Leflunomid - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Hilfsstoffe: Cellulose mikrokristalline 81,9 mg, Lactosemonohydrat 44,6 mg, Povidon (Kollidon 25 oder Kollidon 30, Plasdon K-25 oder Plasdon K-29/32) 3,0 mg, Crospovidon 7,5 mg, Siliciumdioxidkolloid 1, 5 mg, Magnesiumstearat 1,5 mg ;

Mantel: Opadrai II (Reihe 85) gelb 5,0 mg, enthaltend in seiner Zusammensetzung Polyvinylalkohol, teilweise hydrolysiert 2,0 mg, Talkum 0,74 mg, Macrogol 3350 (Polyethylenglycol 3350) 1,01 mg, Pigmente: Titandioxid 1, 2495 mg, Aluminiumlackbasis auf Chinolingelb Farbstoff 0,0005 mg.

Für die Dosierung von 20 mg:

Eine Tablette, filmbeschichtet, enthält:

Aktive Substanz: Leflunomid 20 mg;

Hilfsstoffe: mikrokristalline Cellulose 163,8 mg, Lactose

Monohydrat 89,2 mg, Povidon (Kollidon 25 oder Kollidon 30, Plasdon K-25 oder Plasdon K-29/32) 6,0 mg, Crospovidon 15,0 mg, Siliciumdioxidkolloid 3,0 mg, Magnesiumstearat 3,0 mg;

Mantel: Opadrai II (Reihe 85) gelb 10,0 mg, enthaltend in seiner Zusammensetzung Polyvinylalkohol, teilweise hydrolysiert 4,0 mg, Talkum 1,48 mg, Macrogol 3350 (Polyethylenglycol 3350), 2,02 mg, Farbpigmente: Titandioxid 2, 4 mg, ein Aluminiumlack auf der Grundlage eines Farbstoffs von Chinolingelb 0,1 mg.

Beschreibung:

Für die Dosierung von 10 mg - Filmtabletten, fast weiß oder weiß mit einem gelblichen Farbton, rund, bikonvex.

Für die Dosierung von 20 mg - Filmtabletten, gelb oder gelb mit einem grünlichen Farbton, rund, bikonvex.

Auf dem Querschnitt ist der Kern der Tabletten beider Dosierungen weiß oder fast weiß Farbe.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Immunsuppressives Mittel

ATX: & nbsp;

L.04.A.A.13 Leflunomid

L.04.A.A Selektive Immunsuppressiva

Pharmakodynamik:

Ein antirheumatisches Grundmedikament mit antiproliferativen, immunsuppressiven und entzündungshemmenden Eigenschaften. Der aktive Metabolit Leflunomid - Teriflunomid (А771726), verantwortlich für die grundlegenden Eigenschaften des Medikaments im vivo, hemmt Dehydroorotatdehydrogenase und zeigt antiproliferative Aktivität. A771726 im vitro hemmt die durch Mitogene und die Synthese von T-Lymphozyten-DNA verursachte Proliferation. Die antiproliferative Aktivität von A771726 scheint offensichtlich auf der Ebene der Pyrimidinbiosynthese zu liegen, da die Zugabe von Uridin zu der Zellkultur die inhibitorische Wirkung des Metaboliten A771726 eliminiert. Mit Radioisotopenliganden wurde gezeigt, dass A771726 selektiv an Dehydroorotatdehydrogenase bindet, was seine Eigenschaft erklärt, dieses Enzym und die Proliferation von Lymphozyten im Stadium zu hemmen G1. Die Proliferation von Lymphozyten ist eine der Schlüsselstufen in der Entwicklung der rheumatoiden Arthritis.

Gleichzeitig hemmt A771726 die Expression von Rezeptoren für Interleukin-2 (CD-25) und Antigene des Kerns Ki-67 und PCNA, mit dem Zellzyklus verbunden.

Der therapeutische Effekt zeigt sich normalerweise in 4-6 Wochen und kann in 4-6 Monaten weiter wachsen.

Pharmakokinetik:

Leflunomid wird schnell zu seinem aktiven Metaboliten Teriflunomid A771726 (Primärstoffwechsel in der Darmwand und Leber). In Plasma, Urin oder Kot werden Spuren von unverändertem Leflunomid gefunden. Der einzige nachweisbare Leflunomid-Metabolit ist A771726.

Absaugung

Bei der Aufnahme absorbiert von 82 bis 95% des Arzneimittels. Die Einnahme von Leflunomid zusammen mit Nahrungsmitteln beeinträchtigt die Bioverfügbarkeit nicht.

Verteilung

Die maximalen Plasmakonzentrationen von A771726 werden 1 bis 24 Stunden nach einer Einzeldosis bestimmt. Eine stabile Plasmakonzentration wird nach ca. 7 Wochen erreicht, sofern keine Belastungsdosis zugeordnet wurde. Eine lange Halbwertszeit von A771726 (etwa 2 Wochen) ermöglicht es, eine stabile Konzentration schneller zu erreichen, wenn eine Sättigungsdosis von 100 mg / Tag in den ersten 3 Behandlungstagen verwendet wird.

Bei Verwendung als Erhaltungsdosis von 20 mg / Tag stabilisiert sich die durchschnittliche Konzentration von A771726 im Plasma bei etwa 35 mg / l.

