor-ara-A auf die Lymphozyten von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) den Mechanismus der intensiven DNA-Fragmentierung und Apoptose aktiviert.

    Giftig. Hat teratogene Aktivität. Mutagene Eigenschaften nicht.

    Pharmakokinetik:

    Fludarabin (2-Fluor-ara-AMP) ist eine wasserlösliche Vorstufe von Fludarabin (2-Fluor-ara-A). In Menschen wird 2-Fluor-ara-AMP vollständig zum Nukleosid von 2-Fluor-ara-A dephosphoryliert. Nach einer einmaligen Infusion von Patienten mit CLL 2-Fluor-ara-AMP in einer Dosis von 25 mg /m2 innerhalb von 30 Minuten die maximale Konzentration (Cmax) 2-Fluor-ara-A ist 3,5-3,7 μmol und wird am Ende der Infusion erreicht. Die Bestimmungen des entsprechenden Spiegels von 2-Fluor-ara-A nach fünf Injektionen des Arzneimittels zeigten eine moderate Kumulierung mit einem Durchschnittswert von Cmax gleich 4,4-4,8 & mgr; mol bis zum Ende der Infusion. Während der fünftägigen Behandlung erhöhten sich die Konzentrationen von 2-Fluor-ara-A im Plasma um das 2-fache. Die Kumulation von 2-Fluor-ara-A nach mehreren Zyklen der Therapie kann unbedeutend sein. Die Assoziation von 2-Fluor-ara-A mit Plasmaproteinen ist unbedeutend.

    Nach Erreichen von Cmax in Plasmaspiegeln von 2-Fluor-ara-A sind in drei Phasen reduziert: die Halbwertszeit der Elimination (T1/2) in der Alpha-Phase beträgt etwa 5 Minuten, die Beta-Phase beträgt 1-2 Stunden und im Endstadium etwa 20 Stunden.

    Ein Vergleich der Pharmakokinetik von 2-Fluor-ara-A zeigte, dass die Plasma-Clearance im Durchschnitt 79 ± 40 ml / min / m betrug2 (2,4 ± 1,2 ml / min / kg), und das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 83 ± 55 l /m2 (2,4 ± 1,61 l / kg). Die erhaltenen Daten weisen auf eine hohe individuelle Variabilität hin. Nach intravenöser Verabreichung steigt die Konzentration von 2-Fluor-ara-A im Plasma und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) linear mit der Dosis, während T1/2Die Plasmaclearance und die Volumenverteilung bleiben unabhängig von der Dosis konstant.

    2-Fluor-ara-A wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden (40-60% der verabreichten IV-Dosis).

    2-Fluor-ara-A wird durch aktiven Transport an leukämische Zellen abgegeben, wo es zu Monophosphat und teilweise zu Di- und Triphosphat rephosphoryliert wird. Triphosphat (2-Fluor-ara-ATP) ist der wichtigste intrazelluläre Metabolit und der einzige bekannte Metabolit mit cytotoxischer Aktivität. Die maximale Konzentration von 2-Fluor-ara-ATP in Leukämiezellen ist signifikant höher als ihre maximale Konzentration im Plasma, was auf eine Kumulation der Substanz in den Zielzellen hinweist. T1/2 2-Fluor-ara-ATP aus den Zielzellen betrug durchschnittlich 15 und 23 Stunden.

    Es gab keine eindeutige Korrelation zwischen der Pharmakokinetik von 2-Fluor-ara-A und der therapeutischen Wirkung des Arzneimittels bei Krebspatienten, jedoch zeigen die Häufigkeit von Neutropenie und Veränderungen des Hämatokrits eine dosisabhängige Art der zytotoxischen Wirkung von Fludarabin in die Form der Hemmung der Hämopoese.

    Bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion Es gab eine Abnahme der Gesamtclearance des Medikaments, was auf die Notwendigkeit hinweist, die Dosis zu reduzieren.

