Ralef - Gebrauchsanweisungen, Dosierung, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Hilfsstoffe: Hypromellose (Hydroxypropylmethylcellulose) 16,0 mg / 32,0 mg, wasserfreie Lactose 39,0 mg / 78,0 mg, Maisstärke 22,8 mg / 45,6 mg, Crospovidon 8,0 mg / 16,0 mg, hochdisperses Siliciumdioxid (Aerosil) 2,0 mg / 4,0 mg, Talk 2,0 mg / 4,0 mg, Magnesiumstearat 0,2 mg / 0,4 mg;

Hilfsstoffe für die Schale: Giprolose (Hydroxypropylcellulose) 2,16 mg / 4,32 mg, Macrogol 6000 (Polyethylenglycol 6000) 0,14 mg / 0,28 mg, Titandioxid 0,54 mg / 1,08 mg, Talk 0,16 mg / 0,32 mg.

Beschreibung:

Runde bikonvexe Tabletten, bedeckt mit einer Filmschicht von Weiß oder fast weiße Farbe. Auf dem Querschnitt ist der Kern weiß oder fast weiß gefärbt.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Immunsuppressives Mittel

ATX: & nbsp;

L.04.A.A.13 Leflunomid

L.04.A.A Selektive Immunsuppressiva

Pharmakodynamik:

Leflunomid ist ein antirheumatisches Grundmedikament und hat antiproliferative, immunmodulierende, immunsuppressive und entzündungshemmende Eigenschaften. Der aktive Leflunomid-Metabolit A771726 hemmt das Enzym Dehydroorotatdehydrogenase und hat antiproliferative Aktivität. А771726 unter Bedingungen im vitro durch Mitogene gehemmt Proliferation und Synthese von T-Lymphozyten-DNA. Die antiproliferative Aktivität von A771726 scheint offensichtlich auf der Ebene der Pyrimidinbiosynthese zu liegen, da die Zugabe von Uridin zu der Zellkultur die inhibitorische Wirkung des Metaboliten A771726 eliminiert. Unter Verwendung von Radioisotopenliganden wurde gezeigt, dass A771726 selektiv an das Enzym Dehydroorotatdehydrogenase bindet, was seine Eigenschaft erklärt, dieses Enzym und die Lymphozytenproliferation im Stadium zu inhibieren G1. Die Proliferation von Lymphozyten ist eine der Schlüsselstufen in der Entwicklung der rheumatoiden Arthritis. Gleichzeitig hemmt A771726 die Expression von Rezeptoren für Interleukin-2 (CD-25) und Antigene des Kerns Ki-67 und PCNA, mit dem Zellzyklus verbunden.

Die therapeutische Wirkung von Leflunomid wurde in mehreren experimentellen Modellen von Autoimmunkrankheiten, einschließlich rheumatoider Arthritis, nachgewiesen. Leflunomid reduziert die Symptome und verlangsamt das Fortschreiten der Gelenkschäden mit einer aktiven Form von rheumatoider Arthritis und Psoriasis-Arthritis.

Der therapeutische Effekt zeigt sich normalerweise in 4-6 Wochen und kann in 4-6 Monaten weiter wachsen.

Pharmakokinetik:

Leflunomid wird schnell zum aktiven Metaboliten A771726 (Primärstoffwechsel in Darmwand und Leber). In Plasma, Urin oder Kot wurden nur Spuren von unverändertem Leflunomid beobachtet. Der einzige nachweisbare Metabolit ist A771726, der für die grundlegenden Eigenschaften von Leflunomid verantwortlich ist im vivo.