Plasma bindet A771726 schnell an Albumine. Die ungebundene Fraktion von A771726 ist ungefähr 0,62%. Die Bindung von A771726 ist variabler und etwas reduziert bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder chronischer Niereninsuffizienz.

Stoffwechsel

Leflunomid wird zu einem Hauptstoff (A771726) und mehreren Sekundärmetaboliten, einschließlich 4-Trifluormethylanilin, metabolisiert.Die Biotransformation von Leflunomid in A771726 und der anschließende Metabolismus von A771726 selbst werden von mehreren Enzymen kontrolliert und kommen in mikrosomalen und anderen Zellfraktionen vor. Untersuchungen der Interaktion mit Cimetidin (unspezifischer Inhibitor von Cytochrom P450) und Rifampicin (unspezifischer Induktor von Cytochrom P450) zeigten, dass im vivo CYP-enzyme sind nur in unwesentlichem Maße am Metabolismus von Leflunomid beteiligt.

Ausscheidung

Die Ausscheidung von A771726 aus dem Körper ist langsam und durch eine Clearance von 31 ml / h gekennzeichnet. Leflunomid wird mit Kot (wahrscheinlich aufgrund von Gallenausscheidung) und mit Urin ausgeschieden. Die Halbwertszeit (T1 / 2) beträgt etwa 2 Wochen.

Die Pharmakokinetik von A771726 bei Patienten mit chronischer ambulanter Peritonealdialyse ähnelt der von gesunden Probanden. Eine schnellere Ausscheidung von A771726 wird bei Patienten unter Hämodialyse beobachtet, die nicht auf die Extraktion des Arzneimittels in das Dialysat zurückzuführen ist, sondern auf seine Entfernung aus der Bindung mit dem Protein. Obwohl die Clearance von A771726 ungefähr zweifach ansteigt, ist die terminale Halbwertszeit ähnlich der von gesunden Individuen, da gleichzeitig das Verteilungsvolumen zunimmt.

Daten zur Pharmakokinetik des Arzneimittels bei Patienten mit Leberinsuffizienz fehlen.

Pharmakokinetische Eigenschaften bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht untersucht.

Bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) entsprechen die pharmakokinetischen Daten ungefähr der durchschnittlichen Altersgruppe.

Indikationen:

Als Grundmedikament für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver Form der rheumatoiden Arthritis, um die Symptome der Krankheit zu reduzieren und die Entwicklung von strukturellen Schäden an den Gelenken zu verzögern.

Aktive Form der Psoriasis-Arthritis.

Kontraindikationen:

Überempfindlichkeit gegen Leflunomid oder andere Komponenten des Arzneimittels, Leberinsuffizienz, schwere Immunschwäche (einschließlich AIDS), schwere Störung der Knochenmark Hämatopoese oder schwere Anämie, Leukopenie (weniger als weiße Blutkörperchen 2,5x10⁹/ l), Neutropenie (Neutrophilenzahl unter 1,5x10⁹/ l) oder Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl unter 100x10⁹/ l), nicht assoziiert mit rheumatoider oder psoriatischer Arthritis, schweren, unkontrollierten Infektionen, mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 60 ml / min), schwerer Hypoproteinämie (einschließlich nephrotischem Syndrom), Leflunomid in der Schwangerschaft kontraindiziert, sowie Frauen im gebärfähigen Alter, die die Möglichkeit nicht ausschließen, während der Behandlungszeit schwanger zu werden Leflunomid sollten Frauen nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid erst dann schwanger werden, wenn die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten über 0,02 mg / L (siehe Abschnitt "Anwendung während der Schwangerschaft und während des Stillens"), während der Stillzeit (siehe "Anwendung während der Schwangerschaft und während des Stillens "), das Alter von 18 Jahren, aufgrund des Fehlens von Daten über Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Patientengruppe.

Laktoseintoleranz, Mangel an Lactase oder Glucose-Galactose Malabsorption.

Männer, die eine Behandlung mit Leflunomid erhalten, sollten vor möglichen toxischen Wirkungen des Arzneimittels auf Spermatozoen gewarnt werden. Während der Anwendung des Medikaments müssen Männer Maßnahmen ergreifen, um ihren Partner vor einer Schwangerschaft zu schützen.

Vorsichtig:

Patienten mit interstitiellen Lungenerkrankungen aufgrund eines erhöhten Risikos für interstitielle Lungenschäden (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise").

Patienten mit Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie und beeinträchtigt Hämatopoese des Knochenmarks in der Anamnese; Patienten, die vor kurzem mit Leflunomid Medikamente erhalten oder erhalten haben, mit immunsuppressive oder hämatotoxische Wirkung; Patienten mit nicht mit rheumatoider Arthritis in Zusammenhang stehenden signifikanten Abweichungen von der Norm der hämatologischen Parameter vor der Behandlung mit Leflunomid; mit einer Anzahl weißer Blutkörperchen von weniger als 4х10⁹/ l, Neutrophile 2 × 10⁹/ l, Thrombozyten 150x10⁹/ l. Bei der Behandlung von Leflunomid ist eine häufige hämatologische Kontrolle erforderlich, siehe Abschnitt "Besondere Anweisungen".

Bei der Anwendung von Arzneimitteln (mit Ausnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika), die durch ein Isoenzym metabolisiert werden CYP2C9, sowie Phenytoin, WarfarinTolbutamid, Fenprokumon.