    Indikationen:

    - B-Zell chronische lymphatische Leukämie (CLL);

    - Non-Hodgkin-Lymphome mit niedrigem Malignitätsgrad (NHL NZ).

    Kontraindikationen:

    - Überempfindlichkeit gegen Fludarabin oder andere Komponenten des Arzneimittels;

    - eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml / min);

    dekompensierte hämolytische Anämie;

    - Zeitraum der Schwangerschaft;

    - Stillzeit;

    - Das Alter von Kindern (Mangel an ausreichenden Daten über Wirksamkeit und Sicherheit).

    Vorsichtig:

    Nach einer gründlichen Beurteilung der Erkrankung, das Risiko / Nutzen Fludarabin sollte bei geschwächten Patienten mit einer deutlichen Abnahme der Knochenmarkfunktion (Thrombozytopenie, Anämie und / oder Granulozytopenie), Nieren- oder Leberinsuffizienz, Immunschwäche, opportunistischen Infektionen bei Amnesie bei Patienten über 75 Jahren angewendet werden.

    Schwangerschaft und Stillzeit:

    Kontraindiziert. Das Arzneimittel kann embryotoxische und teratogene Wirkungen haben.

    Während der Behandlung sollte das Stillen abgebrochen werden.

    Dosierung und Verabreichung:

    Es ist nur die intravenöse Verabreichung von Fludarabin erlaubt, während seine zufällige extravaskuläre Exposition vermieden wird. Das Medikament wird intravenös durch Tropf oder Jet verabreicht.

    Erwachsene: Die empfohlene Dosis von Fludarabin beträgt 25 mg / m2 Körperoberfläche intravenös einmal täglich für 5 Tage alle 28 Tage. Die erforderliche Dosis (berechnet in Übereinstimmung mit der Körperoberfläche des Patienten) wird in einer Spritze gesammelt. Zur intravenösen Jet-Verabreichung des Arzneimittels wird diese Dosis in 10 ml 0,9% iger Natriumchloridlösung verdünnt. Außerdem kann die erforderliche Dosis in 100 ml einer 0,9% igen Natriumchloridlösung verdünnt und für 30 Minuten tropfenweise injiziert werden. Klare Daten zur optimalen Behandlungsdauer sind nicht verfügbar. Der Verlauf der Behandlung hängt von der beobachteten Wirkung und Verträglichkeit des Arzneimittels ab.

    Es wird empfohlen, die Behandlung mit Fludarabin durchzuführen, bevor eine therapeutische Reaktion (normalerweise 6 Zyklen) erreicht wird, nachdem das Arzneimittel abgesetzt wurde.

    Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Fludarabin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind begrenzt. Patienten in dieser Gruppe Fludarabin nach sorgfältiger Abwägung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses verschreiben. Die Behandlung dieser Patienten sollte genau überwacht werden. Falls erforderlich, reduzieren Sie die Dosis des Medikaments oder brechen Sie die Behandlung ab.

    Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Bei Patienten mit einer möglichen eingeschränkten Nierenfunktion und bei Personen, die älter als 70 Jahre sind, ist die Definition der Kreatinin-Clearance erforderlich. Im Falle einer Kreatinin-Clearance innerhalb von 30-70 ml / min sollte die Dosis des Arzneimittels um bis zu 50% reduziert werden und die Behandlung unter der Kontrolle von Bluttests durchgeführt werden, um die Toxizität zu bestimmen. Wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml / min beträgt, ist die Behandlung mit Fludarabin kontraindiziert.

    Nebenwirkungen:

    Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse wird auf der Grundlage von Daten aus klinischen Studien angegeben, unabhängig vom Ursache-Wirkungs-Zusammenhang mit Fludarabin, nach folgender Abstufung: sehr häufig (≥ 10%), häufig (<10% aber ≥ 1%) ), selten (<1%, aber ≥ 0,1%), selten (<0,1%, aber ≥ 0,01%).