Bei Einnahme werden 82 bis 95% Leflunomid absorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen von A771726 werden 1 bis 24 Stunden nach einer Einzeldosis bestimmt. Leflunomid kann zusammen mit Lebensmitteln verwendet werden. Aufgrund der sehr langen Halbwertszeit von A771726 (etwa 2 Wochen) wurde eine Ladedosis von 100 mg pro Tag für 3 Tage verwendet. Dadurch konnten wir schnell den Gleichgewichtszustand der Plasmakonzentration von A771726 erreichen. Ohne eine Beladungsdosis würde das Erreichen einer Gleichgewichtskonzentration ein 2-monatiges Leflunomid erfordern. In Studien mit mehreren Leflunomid-Verschreibungen waren die pharmakokinetischen Parameter von A771726 im Dosisbereich von 5 mg bis 25 mg dosisabhängig. In diesen Studien war der klinische Effekt eng mit der Plasmakonzentration von A771726 und der täglichen Dosis von Leflunomid verwandt. Bei einer Dosis von 20 mg pro Tag betrugen die mittleren Plasmakonzentrationen von A771726 in einem Gleichgewichtszustand 35 & mgr; g / ml.

Plasma bindet A771726 schnell an Albumine. Die ungebundene Fraktion von A771726 ist ungefähr 0,62%. Die Bindung von A771726 ist variabler und bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder chronischem Nierenversagen leicht zurückgegangen.

Leflunomid wird zu einem Hauptmetaboliten A771726 und mehreren Sekundärmetaboliten, einschließlich 4-Trifluormethylalanin, metabolisiert. Die Biotransformation von Leflunomid in A771726 und der anschließende Metabolismus von A771726 selbst werden von mehreren Enzymen kontrolliert und kommen in mikrosomalen und anderen Zellfraktionen vor. Untersuchungen der Interaktion mit Cimetidin (unspezifischer Inhibitor von Cytochrom P450) und Rifampicin (unspezifischer Induktor von Cytochrom P450) zeigten, dass im vivo CYP-enzyme sind nur in unwesentlichem Maße am Metabolismus von Leflunomid beteiligt.

Die Ausscheidung von A771726 aus dem Körper ist langsam und durch eine Clearance von 31 ml / h gekennzeichnet. Leflunomid wird mit Kot (wahrscheinlich aufgrund von Gallenausscheidung) und mit Urin ausgeschieden. Die Halbwertszeit von Leflunomid beträgt etwa 2 Wochen.

Bei Patienten mit chronischer ambulanter Peritonealdialyse (HAPS) Die Pharmakokinetik von A771726 ähnelt der von gesunden Probanden. Die schnellere Ausscheidung von A771726 wird bei Patienten unter Hämodialyse beobachtet, die nicht auf seine Extraktion in das Dialysat zurückzuführen ist, sondern auf die Verdrängung aus der Bindung mit dem Protein. Obwohl die Clearance von A771726 ungefähr zweifach zunimmt, ist die Halbwertszeit ähnlich der von gesunden Individuen, da das Verteilungsvolumen gleichzeitig zunimmt.

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz Daten zur Pharmakokinetik von Leflunomid fehlen.

Patienten unter 18 Jahren pharmakokinetische Eigenschaften wurden nicht untersucht.

Bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) pharmakokinetischen Daten entsprechen in etwa der durchschnittlichen Altersgruppe.

Indikationen:

Als Grundstoff für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver Form der rheumatoiden Arthritis, um die Symptome der Krankheit zu reduzieren und die Entwicklung von strukturellen Schäden an den Gelenken zu verzögern.

Aktive Form der Psoriasis-Arthritis.

Kontraindikationen:

Überempfindlichkeit gegen Leflunomid und Teriflunomida oder andere Bestandteil der Droge.

Leberfunktionsstörung, vorbestehende Lebererkrankung.

Schwerer Immundefekt (zB AIDS).

Schwere Störungen der Knochenmarkhämatopoese oder schwere Anämie, Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie, die nicht mit rheumatoider oder psoriatischer Arthritis einhergehen.

Schwere, unkontrollierte Infektionen.

Niereninsuffizienz der mittleren und schweren Schwere (aufgrund der geringen Erfahrung der klinischen Beobachtung).

Schwere Hypoproteinämie (zB mit nephrotoxischem Syndrom).

Schwangerschaft.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die die Möglichkeit einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Leflunomid nicht ausschließen, sollten Frauen nach Beendigung der Leflunomid-Behandlung nicht schwanger werden, solange die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten über 0,02 mg / l bleibt.