Patienten über 60 Jahre, bei gleichzeitiger Anwendung anderer neurotoxischer Substanzen und Diabetes mellitus (aufgrund des erhöhten Risikos einer peripheren Neuropathie, siehe Abschnitt "Besondere Hinweise").

Niereninsuffizienz von leichter Schwere (Kreatinin-Clearance 60 - 80 ml / min) aufgrund begrenzter klinischer Erfahrung.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Die Droge ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.Es ist notwendig, Frauen im gebärfähigen Alter zu informieren, dass der Beginn der Schwangerschaft nur 2 Jahre nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid möglich ist.

Frauen sollten vor der Behandlung mit Leflunomid vom Fehlen einer Schwangerschaft überzeugt sein. Vor Beginn der Behandlung mit Leflunomid sollte den Patienten ein ernsthaftes potenzielles Risiko der Exposition gegenüber dem Fötus erklärt werden. Im Falle des Verdachts auf eine Schwangerschaft ist es notwendig, sofort den Arzt darüber zu informieren, um eine Schwangerschaft zu testen, und im Falle einer positiven Reaktion sollte der Arzt mit dem Patienten das mögliche Risiko besprechen, dem diese Schwangerschaft ausgesetzt ist. Eine schnelle Verringerung der Konzentration des aktiven Metaboliten im Blut im Falle einer vermuteten Schwangerschaft kann durch das Verfahren des "Waschens" des Arzneimittels erreicht werden (siehe unten), dies wird dazu beitragen, das Risiko zu verringern, dem der Fötus ausgesetzt ist.

Frauen, die nehmen Leflunomid und wollen schwanger werden, ist es notwendig, die Einnahme des Medikaments abzubrechen und eines der folgenden Verfahren zu befolgen, um sicherzustellen, dass der Fötus keinen toxischen Konzentrationen von A771726 ausgesetzt wird (Kontrollkonzentration unter 0,02 mg / L).

Wartezeit

Es ist zu erwarten, dass die Konzentration von A771726 im Blutplasma über einen längeren Zeitraum über 0,02 mg / l liegen kann. Es wird angenommen, dass die Konzentration des Metaboliten nur 2 Jahre nach Beendigung der Leflunomidbehandlung unter 0,02 mg / l sinken kann. Zu dieser Zeit ist es notwendig, auf das Kind zu verzichten.

Nach einer zweijährigen Wartezeit wird die Konzentration von A771726 im Blutplasma gemessen. Die Konzentration von A771726 wird dann erneut in einem Intervall von mindestens 14 Tagen gemessen. Wenn der Wert beider Messungen weniger als 0,02 mg / l beträgt, besteht kein Risiko für teratogene Effekte.

Das Verfahren zum "Waschen"

Nach dem Absetzen der Droge, gehen Sie durch das Verfahren des "Waschens":

- Colestyramin 8 g wird dreimal täglich für 11 Tage verabreicht;

- alternativ werden 50 g zu Pulver pulverisierte Aktivkohle 4-mal täglich 11 Tage lang eingenommen.

Nach dem Verfahren des "Waschens" ist es notwendig, die Plasmakonzentration des Metaboliten A771726 zweimal im Abstand von mindestens 14 Tagen auf weniger als 0,02 mg / l zu kontrollieren. Wenn der Gehalt an aktivem Metaboliten A771726 im Blutserum höher als 0,02 mg / l ist, sollte erwogen werden, das Verfahren zum "Waschen" zu wiederholen.

Unabhängig von dem gewählten Verfahren zur Entfernung von Leflunomid aus dem Körper ist der Beginn der Schwangerschaft nur nach zweimaligem (mit einem Intervall von 14 Tagen) Testen der Konzentration von A771726 möglich. Die Befruchtung ist erst 1,5 Monate nach der Feststellung der Konzentration des aktiven Metaboliten unter 0,02 mg / l möglich.

Nach dem Absetzen von Leflunomid wird empfohlen, dass alle Frauen im gebärfähigen Alter das Verfahren des "Waschens" mit dem Medikament durchlaufen.

Es ist möglich, die kontrazeptive Wirkung von oralen Kontrazeptiva während des "Wasch" -Verfahrens mit Colestyramin oder Aktivkohle zu reduzieren, die die Resorption von Östrogenen und Gestagenen beeinflussen können. Daher gewährleisten orale Kontrazeptiva nicht die notwendige Empfängnisverhütung während der Zeit des "Waschens" mit dem Medikament.

Leflunomid und seine Metaboliten dringen so in die Muttermilch ein Leflunomid Kontraindiziert beim Stillen.

Pädiatrische Verwendung:

Leflunomid wird nicht zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren empfohlen, da keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels in dieser Patientengruppe vorliegen.

Dosierung und Verabreichung:

Tabletten sollten mit reichlich Flüssigkeit geschluckt werden. Das Essen beeinflusst die Absorption von Leflunomid nicht.

Die Behandlung mit Leflunomid sollte unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von rheumatoider Arthritis und Psoriasis-Arthritis beginnen.

Empfehlungen zur Behandlungskontrolle, siehe Abschnitt "Besondere Hinweise".