    Auf Seiten des Körpers als Ganzes: sehr oft - erhöhte Körpertemperatur, erhöhte Müdigkeit, Schwäche, Anhaftung von Sekundärinfektionen / opportunistische Infektionen (zB Reaktivierung von latenten Viren, einschließlich Herpesviren und Epstein-Barr, progressive multifokale Leukenzephalopathie), Lungenentzündung; oft - Schüttelfrost, Unwohlsein, Schwellung; selten - lymphoproliferative Erkrankungen (assoziiert mit dem Epstein-Barr-Virus).

    Von Seiten der Organe der Hämatopoese: sehr oft - Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie; oft - Myelosuppression.

    Bei Patienten, die erhalten haben Fludarabin Vor, nach oder gleichzeitig mit der Zytostatika-Zytostatika-Therapie oder in seltenen Fällen wurde myelodysplastisches Syndrom (MDS) / akute myeloische Leukämie (AML) beobachtet.

    Vom Immunsystem: selten - Autoimmunkrankheiten (einschließlich autoimmunhämolytische Anämie, thrombozytopenische Purpura, Pemphigus, Evans-Syndrom, erworbene Hämophilie).

    Aus dem Verdauungssystem: sehr oft - Übelkeit, Erbrechen, Durchfall; oft - Anorexie, Stomatitis, Mukositis; selten - gastrointestinale Blutung, Verletzung von Leberenzymen und Pankreas.

    Von der Seite des Stoffwechsels: selten - infolge der Geschwulstlysis können sich die Hyperurikämie, die Hyperphosphatämie, die Hypokalzämie, die metabolische Azidose, die Hyperkaliämie, die Hämaturie, die Harnsteinkristallurie und das Nierenversagen entwickeln.

    Vom zentralen und peripheren Nervensystem: oft periphere Neuropathie; selten - Verwirrung des Bewusstseins; selten Erregung, Krämpfe, Koma.

    Von der Seite des Sehorgans: oft - Sehbehinderung; selten - Optikusneuritis, Sehnervneuropathie und Erblindung.

    Aus dem Atmungssystem: sehr oft - Husten; selten - Atemnot, Lungenfibrose, Pneumonitis.

    Aus dem Herz-Kreislauf-System: selten - Herzversagen, Arrhythmien.

    Aus dem Harnsystem: selten - hämorrhagische Zystitis.

    Dermatologische Reaktionen: oft - Hautausschlag; selten Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom). Es gibt Berichte über seltene Fälle von erhöhtem Wachstum von vorhandenem Hautkrebs sowie die Entwicklung von Hautkrebs während oder nach der Behandlung mit Fludarabin.

    Allergische Reaktionen: selten anaphylaktischer Schock.

    Überdosis:

    Symptome: psychomotorische Erregung, Schwindel, allgemeine Schwäche, Senkung des Blutdrucks, Tremor, tonisch-klonische Krämpfe, Koma, Kollaps, Entwicklung des AV-Blocks, Depression des Zentralnervensystems, Atemstillstand.

    Behandlung: wenn die ersten Vergiftungserscheinungen auftreten, wird das Medikament abgesetzt, der Patient in eine horizontale Position gebracht und eine Sauerstofftherapie durchgeführt. Beschreiben Sie die symptomatische Therapie: Antikonvulsiva, Vasokonstriktoren (Noradrenalin, Mezaton), mit Bradykardie - Holinolitiki (Atropin), Stimulierung der Ausscheidung mit Hilfe von erzwungener Diurese. Bei Bedarf eine künstliche Beatmung, Reanimationsmaßnahmen. Dialyse ist unwirksam.

    Interaktion:

    Lösung für die intravenöse Verabreichung ist in einer Spritze mit Lösungen anderer Medikamente inkompatibel.