Die Schwangerschaft sollte ausgeschlossen werden, bevor die Behandlung mit Leflunomid beginnt.

Stillzeit.

Männer, die eine Behandlung mit Leflunomid erhalten, sollten vor möglichen toxischen Wirkungen des Arzneimittels auf Spermatozoen gewarnt werden. Während der Anwendungsdauer des Arzneimittels müssen Männer Maßnahmen ergreifen, um ihren Partner vor einer Schwangerschaft zu schützen.

Alter bis 18 Jahre (aufgrund fehlender Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Patientengruppe).

Lactose-Intoleranz, Lactase-Mangel, Glucose-Galactose-Malabsorption (da die Formulierung wasserfreie Lactose enthält).

Vorsichtig:

Patienten mit interstitiellen Lungenerkrankungen (erhöhtes Risiko einer interstitiellen Lungenverletzung).

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Hämatopoese des Knochenmarks (einschließlich Anamnese); Patienten, die kürzlich Leflunomid-Medikamente mit immunsuppressiver oder hämatotoxischer Wirkung erhalten haben oder gleichzeitig erhalten; Patienten mit Anomalien von der Norm der hämatologischen Parameter vor Beginn der Behandlung mit Leflunomid, nicht mit entzündlichen Erkrankungen der Gelenke verbunden (häufige hämatologische Kontrolle erforderlich ist).

Alter über 60 Jahre, gleichzeitige Einnahme anderer neurotoxischer Medikamente und Diabetes mellitus (erhöhtes Risiko für periphere Neuropathie).

Leichte Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance (CC) ist aufgrund der begrenzten klinischen Erfahrung weniger als 80 ml / min, aber mehr als 50 ml / min).

Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft

Klinische Studien zur Bewertung von Leflunomid bei Schwangeren wurden nicht durchgeführt. A771726 hat jedoch eine teratogene Wirkung bei Tieren (Ratten, Kaninchen) und kann eine schädliche Wirkung auf den Fötus beim Menschen haben.

Leflunomid ist in der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, die während der Behandlung mit Leflunomid und für einige Zeit nach der Behandlung (Wartezeit oder verkürzte Dauer des "Waschens", siehe unten) keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Vor der Behandlung mit Leflunomid muss sichergestellt werden, dass keine Schwangerschaft vorliegt. Patienten sollten darüber informiert werden, dass, sobald sich der Menstruationszyklus verzögert oder wenn es einen anderen Grund gibt, eine Schwangerschaft zu vermuten, sie sofort den Arzt darüber informieren sollten, um einen Schwangerschaftstest durchzuführen. Im Falle eines positiven Schwangerschaftstests sollte der Arzt das mögliche Risiko, dem diese Schwangerschaft ausgesetzt ist, mit dem Patienten besprechen. Es ist möglich, dass eine schnelle Abnahme der Konzentration des aktiven Metaboliten im Blut unter Verwendung des beschriebenen "Waschverfahrens" auftritt unten hilft bei der ersten Verzögerung des Menstruationszyklus das Risiko zu reduzieren, dem der Embryo aus dem Leflunomid ausgesetzt ist.

Bei fahrlässiger Einnahme von Leflunomid im ersten Trimester der Schwangerschaft bei Patienten mit rheumatoider Arthritis mit weiterem Absetzen des Arzneimittels und dem Verfahren zum "Waschen" mit Colestyramin (siehe unten) wurden bei 5,4% der Lebendgeburten signifikante Entwicklungsdefekte im Vergleich zu 4,2% festgestellt. diejenigen in der Gruppe von Frauen mit rheumatoider Arthritis, die nicht nahmen Leflunomidund 4,2% von denen in der Gruppe der gesunden schwangeren Frauen, die nicht nahmen Leflunomid.