Behandlung von rheumatoider Arthritis

Die Behandlung von rheumatoider Arthritis mit Leflunomid beginnt üblicherweise mit einer Einzeldosis innerhalb von einem Tag nach Einnahme einer Schockdosis von 100 mg (5 Tabletten mit einer Dosierung von 20 mg gleichzeitig) für 3 Tage. Der Ausschluss einer Beladungsdosis kann jedoch das Risiko von Nebenwirkungen (insbesondere aus dem Gastrointestinaltrakt und die Wirkung auf die Aktivität von "hepatischen" Enzymen im Blut) verringern. Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 20 mg Leflunomid einmal täglich. Bei einer Erhaltungsdosis von 20 mg einmal täglich unmittelbar nach Beginn der Behandlung (dh ohne Einnahme einer Initialdosis) nahm die Wirksamkeit des Arzneimittels bei rheumatoider Arthritis nicht ab. Bei einer geringen Verträglichkeit von 20 mg ist eine Dosisreduktion von bis zu 10 mg einmal täglich möglich.

Behandlung von Psoriasis-Arthritis

Die Behandlung mit Leflunomid Psoriasis-Arthritis beginnt ebenfalls mit einer Initialdosis von 100 mg (nehmen Sie 5 Tabletten mit einer Dosierung von 20 mg auf einmal) einmal täglich für 3 Tage. Die Erhaltungsdosis beträgt einmal täglich 20 mg Leflunomid.

Bei beiden Indikationen (rheumatoide und psoriatische Arthritis) zeigt sich der therapeutische Effekt meist nach 4 Wochen und kann dann auf 4-6 Monate ansteigen.

Die Therapie wird in der Regel für eine lange Zeit durchgeführt.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Empfehlungen zur Dosisanpassung oder Arzneimittelentzug abhängig von der Schwere oder Persistenz der Alanin-Aminotransferase-Erhöhung auf dem Hintergrund der Einnahme des Arzneimittels, siehe "Spezielle Anweisungen".

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die derzeitige Erfahrung reicht nicht aus, um spezielle Empfehlungen zum Dosierungsschema bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu geben. Es sollte berücksichtigt werden, dass der aktive Metabolit Leflunomid A771726 eine hohe Affinität für Proteine aufweist.

Ältere Patienten

Erfordern keine Dosisanpassung bei Patienten älter als 65 Jahre.

Nebenwirkungen:

Einstufung der angeblichen Häufigkeit von Nebenwirkungen:

sehr häufig (mehr als 1/10), häufig (mehr als 1/100, aber weniger als 1/10), selten (mehr als 1/1000, aber weniger als 1/100), selten (mehr als 1/10000, aber weniger als 1/1000), sehr selten (weniger als 1/10000), unbekannte Häufigkeit (basierend auf den verfügbaren Daten zur Schätzung der Häufigkeit von Nebenwirkungen ist nicht möglich).

Aus dem Herz-Kreislauf-System:

Häufig: mäßiger Blutdruckanstieg.

Selten: signifikanter Anstieg des Blutdrucks.

Aus dem Magen-Darm-Trakt:

Häufig: Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit, erosive und ulzerative Läsionen der Mundschleimhaut (aphthöse Stomatitis, Ulzeration der Mundschleimhaut), Bauchschmerzen.

Selten: eine Verletzung des Geschmacks.

Sehr selten: Pankreatitis.

Seitens der Atemwege und Mediastinum-Erkrankungen:

Selten: interstitielle Lungenerkrankungen (einschließlich interstitielle Lungenentzündung), mit einem möglichen tödlichen Ausgang.

Stoffwechselstörungen:

Häufig: ein leichter Anstieg der Kreatinphosphokinase.

Selten: Hypokaliämie, unbedeutende Hyperlipidämie, unbedeutend Hypophosphatämie.

Die Häufigkeit ist unbekannt: ein leichter Anstieg der Laktat-Dehydrogenase-Aktivität, Hypo-Uriemie aufgrund der urikurischen Wirkung.

Aus dem Nervensystem:

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien.

Selten: Angst.

Sehr selten: periphere Neuropathie.

Von der Seite des Muskel-Skelett-und Bindegewebes:

Häufigkeit unbekannt: Tendosynovitis und Sehnenriss (Kausalzusammenhang mit Leflunomid-Behandlung nicht belegt).

Aus der Haut und dem Unterhautgewebe:

Häufig: erhöhter Haarausfall, Ekzeme, Juckreiz, trockene Haut.

Selten: Nesselsucht.

Sehr selten: toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom (derzeit kausalen Beziehung mit Leflunomid-Behandlung wurde nicht nachgewiesen, aber es kann nicht ausgeschlossen werden).

Unbekannte Häufigkeit: diskoider Lupus erythematodes, pustulöse Psoriasis oder Exazerbation der Psoriasis.

Vom Immunsystem:

Häufig: leichte allergische Reaktionen, einschließlich makulopapulöser Ausschlag und andere Arten von Hautausschlag.

Sehr selten: schwere anaphylaktische / anaphylaktoide Reaktionen, Vaskulitis, einschließlich nekrotischer Vaskulitis (aufgrund der Grunderkrankung kann der kausale Zusammenhang mit der Leflunomid-Behandlung nicht nachgewiesen werden).

Infektiöse und parasitäre Krankheiten:

Selten: Entwicklung von schweren Infektionen und Sepsis, die tödlich sein können.

Medikamente mit immunsuppressiver Wirkung können einen Patienten anfälliger für Infektionen machen, einschließlich opportunistischer Infektionen.