    Inkompatibel mit 2-Dezsikokomizitsinom (Pentostatin) aufgrund möglicher schwerer Lungenschäden bis hin zum Letalausgang.

    Die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels kann durch Dipyridamol und andere Inhibitoren der Adenosin-Wiederaufnahme verringert werden.

    Urikozurika erhöhen das Risiko, an Nephropathie zu erkranken.

    In seltenen Fällen Patienten, die erhalten haben Fludarabin vor, nach oder gleichzeitig mit der Zytostatika-Zytostatika-Zytostatikatherapie wurde das myelodysplastische Syndrom (MDS) / akute myeloische Leukämie (AML) beobachtet. Wenn Monotherapie mit Fludarabin, MDS oder AML wurde nicht beobachtet.

    Spezielle Anweisungen:

    Die Lösung zur intravenösen Verabreichung sollte nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

    Die frisch zubereitete Lösung der Zubereitung ist 8 Stunden bei Raumtemperatur stabil.

    Die vorläufige Injektion von Antiemetika ist optional.

    Die Dauer der Behandlung hängt von der Wirkung und Verträglichkeit des Arzneimittels ab. Bei Patienten mit CLL wird die Behandlung fortgesetzt, bis die maximale Verbesserung erreicht ist (vollständige oder teilweise Remission, üblicherweise nach 6 Zyklen), dann wird das Arzneimittel zurückgezogen. Haben

    Patienten mit NHL-Behandlung sollten behandelt werden, bis die maximale Reaktion (vollständige oder teilweise Remission) erreicht ist. Nach der größten Wirkung sollte die Notwendigkeit von zwei Konsolidierungszyklen diskutiert werden. In den meisten Fällen sind nicht mehr als 8 Behandlungszyklen erforderlich.

    Das Medikament sollte unter der Aufsicht eines qualifizierten Arztes mit Erfahrung in der Antitumortherapie verabreicht werden. Nach sorgfältiger Abwägung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses sollte das Arzneimittel bei geschwächten Patienten mit einer deutlichen Abnahme der Knochenmarkfunktion (Thrombozytopenie, Anämie und / oder Granulozytopenie), Nieren- oder Leberinsuffizienz, Immundefizienz, opportunistischen Infektionen in der Anamnese eingesetzt werden , bei Patienten älter als 75 Jahre. Es ist notwendig, die Konzentration von Kreatinin im Serum und die Kreatinin-Clearance zu überwachen.

    Die Behandlung sollte unter sorgfältiger klinischer und hämatologischer Kontrolle durchgeführt werden. Da eine der häufigsten Nebenwirkungen des Arzneimittels die Myelosuppression ist, wird empfohlen, regelmäßig periphere Blutuntersuchungen durchzuführen, um die Entwicklung von Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie bei Patienten nachzuweisen. Patienten, die eine Fludarabin-Behandlung erhalten, sollten auch sorgfältig auf Symptome einer nicht-hämatologischen (primär neurologischen) Toxizität untersucht werden. Auswirkungen von längerer Anwendung von Fludarabin auf das zentrale Nervensystem sind nicht bekannt. In einigen Studien wurde jedoch gezeigt, dass mit einer relativ langfristigen Nutzung (bis zu 26 Behandlungszyklen) Fludarabin zufriedenstellend von den Patienten toleriert.

    Vor dem Hintergrund der Fludarabin-Therapie wurde die Entwicklung von schweren opportunistischen Infektionen, die in einigen Fällen zum Tod führten, beobachtet. Patienten mit einem erhöhten Risiko, opportunistische Infektionen zu entwickeln, wird empfohlen, eine vorbeugende Therapie durchzuführen.

    Wie Fludarabin kann zu einer Tumorlyse in den frühen Stadien der Therapie führen, Vorsicht sollte in der Behandlung von Patienten mit Risiko für die Entwicklung dieses Syndroms (vor allem mit einer großen Tumormasse) beobachtet werden.