Frauen, die nehmen Leflunomid und möchten schwanger werden, wird empfohlen, dass Sie eines der folgenden Verfahren befolgen, um sicherzustellen, dass der Fötus keinen toxischen Konzentrationen von A771726 ausgesetzt wird (eine Kontrollkonzentration von weniger als 0,02 mg / L), entsprechend den verfügbaren Daten, der Konzentration der aktive Metabolit im Plasma ist kleiner als 0, 02 mg / l (0,02 μg / ml) deutet auf ein minimales teratogenes Risiko hin.

Wartezeit

Es ist zu erwarten, dass die Konzentration von A771726 im Blutplasma über einen längeren Zeitraum über 0,02 mg / l liegen kann. Es wird angenommen, dass seine Konzentration weniger als 0,02 mg / L 2 Jahre nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid betragen kann.

Das erste Mal wird die Konzentration von A771726 im Blutplasma nach einer zweijährigen Wartezeit gemessen.

Danach ist es notwendig, die Konzentration von A771726 im Blutplasma mindestens nach 14 Tagen zu messen.

Das Verfahren zum "Waschen"

Nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid:

- Colestyramin 8 g wird dreimal täglich für 11 Tage verabreicht;

- alternativ werden 50 g Aktivkohle, pulverisiert, 4 mal täglich für 11 Tage verabreicht.

Ungeachtet des gewählten "Waschverfahrens" sollten zwei separate Tests in Intervallen von mindestens 14 Tagen getestet werden und eineinhalb Monate ab dem Zeitpunkt, an dem die Konzentration von A771726 im Blutplasma zum ersten Mal unter 0,02 mg festgelegt wird, abgewartet werden / l, bis zur Befruchtung.

Es ist notwendig, Frauen im gebärfähigen Alter darüber zu informieren, was 2 Jahre nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid geschehen soll, bevor sie versuchen können, schwanger zu werden. Wenn eine zweijährige Wartezeit mit zuverlässiger Verhütung unangemessen erscheint, Es kann ratsam sein, das Verfahren des "Waschens" in vorbeugende Zwecke.

UND Colestramin, und Aktivkohle können die Resorption von Östrogenen und Gestagenen beeinflussen, so dass zuverlässige orale Kontrazeptiva während der "Wasch" -Phase mit Hilfe von Kolestiramin oder Aktivkohle keine hundertprozentige Garantie geben. Es wird empfohlen, alternative Methoden zu verwenden Empfängnisverhütung.

Stillzeit

Studien an Tieren haben gezeigt, dass Leflunomid oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Daher ist die Anwendung von Leflunomid während des Stillens kontraindiziert. Abhängig von der Bedeutung der Behandlung für die Mutter sollte entschieden werden, ob das Stillen durchgeführt wird oder ob eine Leflunomid-Behandlung eingeleitet wird, bei der das Stillen aufgegeben werden muss.

Dosierung und Verabreichung:

Drinnen, ganz schlucken, mit genug Flüssigkeit. Die Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Resorption von Leflunomid.

Die Behandlung mit Leflunomid sollte unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von rheumatoider Arthritis und Psoriasis-Arthritis beginnen.

Empfehlungen zur Überwachung der Behandlung sind im Abschnitt "Besondere Anweisungen" aufgeführt.

Dosierungsschema

Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA)

Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg Leflunomid einmal täglich. Wenn eine Dosis von 20 mg einmal täglich unmittelbar nach Beginn der Behandlung eingenommen wurde (dh ohne Einnahme einer Anfangsdosis), nahm die Wirksamkeit von Leflunomid bei RA nicht ab. Bei schlechter Verträglichkeit von 20 mg ist eine Dosisreduktion von bis zu 10 mg einmal täglich möglich.

Behandlung der Psoriasis-Arthritis (PsA)

Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg Leflunomid einmal täglich.

Bei beiden Indikationen zeigt sich der therapeutische Effekt meist nach 4 Wochen und kann bis zu 4-6 Monaten weiter wachsen.

