Flugarda - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Flugard® ist ein Antitumor-Medikament, das Fludarabinphosphat enthält, ein wasserlösliches fluoriertes Nukleotid-Analogon des antiviralen Arzneimittels Vidabin, 9-β-D-Arabinofuranosyladenin (ara-A), relativ stabil gegenüber der Wirkung von Adenosindeaminase.

Beim Menschen wird Fludarabinphosphat schnell zu 2-Fluor-ara-A dephosphoryliert, das von Zellen abgefangen wird, und dann intrazellulär mit Desoxycytidinkinase zum aktiven Triphosphat (2-Fluor-ara-ATP) phosphoryliert. Dieser Metabolit hemmt DNA-Polymerase (alpha, delta und ipsylon), DNA-Primase, DNA-Ligase, Ribonukleotid-Reduktase und wird in DNA und RNA inseriert, was zur Beendigung der DNA-Replikation, RNA-Zerstörung, Prozessierung und Translation von mRNA führt. Forschung im vitro zeigten, dass die Wirkung von 2-Fluor-ara-A auf die Lymphozyten von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) den Mechanismus der intensiven DNA-Fragmentierung und Apoptose aktiviert.

Giftig. Hat teratogene Aktivität. Mutagene Eigenschaften nicht.

Pharmakokinetik:

Fludarabinphosphat (2-Fluor-ara-AMP) ist eine wasserlösliche Vorstufe von Fludarabin (2-Fluor-ara-A). Nach intravenöser Verabreichung wird 2-Fluor-ara-AMP im Körper schnell zum Nukleosid 2 dephosphoryliert -fluor-ara-A. Nach einer einzigen intravenösen Infusion für 30 Minuten wurde die maximale Plasmakonzentration (C_mOh) 2-Fluor-ara-A ist 3,5-3,7 μmol / L und wird am Ende der Infusion erreicht. Nach fünf Verabreichungen des Medikaments war ein moderater Anstieg von C_mOh bis zu 4,4-4,8 & mgr; mol / l am Ende der Infusion. Die Kumulation von 2-Fluor-ara-A nach mehreren Zyklen der Therapie kann unbedeutend sein. Der Zusammenhang mit Blutplasmaproteinen ist vernachlässigbar.

Nach dem Ende der Infusion, eine dreiphasige Abnahme der Konzentration mit einer Halbwertszeit (T_1/2) der Anfangsphase von 5 min, T_1/2eine Zwischenphase von 1-2 h und T_1/2Endphase - ca. 20 Stunden.

Eine Studie zur Pharmakokinetik von 2-Fluor-ara-A zeigte, dass die Plasma-Clearance im Durchschnitt 79 ± 40 ml / min / m beträgt² (2,2 ± 1,2 ml / min / kg), und das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 83 ± 55 l / m² (2,4 ± 1,61 l / kg). Die erhaltenen Daten weisen auf eine hohe individuelle Variabilität hin. Nach intravenöser (iv) Verabreichung die Konzentration von 2-Fluor-ara-A im Plasma und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) Zunahme der linearen Abhängigkeit von der Dosis, während T_1/2Die Plasmaclearance und die Volumenverteilung bleiben unabhängig von der Dosis konstant.

Es wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden (40-60% der intravenös verabreichten Dosis). 2-Fluor-ara-A wird aktiv zu Leukämiezellen transportiert, wo es zu Monophosphat und teilweise zu Di- und Triphosphat rephosphoryliert wird. Triphosphat (2-Fluor-ara-ATP) ist der wichtigste intrazelluläre Metabolit und der einzige Metabolit, der cytotoxische Aktivität aufweist. Die maximale Konzentration von 2-Fluor-ara-ATP in Tumorzellen wurde im Durchschnitt nach 4 Stunden beobachtet, mit signifikanten Schwankungen in der mittleren Peakkonzentration (im Durchschnitt etwa 20 & mgr; mol / l). Die Konzentration von 2-Fluor-ara-ATP in Tumorzellen war auch signifikant höher als ihre maximale Konzentration im Plasma, was auf eine Kumulation der Substanz in den Tumorzellen hinweist. T_1/22-Fluor-ara-ATP von den Zielzellen beträgt 15-23 Stunden.Es gab keine eindeutige Korrelation zwischen der Pharmakokinetik von 2-Fluor-ara-A und der therapeutischen Wirkung des Arzneimittels bei onkologischen Patienten, jedoch zeigen die Häufigkeit von Neutropenie und Veränderungen des Hämatokrit die dosisabhängige Art des zytotoxischen Effekts (in der Form der Hemmung der Hämopoese) von Fludarabinphosphat.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion war eine Abnahme der Gesamtclearance des Arzneimittels zu verzeichnen, was auf eine Dosisreduktion hindeutet.