Kann die Anzahl der möglichen Infektionen (insbesondere Rhinitis, Bronchitis und Lungenentzündung) erhöhen.

Aus dem hämopoetischen System und Lymphsystem:

Häufig: Leukopenie (Leukozyten mehr 2,0x10⁹/ l).

Selten: Anämie, geringe Thrombozytopenie (Plättchen kleiner als 150x10%).

Selten: Panzytopenie (wahrscheinlich aufgrund einer antiproliferativen Wirkung), Leukopenie (Leukozyten weniger 2,0x10%), Eosinophilie.

Sehr selten: Agranulozytose.

Die kürzlich erfolgte, gleichzeitige oder nachfolgende Verwendung von potenziell myelotoxischen Wirkstoffen kann mit einem größeren Risiko für hämatologische Wirkungen verbunden sein.

Aus der Leber und den Gallengängen:

Häufig: erhöhen Aktivität von "Leber" Transaminasen (Besondere Alanin-Aminotransferase, seltener - Gamma-Glutamyltranspeptidase und alkalische Phosphatase), Hyperbilirubinämie.

Selten: Hepatitis, Gelbsucht / Cholestase.

Sehr selten: schwere Leberschädigung, wie Leberinsuffizienz, akute Lebernekrose, die tödlich sein kann.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Häufig: Gewichtsverlust, Asthenie.

Sehr selten: Anorexie.

Auf Seiten des Fortpflanzungssystems:

Die Häufigkeit ist unbekannt: bei Männern eine leichte Abnahme der Spermienkonzentration, die Gesamtzahl der Spermatozoen und ihre Beweglichkeit.

Von der Seite der Nieren und Harnwege:

Häufigkeit unbekannt: Nierenversagen.

Gutartige, bösartige und nicht näher bezeichnete Neoplasmen:

Es ist bekannt, dass die Verwendung einiger Immunsuppressiva das Malignitätsrisiko erhöht, insbesondere das Risiko, lymphoproliferative Erkrankungen zu entwickeln.

Überdosis:

Es gab Berichte über chronische Überdosierungen bei Patienten, die diese Behandlung erhielten Leflunomid in einer Dosis bis zum Fünffachen der empfohlenen Tagesdosis, sowie Berichte über akute Überdosierung bei Erwachsenen und Kindern. In den meisten Fällen wurde keine Überdosierung über die Entwicklung unerwünschter Ereignisse berichtet. Die auftretenden unerwünschten Phänomene waren vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil von Leflunomid. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Durchfall, Bauchschmerzen, Leukopenie, Anämie und erhöhte Aktivität von "hepatischen" Enzymen.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung oder toxischer Reaktionen wird empfohlen, es einzunehmen Colestramin oder Aktivkohle, um die Reinigung des Körpers zu beschleunigen. Kolestyramin, oral 8 g dreimal täglich während des Tages eingenommen, reduziert den A771726 Plasma-Gehalt nach 24 Stunden um etwa 40% und nach 48 Stunden um 49-65%.

Es wurde gezeigt, dass die Verabreichung von Aktivkohle (als Suspension) oral oder durch eine Magensonde (in einer Dosis von 50 g alle 6 Stunden während des Tages) die Konzentration des aktiven Metaboliten A771726 im Plasma um 37% nach 24 verringert Stunden und 48%

Diese Verfahren zum "Waschen" können entsprechend den klinischen Indikationen wiederholt werden. Studien mit Hämodialyse und chronischer ambulanter Peritonealdialyse zeigen, dass A771726, der Hauptmetabolit von Leflunomid, nicht durch Dialyse eliminiert werden kann.

Interaktion:

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde zwischen Leflunomid (10-20 mg pro Tag) und Methotrexat (10-25 mg pro Woche) keine pharmakokinetische Wechselwirkung beobachtet.

Patienten erhalten LeflunomidEs wird empfohlen, nicht zuzuweisen Colestramin oder AktivkohleDies führt zu einer schnellen und signifikanten Abnahme der Konzentration von A771726 (dem aktiven Metaboliten Leflunomid) im Blutplasma. Es wird angenommen, dass dies auf eine Verletzung der intestinalen Leberrezirkulation A771726 und / oder eine Verletzung der gastrointestinalen Dialyse zurückzuführen ist .

Wenn der Patient bereits nichtsteroidale Antirheumatika und / oder Glukokortikosteroide einnimmt, können diese nach Beginn der Behandlung mit Leflunomid weiter eingenommen werden.

Die am Metabolismus von Leflunomid und seinen Metaboliten beteiligten Enzyme sind nicht genau bekannt.Eine klinisch signifikante Interaktion mit Cimetidin (unspezifischer Inhibitor von Cytochrom P450) fehlt. Nach der gleichzeitigen Anwendung einer Einzeldosis Leflunomid vor dem Hintergrund einer Mehrfachgabe von Rifampicin (ein unspezifischer Induktor von Cytochrom P450) wurden die maximalen Konzentrationen im Blutplasma (Cmah) A771726 um etwa 40% erhöht, während die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) hat sich nicht wesentlich verändert. Der Mechanismus dieses Effekts ist nicht klar.