Die Therapie wird in der Regel für eine lange Zeit durchgeführt.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Empfehlungen für die Dosisanpassung oder die Aufhebung des Arzneimittels in Abhängigkeit von der Schwere oder Persistenz der Alanin-Aminotransferase (ALT) -Erhöhung bei der Einnahme von Leflunomid sind im Abschnitt "Besondere Anweisungen" aufgeführt.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die derzeitige Erfahrung reicht nicht aus, um spezielle Empfehlungen zum Dosierungsschema bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu geben. Es sollte berücksichtigt werden, dass der aktive Metabolit Leflunomid A771726 eine hohe Affinität für Proteine aufweist.

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Nebenwirkungen:

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen ist wie folgt: sehr häufig (≥1 / 10 Fälle), häufig (≥1 / 100 und <1/10 Fälle) selten (≥1 / 1000 und <1/100 Fälle), selten (≥1 / 10000 und <1/1000 Fälle) und sehr selten (<1/10000 Fälle). Unerwünschte Reaktionen, deren Entwicklungshäufigkeit aus verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden kann, haben die Bezeichnung "Häufigkeit ist unbekannt".

Aus dem Herz-Kreislauf-System: oft - erhöhter Blutdruck.

Aus dem Magen-Darm-Trakt: häufig Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Schädigung der Mundschleimhaut (z. B. aphthöse Stomatitis, Ulzeration der Mundschleimhaut), Bauchschmerzen; selten - eine Verletzung von Geschmackserlebnissen; sehr selten - Pankreatitis.

Von den Atemwegen, Brust und Mediastinum: selten - interstitielle Lungenerkrankungen (einschließlich interstitielle Pneumonitis), mit möglichen tödlichen Ausgang.

Von der Seite des Stoffwechsels und der Ernährung: oft - ein leichter Anstieg der Kreatinphosphokinase (CK), Gewichtsverlust; selten - Hypokaliämie, unbedeutende Hyperlipidämie, geringe Hypophosphatämie; Häufigkeit unbekannt - ein leichter Anstieg der Laktatdehydrogenase (LDH) -Aktivität, Hyporikämie.

Aus dem Nervensystem: oft - Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien; selten - Angst; sehr selten - periphere Neuropathie.

Von der Seite des Muskel-Skelett-und Bindegewebes: Häufigkeit unbekannt - Tendosynovitis und Sehnenriss (Kausalzusammenhang mit Leflunomid-Behandlung nicht belegt).

Aus der Haut und dem Unterhautgewebe: oft - erhöhter Haarausfall, Ekzeme, Juckreiz, trockene Haut; sehr selten - toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom (der kausale Zusammenhang mit der Behandlung mit Leflunomid ist bisher nicht nachgewiesen, kann aber nicht ausgeschlossen werden); Häufigkeit unbekannt - diskoider Lupus erythematodes, Psoriasis pustulosa oder Exazerbation der Psoriasis, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemische Symptome (KLEID-Syndrom).

Vom Immunsystem: oft - leichte allergische Reaktionen, einschließlich eines makulopapulösen Ausschlags und anderer Arten von Hautausschlag; selten - Nesselsucht; sehr selten - schwere anaphylaktische / anaphylaktoide Reaktionen, Vaskulitis, einschließlich kutane Vaskulitis (aufgrund der Grunderkrankung kann der kausale Zusammenhang mit der Leflunomid-Behandlung nicht nachgewiesen werden).

Infektiöse und parasitäre Krankheiten: selten - die Entwicklung von schweren Infektionen und Sepsis, die tödlich sein können.

Medikamente mit immunsuppressiver Wirkung können einen Patienten anfälliger für Infektionen machen, einschließlich opportunistischer Infektionen. Die Häufigkeit von Rhinitis, Bronchitis und Lungenentzündung kann leicht zunehmen.

Von der Seite des Blut- und Lymphsystems: häufig - Leukopenie (Leukozyten> 2000 / μl); selten - Anämie, kleine Thrombozytopenie (Thrombozyten <100 000 / μL); selten - Panzytopenie (wahrscheinlich aufgrund einer antiproliferativen Wirkung), Leukopenie (Leukozyten <2000 / μl), Eosinophilie; sehr selten - Agranulozytose.