Indikationen:

- Chronische B-Zell-Lymphozyten-Leukämie (CLL);

- Non-Hodgkin-Lymphome mit niedrigem Malignitätsgrad (NHL NZ).

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegen Fludarabin oder andere Komponenten des Arzneimittels;

- eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml / min);

- dekompensierte hämolytische Anämie;

- Schwangerschaft und die Zeit des Stillens.

Vorsichtig:

Nach einer gründlichen Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses Fludarabin sollte bei geschwächten Patienten mit einer deutlichen Abnahme der Knochenmarksfunktion (Thrombozytopenie, Anämie und / oder Granulozytopenie), bei Nieren (KK 30-70 ml / min) oder Leberversagen, Immunschwäche, opportunistische Infektionen in der Anamnese, bei Patienten verwendet werden älter als 75 Jahre.

Die verfügbaren Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Fludarabin bei Kindern lassen keine eindeutigen Empfehlungen für die relative Anwendung in der pädiatrischen Praxis zu.

Dosierung und Verabreichung:

Flugard® sollte nur intravenös verabreicht werden, und sein unbeabsichtigter extravaskulärer Verlauf sollte vermieden werden.

Die empfohlene Dosis von Fludarabinphosphat beträgt 25 mg / m² Körperoberfläche in / einmal am Tag für 5 Tage alle 28 Tage.

Der Inhalt jeder Durchstechflasche sollte in 2 ml Wasser zur Injektion gelöst werden. 1 ml der vorbereiteten Lösung enthält 25 mg Fludarabinphosphat. Die erforderliche Dosis (berechnet von der Körperoberfläche des Patienten) wird in einer Spritze gesammelt. Dann wird diese Dosis in 10 ml 0,9% iger Natriumchloridlösung verdünnt und intravenös injiziert oder in 100 ml 0,9% iger Natriumchloridlösung verdünnt und etwa 30 Minuten lang intravenös injiziert.

Die Dauer der Behandlung hängt von der Wirkung und Verträglichkeit des Arzneimittels ab.

Patienten mit CLL Fludard® sollte verabreicht werden, bis die maximale Reaktion erreicht ist (vollständige oder teilweise Remission, in der Regel 6 Zyklen), danach sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Bei Patienten mit NHL NC Eine Behandlung mit Fluarardoy® wird empfohlen, bis die maximale Reaktion erreicht ist (vollständige oder teilweise Remission). Nach der größten Wirkung sollte die Notwendigkeit von zwei Konsolidierungszyklen diskutiert werden. Laut klinischen Studien mit NHL NZ erhielten die meisten Patienten nicht mehr als 8 Behandlungszyklen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Daten über die Wirksamkeit und Sicherheit von Fludarabin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind begrenzt. Patienten in dieser Gruppe Fludarabin nach sorgfältiger Abwägung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses verschreiben. Die Behandlung dieser Patienten sollte genau überwacht werden. Reduzieren Sie gegebenenfalls die Dosis des Arzneimittels oder brechen Sie die Behandlung ab.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei Patienten mit einer möglichen Beeinträchtigung der Nierenfunktion und bei Personen, die älter als 70 Jahre sind, ist eine Bestimmung der Kreatinin-Clearance erforderlich. Bei einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 70 ml / min sollte die Dosis auf 50% reduziert werden, und eine permanente hämatologische Kontrolle ist notwendig, um die Toxizität zu beurteilen. Behandlung Fluarardoy® ist bei der Clearance von Kreatinin <30 ml / min kontraindiziert.

Nebenwirkungen:

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen ist nachstehend in Übereinstimmung mit der folgenden Abstufung angegeben: sehr häufig (mehr als 10%), oft (mehr als 1%, aber weniger als 10%), selten (mehr als 0,1%, aber weniger als 1%), selten (mehr als 0, 01%, aber weniger als 0,1%).

Aus der Hämatopoese: sehr oft - Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie; oft - Myelosuppression.

Vom Immunsystem: selten - Autoimmunerkrankungen (einschließlich autoimmunhämolytische Anämie, thrombozytopenische Purpura, Pemphigus, Fisher-Evans-Syndrom, erworbene Hämophilie), allergische Reaktionen.

Aus dem Verdauungssystem: sehr oft - Übelkeit, Erbrechen, Durchfall; oft - Anorexie, Stomatitis, Mukositis; selten - gastrointestinale Blutung, Veränderungen in der Aktivität der Leber und Pankreasenzyme.