Forschung im vitro zeigten, dass A771726 die Aktivität des Isoenzyms unterdrückt CYP2C9. Drogen metabolisiert durch Isoenzym CYP2C9 sind die Phenytoin, Warfarin, Tolbutamid, nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente. In klinischen Studien gab es keine Probleme bei der gleichzeitigen Verabreichung von Leflunomid und nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln, die durch Isoenzym metabolisiert wurden CYP2C9. Mit äußerster Vorsicht sollte darauf geachtet werden Leflunomid zusammen mit Phenytoin und Tolbutamid, da die Möglichkeit ihrer Wechselwirkung mit Leflunomid auf der Ebene des Stoffwechsels nicht ausgeschlossen werden kann, obwohl keine klinischen Daten zu einer solchen Wechselwirkung vorliegen. Ein Anstieg der Prothrombinzeit wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Leflunomid und Warfarin berichtet.

In Kombination mit dreiphasigen oralen Kontrazeptiva, die 30 μg Ethinylestradiol enthalten, verringert sich die kontrazeptive Wirkung nicht, während sich die Pharmakokinetik von A771726 nicht ändert.

Derzeit gibt es keine Informationen über die kombinierte Verwendung von Leflunomid mit Antimalariamitteln, die in der Rheumatologie verwendet werden (z. B. Chloroquin und Hydroxychloroquin), Goldpräparaten (intramuskulär oder oral), DPenicillamin, Azathioprin und andere Immunsuppressiva (mit Ausnahme von Methotrexat, siehe oben). Das mit einer komplexen Therapie verbundene Risiko ist insbesondere bei Langzeitbehandlungen unbekannt. Da diese Art von Therapie zur Entwicklung zusätzlicher oder sogar synergistischer Toxizität (z. B. Hepatotoxizität oder Hämatotoxizität) führen kann, können Kombinationen dieses Arzneimittels mit anderen Grundarzneimitteln (z Methotrexat) sind unerwünscht.

Die kürzliche gleichzeitige oder nachfolgende Verwendung potentiell myelotoxischer Mittel kann mit einem größeren Risiko für hämatologische Wirkungen verbunden sein.

Immunsuppressiva erhöhen das Risiko von Infektionen sowie bösartigen, insbesondere lymphoproliferativen Erkrankungen.

Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit der Impfung gegen Leflunomid vor. Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen wird jedoch nicht empfohlen. Bei der Planung einer Impfung mit Lebendimpfstoff sollte die lange Halbwertszeit des Arzneimittels nach dessen Beseitigung berücksichtigt werden.

Spezielle Anweisungen:

Das Medikament sollte nach einer gründlichen medizinischen Untersuchung gegeben werden.

Erhöhte Nebenwirkungen können bei einer kürzlichen oder gleichzeitigen Anwendung von hepatotoxischen (einschließlich Alkohol) oder hämatotoxischen und immunsuppressiven Arzneimitteln auftreten, oder wenn die Verabreichung dieser Arzneimittel nach der Behandlung mit Leflunomid ohne das im Abschnitt "Waschen" beschriebene Verfahren zum "Waschen" beginnt. Anwendung während der Schwangerschaft und während des Stillens ".

Vor Beginn der Behandlung ist es wichtig, an die mögliche Zunahme von Nebenwirkungen bei Patienten zu denken, die früher Grundmedikamente zur Behandlung von rheumatoider Arthritis erhielten, die hepato- und hämatotoxische Wirkungen haben.

Der aktive Leflunomid-Metabolit A771726 zeichnet sich durch eine lange Halbwertszeit aus, die üblicherweise zwischen einer und vier Wochen liegt. Aufgrund der langen Halbwertszeit des aktiven Metaboliten Leflunomid können schwerwiegende unerwünschte Wirkungen (z. B. Hepatotoxizität, Hämatotoxizität oder allergische Reaktionen) auch nach Absetzen der Leflunomid-Behandlung auftreten und bestehen bleiben. Wenn sich ein schwerwiegendes unerwünschtes Phänomen entwickelt oder wenn aus einem anderen Grund eine schnelle Entfernung aus dem Körper von A771726 erforderlich ist, Colestramin oder Aktivkohlewie im "Waschverfahren" im Abschnitt "Anwendung während der Schwangerschaft und während des Stillens" beschrieben. Das Verfahren zum "Waschen" kann je nach klinischer Indikation wiederholt werden.

Wenn der Verdacht auf schwere immunologische / allergische Reaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom oder das Lyell-Syndrom erforderlich ist, um eine schnelle und wirksame Reinigung des Metaboliten zu erreichen, kann eine längerfristige Verabreichung von Colestyramin oder Aktivkohle erforderlich sein.

Aufgrund der langen Halbwertszeit des aktiven Metaboliten Leflunomid muss bei der Umstellung auf ein anderes Grundmedikament (z. B. Methotrexat) nach der Behandlung mit Leflunomid das "Waschen" durchgeführt werden.

Reaktionen der Leber

Da der aktive Metabolit Leflunomid, A771726, eine hohe Affinität für Proteine aufweist und durch den Lebermetabolismus und die Sekretion von Galle ausgeschieden wird, wird angenommen, dass die Konzentration von A771726 im Blutplasma bei Patienten mit Hypoproteinämie ansteigen kann. Leflunomid Kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Hypoproteinämie oder eingeschränkter Leberfunktion (siehe "Kontraindikationen"). Es wird nicht empfohlen, Leflunomid bei Patienten mit Lebererkrankungen in der Anamnese zu verwenden, sowie bei Patienten, bei denen die Aktivität der Alanin-Aminotransferase vor Beginn der Behandlung 2-mal höher ist als die Obergrenze der Norm.