Die kürzliche gleichzeitige oder nachfolgende Verwendung von potenziell myelotoxischen Arzneimitteln kann mit einem größeren Risiko für hämatologische Wirkungen verbunden sein.

Aus der Leber und den Gallengängen: oft - eine Erhöhung der Aktivität von "hepatischen" Transaminasen (insbesondere Alanin-Aminotransferase (ALT), seltener Gamma-Glutamyltranspeptidase (GGT) und alkalische Phosphatase (ALF)), Hyperbilirubinämie; selten - Hepatitis, Gelbsucht / Cholestase; sehr selten - schwere Leberschäden, wie Leberinsuffizienz, akute Lebernekrose, die tödlich sein kann.

Von den Genitalien und der Brust: Häufigkeit ist unbekannt - eine leichte Abnahme der Konzentration von Spermien, die Gesamtzahl der Spermatozoen und ihre Beweglichkeit.

Von der Seite der Nieren und Harnwege: Häufigkeit unbekannt - Nierenversagen.

Gutartige, bösartige und nicht näher bezeichnete Neoplasmen: Es ist bekannt, dass die Verwendung einiger Immunsuppressiva das Malignitätsrisiko erhöht, insbesondere das Risiko, lymphoproliferative Erkrankungen zu entwickeln.

Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort: oft - Asthenie.

Wenn eine der im Handbuch aufgeführten unerwünschten Reaktionen verschlimmert wird oder wenn Sie andere unerwünschte Reaktionen bemerken, die nicht im Handbuch aufgeführt sind, informieren Sie den Arzt darüber.

Überdosis:

Symptome

Es gab Berichte über chronische Überdosierung bei Patienten, die erhielten Leflunomid in einer Dosis bis zum 5-fachen der empfohlenen Tagesdosis sowie Berichten über akute Überdosierung bei Erwachsenen und Kindern. In den meisten Fällen wurde keine Überdosierung über die Entwicklung unerwünschter Ereignisse berichtet. Die auftretenden unerwünschten Phänomene waren vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil von Leflunomid. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Durchfall, Bauchschmerzen, Leukopenie, Anämie und erhöhte Aktivität von "hepatischen" Enzymen.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung oder Toxizität wird empfohlen, zu nehmen Colestramin oder Aktivkohle, um die Reinigung des Körpers zu beschleunigen.

Kolestiramin, das von drei gesunden Probanden oral 8 g dreimal täglich 24 Stunden lang eingenommen wurde, reduzierte das Niveau von A771726 im Blutplasma nach 24 Stunden um etwa 40% und nach 48 Stunden um 49-65%.

Es wurde gezeigt, dass die Verabreichung von Aktivkohle (Pulver, das in Suspension umgewandelt wurde) entweder oral oder durch eine Magensonde (50 g alle 6 Stunden während des Tages) die Konzentration des aktiven Metaboliten A771726 im Plasma um 37% nach 24 Stunden und 48 verringerte % nach 48 Stunden.

Diese Verfahren zum "Waschen" können entsprechend den klinischen Indikationen wiederholt werden. Studien mit Hämodialyse und HAD (chronische ambulante Peritonealdialyse) zeigen, dass A771726, der Hauptmetabolit von Leflunomid, nicht durch Dialyse beseitigt werden kann.

Interaktion:

Erhöhte Nebenwirkungen können bei einer kürzlichen oder gleichzeitigen Anwendung von hepatotoxischen (einschließlich Alkohol) oder hämatotoxischen und immunsuppressiven Arzneimitteln oder bei Einnahme dieser Arzneimittel nach der Behandlung mit Leflunomid ohne das Verfahren zum "Waschen" auftreten (siehe "Besondere Anweisungen").