Von der Seite des Stoffwechsels: selten - infolge der Geschwulstlysis können sich die Hyperurikämie, die Hyperphosphatämie, die Hypokalzämie, die metabolische Azidose, die Hyperkaliämie, die Hämaturie, die Harnsteinkristallurie und das Nierenversagen entwickeln.

Aus dem Nervensystem: oft - periphere Neuropathie, selten - Verwirrung; selten komatöser oder angeregter Zustand, epileptiforme Anfälle.

Von der Seite des Sehorgans: oft - Sehbehinderung. Selten wurden Neuritis oder Neuropathie des Sehnervs, Blindheit beobachtet.

Aus dem Atmungssystem: sehr oft - Husten; selten - Atemnot, Lungenfibrose, Pneumonitis.

Aus dem Herz-Kreislauf-System: selten - Herzversagen, Arrhythmien.

Aus dem Harnsystem: selten - hämorrhagische Zystitis.

Von der Haut und den Hautanhangsgebilden: häufig ein Hautausschlag, selten Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom). Es gibt Berichte über seltene Fälle von erhöhtem Wachstum von vorhandenem Hautkrebs sowie die Entwicklung von Hautkrebs während oder nach der Behandlung mit Fludarabin.

Andere: sehr oft - erhöhte Körpertemperatur, Müdigkeit, Schwäche, Anhaftung von Sekundärinfektionen / opportunistische Infektionen (zB Reaktivierung latenter Viren, einschließlich Herpes- und Epstein-Barr-Viren, progressive multifokale Leukoenzephalopathie, Pneumonie); oft - Schüttelfrost, Unwohlsein, periphere Ödeme; selten - lymphoproliferative Erkrankungen (assoziiert mit dem Epstein-Barr-Virus).

Bei Patienten, die erhalten haben Fludarabin Vor, nach oder gleichzeitig mit der Zytostatika-Zytostatika-Therapie oder in seltenen Fällen wurde myelodysplastisches Syndrom (MDS) / akute myeloische Leukämie (AML) beobachtet.

Überdosis:

Mit einer Überdosis von Fludarabin können irreversible Veränderungen im Zentralnervensystem, Spätblindheit, Koma und Tod sowie die Entwicklung von schwerer Thrombozytopenie und Neutropenie aufgrund der Unterdrückung der Knochenmarkfunktion entwickelt werden. Bei Auftreten von bedrohlichen Symptomen sollte das Medikament sofort abgesetzt werden und eine unterstützende Therapie sollte zur Verfügung gestellt werden. Das spezifische Gegenmittel ist nicht bekannt.

Interaktion:

Die Anwendung von Fludarabin in Kombination mit Pentostatin zur Behandlung der refraktären chronischen lymphatischen Leukämie führte oft zum Tod aufgrund der hohen pulmonalen Toxizität.

Die therapeutische Wirksamkeit von Fludarabin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Dipyridamol abnehmen.

Wenn eine Kombination von Fludarabin und Cytarabin verwendet wurde, wurde eine pharmakokinetische Wechselwirkung beobachtet. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Cytarabin mit Fludarabin kombiniert wird, steigen die intrazellulären Maximalkonzentrationen und die Fläche unter der Zeit-Konzentrations-Kurve (AUC) Metabolit von Cytarabin - Arabinosyl - Cytosintriphosphat. Die Plasmakonzentration von Cytarabin und die Ausscheidung von Arabinosyl-Cytosintriphosphat blieben unverändert.

Pharmazeutische Interaktion. Eine Lösung von Fludarabin zur intravenösen Anwendung sollte nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Spezielle Anweisungen:

Die Behandlung mit Fludarabin sollte unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der Erfahrung in der Anwendung von Zytostatika hat.

Wenn eine Fludarabin - Therapie empfohlen wird, regelmäßige Überprüfung der Parameter des peripheren Blutes für den Nachweis von Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie, sorgfältig überwachen die Serum - Kreatinin - Konzentration und Kreatinin - Clearance, und auch eine sorgfältige Überwachung der ZNS - Funktion mit dem Zweck der rechtzeitigen Nachweis von mögliche neurologische Störungen.

