Bei längerem Gebrauch des Arzneimittels aufgrund möglicher Resorption in den systemischen Kreislauf, Hydrocortison kann die Wirksamkeit von Insulin, oralen hypoglykämischen, blutdrucksenkende Medikamente, Antikoagulanzien, die Konzentration von Salicylaten und Praziquantel im Blutplasma reduzieren.
Das Risiko von Nebenwirkungen von Hydrocortison ist erhöht: Androgene, Östrogene, orale Kontrazeptiva, anabole Steroide (Hirsutismus, Akne); Antipsychotika, Carbutamid, Azathioprin (Katarakt); holinoblokatory, Antihistaminika, trizyklische Antidepressiva, Nitrate (Glaukom); Diuretika (Hypokaliämie).
In Verbindung mit Herzglykosiden ist es möglich, Digitalisintoxikation zu entwickeln.
Die gleichzeitige Verwendung von Blei und Silber führt zu einer gegenseitigen Inaktivierung.