Es gibt Berichte über seltene Fälle von schweren Leberschäden, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, bei der Behandlung mit Leflunomid. Die meisten dieser Fälle wurden in den ersten 6 Monaten der Behandlung beobachtet. Obwohl zwischen diesen unerwünschten Phänomenen und Leflunomid kein kausaler Zusammenhang besteht, gab es in den meisten Fällen mehrere zusätzliche Risikofaktoren. Die Empfehlungen zur Überwachung der Patienten während der Behandlung müssen strikt eingehalten werden.

Vor Beginn der Behandlung und mindestens 1-2 mal im Monat während der ersten 6 Behandlungsmonate und nach jeweils 6-8 Wochen sollte die Aktivität der Alanin-Aminotransferase im Blut überprüft werden.

Empfehlungen zur Korrektur des Dosierungsschemas oder zum Absetzen des Medikaments in Abhängigkeit von der Schwere und Persistenz einer erhöhten Aktivität der Alanin-Aminotransferase: Bei einem bestätigten 2-3fachen Überschuss der oberen Grenze der Alanin-Aminotransferase kann eine Dosisreduktion von 20 mg auf 10 mg pro Tag die Fortsetzung der Leflunomid-Verabreichung ermöglichen, sofern der Indikator genau überwacht wird.

Wenn ein 2-3-facher Überschuß der Obergrenze der Alanin-Aminotransferase-Norm aufrechterhalten wird oder wenn die Alanin-Aminotransferase-Aktivität die Norm um mehr als das 3-fache übersteigt, sollte die Einnahme von Leflunomid abgesetzt werden. Um die Konzentration von A771726 schneller zu reduzieren, sollte ein Verfahren zum "Waschen" durchgeführt werden (siehe Abschnitt "Anwendung während der Schwangerschaft und während des Stillens").

Aufgrund der möglichen zusätzlichen hepatotoxischen Wirkungen wird empfohlen, während der Behandlung mit Leflunomid keinen Alkohol zu sich zu nehmen.

Hämatologische und Immunreaktionen

Bei Patienten mit vorangegangener Anämie, Leukopenie und / oder Thrombozytopenie sowie bei Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkfunktion oder einem Risiko der Unterdrückung der Knochenmarkfunktion erhöht sich das Risiko für hämatologische Erkrankungen.

Ein vollständiger klinischer Bluttest, einschließlich der Definition der Leukozytenformel und der Anzahl der Thrombozyten, muss vor der Leflunomid-Behandlung und 1-2 mal im Monat für die ersten 6 Behandlungsmonate und dann alle 6-8 Wochen durchgeführt werden.

Eine häufige Überwachung der hämatologischen Parameter (allgemeiner Bluttest einschließlich Leukozytenzahl und Thrombozytenzahl) sollte in folgenden Fällen durchgeführt werden:

- bei Patienten mit neuer oder gleichzeitiger Anwendung von immunsuppressiven oder hämatotoxischen Arzneimitteln sowie bei Verabreichung dieser Arzneimittel nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid ohne "Waschgang";

- bei den Patientinnen mit der Anamnese der entsprechenden Abweichungen vom Blut;

- bei Patienten mit entsprechenden Veränderungen in Bluttests vor der Behandlung, nicht mit entzündlichen Gelenkerkrankungen assoziiert.

Im Falle von schweren hämatologischen Reaktionen, einschließlich Panzytopenie, ist es notwendig, die Einnahme des Medikaments zu stoppen Leflunomid und irgendein anderes begleitendes Arzneimittel, das die Hämatopoese des Knochenmarks unterdrückt, und beginnt das Verfahren des "Waschens".

Trotz des Fehlens klinischer Daten wird Leflunomid aufgrund der möglichen Immunsuppression nicht für Patienten mit folgenden Erkrankungen empfohlen:

- schwere Immunschwäche (zB AIDS);

- ausgeprägte Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion;

- schwere Infektion.

Gemeinsame Anwendung mit anderen Arten der Behandlung

Zurzeit gibt es noch keine Informationen über die kombinierte Anwendung von Leflunomid mit Antimalariamitteln, die in der Rheumatologie verwendet werden (z. B. Chloroquin und Hydroxychloroquin), die intramuskulär oder oral mit Goldpräparaten verabreicht werden, DPenicillamin, Azathioprin und andere Immunsuppressiva (mit Ausnahme von Methotrexat). Es gibt kein bekanntes Risiko für die Ernennung einer komplexen Therapie, insbesondere bei Langzeitbehandlung. Da diese Art der Therapie zur Entwicklung zusätzlicher oder sogar synergistischer Toxizität (z. B. Hepatotoxizität oder Hämatotoxizität) führen kann, sind Kombinationen dieses Arzneimittels mit anderen Grundarzneimitteln (z. B. Methotrexat) nicht wünschenswert.

Übergang zu anderen Arten der Behandlung

Weil das Leflunomid lange im Körper verbleibt, kann der Wechsel zu einem anderen Grundmedikament (zum Beispiel Methotrexat) ohne ein geeignetes Verfahren zum "Waschen" die Möglichkeit eines zusätzlichen Risikos selbst nach einer langen Zeit nach dem Übergang erhöhen (z. B. kinetische Wechselwirkung, Organotoxizität).