Die Unterdrückung des Knochenmarks ist normalerweise reversibel. In der Fludarabin-Therapie wird die stärkste Abnahme der Anzahl der Neutrophilen im Durchschnitt 13 Tage (3-25 Tage) vom Beginn der Behandlung, Blutplättchen - im Durchschnitt am Tag 16 (2-32 Tage) beobachtet. Myelosuppression kann ausgedrückt werden und einen kumulativen Charakter haben. Mehrere Fälle von Knochenmarkhypoplasie oder Aplasie bei Erwachsenen mit Panzytopenie, manchmal tödlich, wurden beschrieben. Die Dauer der klinisch signifikanten Panzytopenie lag zwischen 2 Monaten und 1 Jahr. Diese Episoden wurden sowohl bei behandelten als auch bei unbehandelten Patienten nachgewiesen.

Patienten mit einem erhöhten Risiko, opportunistische Infektionen zu entwickeln, wird empfohlen, eine vorbeugende Therapie durchzuführen. Vor dem Hintergrund der Fludarabin-Therapie wurde die Entwicklung von schweren opportunistischen Infektionen, die in einigen Fällen zum Tod führten, beobachtet.

Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung von Fludarabin an Patienten, die später in hämatopoetische Stammzellen transplantiert werden sollen.

Bei der Transfusion von nicht bestrahltem Blut entwickelten Patienten, die eine Fludarabin-Behandlung erhielten, eine "Transplantat-gegen-Wirt" -Reaktion (die Reaktion von transplantierten immunkompetenten Lymphozyten gegen den Wirt). Als Folge dieser Reaktion wurde eine hohe Inzidenz von Todesfällen berichtet. In dieser Hinsicht sollten Patienten, die Hämotransfusionen benötigen und eine Behandlung mit Fludarabin, nur bestrahltes Blut erhalten oder erhalten haben, transfundiert werden.

Das bei einer Fludarabin-Behandlung auftretende Tumorlyse-Syndrom wurde bei CLL-Patienten mit einer großen Tumormasse beobachtet. Wie Fludarabin Kann in der ersten Woche der Therapie eine therapeutische Wirkung haben, ist es notwendig, Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten mit möglichem Risiko der Entwicklung dieser Komplikation zu treffen.

Unabhängig vom Vorhandensein oder Fehlen von Autoimmunprozessen in der Anamnese sowie den Ergebnissen des Coombs-Tests besteht das Risiko für lebensbedrohliche Autoimmunreaktionen (autoimmune hämolytische Anämie, Autoimmunthrombozytopenie, thrombozytopenische Purpura, Pemphigus, Fisher-Evans-Syndrom) ) während oder nach der Behandlung mit Fludarabin.Ein wiederholter hämolytischer Prozess ist nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Fludarabin möglich. Bei Hämolyse empfiehlt sich ein Absetzen der Therapie. Behandlung für hämolytische Anämie ist die Transfusion von bestrahltem Blut und die Einführung von Glukokortikosteroiden.

Männer und Frauen, die Sex haben, sollten während (und innerhalb von 6 Monaten nach dem Ende der) Fludarabin-Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Während und nach der Behandlung mit Fludarabin sollte eine Impfung mit Lebendimpfstoffen vermieden werden.

Die meisten Fludarabin-unempfindlichen Patienten sind auch gegenüber Chlorambucil unempfindlich.

Die Regeln für die Verwendung und Zerstörung von Zytostatika sollten beachtet werden. Vermeiden Sie den Kontakt mit der Lösung! Bei Kontakt mit der Haut oder den Schleimhäuten sollten diese Bereiche gründlich mit Wasser und Seife abgespült werden. Bei Berührung mit den Augen gründlich mit viel Wasser abspülen.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Einige Nebenwirkungen von Fludarabin können sich negativ auf die Fahrtüchtigkeit und potenziell gefährliche Aktivitäten auswirken und erfordern eine erhöhte Aufmerksamkeit und Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen.

Formfreigabe / Dosierung:

Lyophilisat zur Herstellung einer Lösung zur intravenösen Verabreichung, 50 mg.

Verpackung:

Für 50 mg Fludarabinphosphat in Flaschen aus farblosem Neutralglas, hermetisch verschlossen mit Gummistopfen durch Abrollen von Aluminiumkappen.

Für 1 oder 5 Flaschen mit Anweisungen für die Verwendung in einer Packung Karton.

Lagerbedingungen:

An einem trockenen Ort vor Licht geschützt bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 ° C lagern.

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

2 Jahre.

Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung aufgedruckten Verfallsdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LSR-002967/10

Datum der Registrierung:08.04.2010

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:BIOCAD, CJSC BIOCAD, CJSC Russland

Hersteller: & nbsp;

BIOCAD, CJSC Russland

Darstellung: & nbsp;BIOCAD CJSC BIOCAD CJSC Russland

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;26.09.2015

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Flugard® (Fluguarda®)