    Eine sorgfältige Beobachtung der Patienten, die eine Fludarabin-Behandlung erhalten, sollte durchgeführt werden, um die Anzeichen einer hämolytischen Anämie (Abnahme des Hämoglobins und positiver Coombs-Test) zu bestimmen. Im Falle der Hämolyse wird das Absetzen der Therapie mit dem Medikament empfohlen. Die häufigsten therapeutischen Maßnahmen für hämolytische Anämie sind Transfusion von bestrahltem Blut und Glukokortikosteroidtherapie.

    Bei Transfusion von unbehandeltem Blut traten bei Patienten, die eine Fludarabin-Behandlung erhielten, in einigen Fällen eine "Transplantat-gegen-Wirt" -Reaktion auf, die durch eine hohe Inzidenz von Todesfällen gekennzeichnet war. In dieser Hinsicht sollten Patienten, die Hämotransfusionen benötigen und eine Behandlung mit Fludarabin, nur bestrahltes Blut erhalten oder erhalten haben, transfundiert werden.

    Während und nach der Behandlung mit dem Medikament sollte eine Impfung mit Lebendimpfstoffen vermieden werden. Es sollte berücksichtigt werden, dass Patienten, die gegen Fludara-Therapie resistent sind, in den meisten Fällen eine Resistenz gegen Chlorambucil zeigen.

    Es sollte beachtet werden Regeln für die Verwendung und Zerstörung von Zytostatika: Seien Sie vorsichtig bei der Zubereitung von Infusionslösungen des Arzneimittels, verwenden Sie Gummihandschuhe und Schutzbrillen, vermeiden Sie das Inhalieren des Arzneimittels; Wenn das Produkt auf die Haut gelangt, sollten diese Bereiche mit Wasser und Seife gewaschen und nach Kontakt mit den Augen gründlich mit viel Wasser abgespült werden. Die verbleibende Droge muss durch Verbrennen zerstört werden.

    Während der Behandlung mit dem Medikament, und auch innerhalb von 6 Monaten nach seiner Beendigung, zuverlässige Methoden der Empfängnisverhütung sollten verwendet werden. Schwangere dürfen nicht mit Fludarabin arbeiten (betrifft medizinisches Personal).

    Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

    Einige der Nebenwirkungen von Fludarabin, wie erhöhte Müdigkeit, Schwäche, Sehbehinderung, können die Fahrtüchtigkeit und potenziell gefährliche Aktivitäten, die eine erhöhte Konzentration und Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen erfordern, beeinträchtigen.

    Formfreigabe / Dosierung:

    Lyophilisat zur Herstellung einer Lösung zur intravenösen Verabreichung, 50 mg.

    Verpackung:

    50 mg pro Ampulle / Fläschchen.

    Für 5 oder 10 Ampullen mit Gebrauchsanweisung und einem Vertikutierer Ampullum in einer Packung Pappe gelegt. Bei Verwendung von Ampullen mit Pausenring dürfen die Ampullen ohne Ampullenaufrichter verpackt werden. Jede Flasche wird zusammen mit der Gebrauchsanweisung in eine Pappschachtel gelegt.

    Lagerbedingungen:

    Im dunklen Ort bei einer Temperatur von nicht höher als 5 ° C

    Von Kindern fern halten.

    Haltbarkeit:

    2 Jahre.

    Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung aufgedruckten Verfallsdatum.

    Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept
    Registrationsnummer:LP-000582
    Datum der Registrierung:13.09.2011
    Datum der Stornierung:2016-09-13
    Der Inhaber des Registrierungszertifikats:BELMEDPREPARATY, RUP BELMEDPREPARATY, RUP Republik Weißrussland
    Hersteller: & nbsp;
    BELMEDPREPARATY, RUP Republik Weißrussland
    Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;26.09.2015
    Illustrierte Anweisungen
      Anleitung
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