Es gab keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Leflunomid (10-20 mg pro Tag) und Methotrexat (10-25 mg pro Woche). Bei einigen (5 von 30) Patienten mit rheumatoider Arthritis bei gleichzeitiger Verabreichung von Leflunomid (10-20 mg pro Tag) und Methotrexat (10-25 mg pro Woche) kam es jedoch zu einem 2-3fachen Anstieg der Aktivität von "hepatischen" Enzymen im Blut, und bei den anderen 5 Patienten gab es eine mehr als 3fache Erhöhung der Aktivität von "hepatischen" Enzymen im Blut.In allen Fällen verschwanden diese Phänomene in einigen Fällen mit der Fortsetzung der Einnahme beider Medikamente und in anderen Fällen nach dem Absetzen des Leflunomids.

Patienten erhalten LeflunomidEs wird empfohlen, nicht zu geben Colestramin oder Aktivkohle, da dies zu einer schnellen und signifikanten Abnahme der Konzentration von A771726 (dem aktiven Metaboliten Leflunomid) im Blutplasma führt. Es wird angenommen, dass dies auf eine Verletzung der intestinalen Leberrezirkulation von A771726 in der Leber und / oder eine Verletzung von seine Magen-Darm-Dialyse.

Wenn der Patient bereits nicht-steroidale Antirheumatika (NSAIDs) und / oder Glukokortikosteroide einnimmt, können diese weiterhin nach der Behandlung mit Leflunomid eingenommen werden.

Die am Metabolismus von Leflunomid und seinen Metaboliten beteiligten Enzyme sind nicht genau bekannt. Studie im vivo seine Wechselwirkung mit Cimetidin (unspezifischer Inhibitor von Cytochrom P450) zeigte keine signifikante Wechselwirkung. Nach der gleichzeitigen Verabreichung einer Einzeldosis Leflunomid an Patienten, die Mehrfachdosen von Rifampicin erhielten (ein unspezifischer Induktor von Cytochrom P450), erhöhten sich die maximalen Konzentrationen von A771726 im Blut um etwa 40%, während die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve dies tat nicht wesentlich ändern. Der Mechanismus dieses Effekts ist nicht klar.

Forschung im vitro zeigten, dass A771726 die Aktivität des Isoenzyms unterdrückt CYP2C9. Drogen metabolisiert durch Isoenzym CYP2C9, sind die PhenytoinTolbutamid, Warfarin und viele NSAIDs. In klinischen Studien gab es keine Probleme mit der gleichzeitigen Verabreichung von Leflunomid und NSAIDs, die durch Isoenzym metabolisiert wurden CYP2C9. Mit äußerster Vorsicht sollte darauf geachtet werden Leflunomid mit Phenytoin und Tolbutamid, da die Möglichkeit ihrer Wechselwirkung mit Leflunomid auf der Ebene des Stoffwechsels nicht auszuschließen ist, obwohl keine klinischen Daten zu einer solchen Wechselwirkung vorliegen. Ein Anstieg der Prothrombinzeit wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Leflunomid und Warfarin berichtet.

Wiederholte Dosen von A771726 (aktiver Leflunomid-Metabolit - Teriflunomid) senkte den Durchschnittswert von C_m_Oh und AUC für Koffein (Substrat Isoenzym CYP1EIN2) um 18% und 55% %, was nahelegt, dass A771726 weniger Isoenzym induziert CYP1EIN2 im vivo. Daher werden Medikamente durch Isoenzym metabolisiert CYP1EIN2 (sowie Duloxetin, Alosetron, Theophyllin und Tizanidin) während der Behandlung mit A771726 sollte mit Vorsicht angewendet werden, da dies zu einer Verringerung der Wirksamkeit dieser Produkte führen kann.

Eine Erhöhung des Durchschnittswertes von C_max und AUC für Repaglinid (1,7 bzw. 2,4-fach) nach mehrfacher Einnahme von A771726, was darauf hindeutet, dass A771726 als Inhibitor des Isoenzyms wirkt CYP2C8 im vivo. Daher werden gegen die Bezeichnung von A771726 Arzneimittel durch das Isoenzym metabolisiert CYP2C8, sowie Repaglinide, Paclitaxel, Pioglitazon oder Rosiglitazon, sollte mit Vorsicht verwendet werden.