In ähnlicher Weise kann die kürzliche Behandlung mit hepatotoxischen oder hämatotoxischen Arzneimitteln (z. B. Methotrexat) zu einer Erhöhung der Anzahl von Nebenwirkungen führen. Daher ist es notwendig, alle mit der Einnahme dieses Medikaments verbundenen positiven und negativen Aspekte sorgfältig zu prüfen.

Hautreaktionen

Wenn sich eine ulzeröse Stomatitis entwickelt, sollte Leflunomid abgesetzt werden.

Sehr seltene Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrose wurden bei Patienten berichtet, die diese erhielten Leflunomid. Im Falle von Hautreaktionen und / oder Reaktionen von den Schleimhäuten ist es notwendig, die Verabreichung von Leflunomid und jeglichem anderen damit assoziierten Arzneimittel aufzuheben und sofort den Vorgang des "Waschens" zu beginnen. Es ist notwendig, eine vollständige Entfernung des Arzneimittels aus dem Körper zu erreichen. In solchen Fällen ist die wiederholte Verabreichung des Arzneimittels kontraindiziert.

Infektionen

Es ist bekannt, dass Medikamente wie Leflunomid und immunsuppressive Eigenschaften das Risiko erhöhen, verschiedene Infektionen zu entwickeln, einschließlich opportunistischer Infektionen (Infektionen durch Pilze und Mikroorganismen, die Infektionen nur bei verminderter Immunität verursachen können). Aufkommende Infektionskrankheiten treten in der Regel hart auf und erfordern eine frühzeitige und intensive Behandlung. Im Falle einer schweren Infektionskrankheit ist es notwendig, die Behandlung mit Leflunomid zu unterbrechen und den Vorgang des "Waschens" einzuleiten.

Wegen des Risikos der Reaktivierung der Tuberkulose ist es notwendig, Patienten mit schwerer Tuberkulinreaktivität sorgfältig zu überwachen.

Reaktionen des Atmungssystems

Bei der Behandlung mit Leflunomid wurden seltene Fälle eines interstitiellen Lungenprozesses festgestellt.Das Risiko des Auftretens steigt bei Patienten mit einer Vorgeschichte von interstitiellen Lungenerkrankungen. Interstitielle Lungenerkrankungen sind Krankheiten mit potenziell tödlichem Ausgang, die bei behandelten Patienten akut sein können. Symptome wie Husten und Kurzatmigkeit können bei Bedarf zur Beendigung von Leflunomid und zur weiteren Untersuchung führen.

Periphere Neuropathie

Es gab Berichte über Fälle von peripherer Neuropathie bei mit Leflunomid behandelten Patienten, die bei den meisten Patienten nach Absetzen des Medikaments eliminiert wurden, bei einigen Patienten jedoch bestand die Symptomatologie fort. Alter über 60 Jahren, die gleichzeitige Verwendung von neurotoxischen Arzneimitteln und Diabetes mellitus kann das Risiko einer peripheren Neuropathie erhöhen.In der Entwicklung der peripheren Neuropathie bei einem Patienten erhalten LeflunomidEs sollte erwogen werden, die Behandlung mit diesem Arzneimittel zu beenden und ein "Waschverfahren" durchzuführen.

Arterieller Druck

Vor dem Beginn der Behandlung mit Leflunomid und periodisch nach seinem Beginn, ist es notwendig, die Indizes des arteriellen Drucks zu überwachen, da während der Behandlung mit Leflunomid es möglich ist, es zu erhöhen.

Empfehlungen für Männer

Es gibt keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko fetotoxischer Wirkungen (verbunden mit der toxischen Wirkung des Arzneimittels auf die Spermatozoen des Vaters), wenn Leflunomid von Männern angewendet wird. Um das mögliche Risiko für Männer zu minimieren, ist es bei der Planung des Auftretens eines Kindes erforderlich, die Einnahme von Leflunomid zu beenden und das im Abschnitt "Anwendung während der Schwangerschaft und während des Stillens" beschriebene Verfahren des "Waschens" durchzuführen.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Einnahme der Droge kann von Kopfschmerzen, Schwindel begleitet werden. Während des Behandlungszeitraums muss beim Führen von Fahrzeugen und beim Durchführen von Arbeiten, die eine erhöhte Konzentration von Aufmerksamkeit und Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen erfordern, vorsichtig vorgegangen werden.

Formfreigabe / Dosierung:

Tabletten, Film-beschichtet 10 mg und 20 mg.

Verpackung:

10 Tabletten pro Konturzellenpaket; In einer Pappschachtel sind 3 Konturverpackungen mit Gebrauchsanweisungen eingelegt.

Für 30 oder 100 Tabletten pro Dose Polymer. Jede Bank wird zusammen mit der Gebrauchsanweisung in eine Pappschachtel gelegt.

Lagerbedingungen:

In einem trockenen, vor Licht geschützten Ort bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C.

Von Kindern fern halten!

Haltbarkeit:

2 Jahre.

Verwenden Sie das Medikament nicht nach dem Verfallsdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-002401

Datum der Registrierung:17.03.2014

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Beresowski Pharmaceutical Plant, ZAO Beresowski Pharmaceutical Plant, ZAO Russland

Hersteller: & nbsp;

Beresowski Pharmaceutical Plant, ZAO Russland

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;13.11.2015

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Leflunomid (Leflunomid)