Eine Erhöhung des Wertes von C_m_Oh und AUC (2,64 bzw. 2,51-fach) von Rosuvastatin (Substrattransportproteinresistenz von Brustkrebs (BCRP), nach der Einführung von wiederholten Dosen von A771726. Es gab jedoch keinen offensichtlichen Effekt dieses Anstiegs der Rosuvastatin-Exposition im Plasma auf die Aktivität HMG-CoA Reduktase. Für Rosuvastatin wird eine Dosisreduktion von 50% für die gemeinsame Verabreichung mit A771726 empfohlen.

Es gibt eine Zunahme der Konzentration von C_m_Oh und AUC (1,43 bzw. 1,54-fach) von Cefaclor nach wiederholten Dosen von A771726, was darauf hindeutet, dass A771726 ein Inhibitor der organischen Anionentransporter 3 (OAT3) ist im vivo. Daher sollten Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, wenn A771726 zusammen mit Substraten von OATS, wie z Cefaclor, Benzylpenicillin, Ciprofloxacin, Indomethacin, Ketoprofen, Furosemid, Cimetidin, Methotrexat und Zidovudin.

In einer Studie, in der Leflunomid gaben weiblichen gesunden Freiwilligen in Verbindung mit einem dreiphasigen oralen Kontrazeptivum, das 30 & mgr; g Ethinylestradiol enthielt, keine Verringerung der empfängnisverhütenden Wirkung gefunden wurde, und die A771726 Pharmakokinetik passte vollständig in einen normalen Bereich.

Gegenwärtig gibt es keine Informationen hinsichtlich der gleichzeitigen Verwendung von Leflunomid mit Antimalariamitteln, die in der Rheumatologie verwendet werden (zum Beispiel Chloroquin und Hydroxychloroquin), Goldpräparaten (intramuskulär oder oral), Penicillamin, Azathioprin und anderen immunsuppressiven Mitteln (außer Methotrexat, siehe oben). Das Risiko einer komplexen Therapie ist insbesondere bei Langzeitbehandlungen unbekannt. Da diese Art von Therapie zur Entwicklung von zusätzlicher oder sogar synergistischer Toxizität (z. B. hepato- oder gematotoksichnosti) führen kann, ist die Kombination von Leflunomid mit anderen DMARDs (z. B. Methotrexat) unerwünscht. Die kürzliche gleichzeitige oder nachfolgende Verwendung potentiell myelotoxischer Mittel kann mit einem größeren Risiko für hämatologische Effekte verbunden sein. Immunsuppressiva erhöhen das Risiko von Infektionen sowie bösartigen, insbesondere lymphoproliferativen Erkrankungen.

Impfung

Es liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit der Impfung bei der Behandlung von Leflunomid vor. Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen wird jedoch nicht empfohlen. Bei der Planung der Impfung mit Lebendimpfstoff nach Aufhebung von Leflunomid sollte die lange Halbwertszeit berücksichtigt werden.

Spezielle Anweisungen:

Leflunomid kann nur nach einer gründlichen medizinischen Untersuchung von Patienten verwendet werden.

Vor Beginn der Behandlung ist es notwendig, sich an die mögliche Zunahme unerwünschter Reaktionen bei Patienten zu erinnern, die zuvor eine Basistherapie der rheumatoiden Arthritis mit anderen Arzneimitteln erhielten, die hepato- und hepatozellulär waren hämatotoxische Wirkungen.

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen

Aufgrund der langen Halbwertszeit des aktiven Metaboliten Leflunomid, A771726, können schwere Nebenwirkungen (z. B. Hepatotoxizität, Hämatotoxizität oder schwere immunologische / allergische Reaktionen) auftreten oder persistieren, selbst wenn die Behandlung mit Leflunomid beendet ist. oder wenn aus irgendeinem anderen Grund eine schnelle Entfernung aus dem Körper von A771726 erforderlich ist, Colestramin oder Aktivkohle, wie im Abschnitt "Anwendung während der Schwangerschaft und während des Stillens" beschrieben, und mit der klinischen Notwendigkeit, den Empfang eines von ihnen fortzusetzen oder zu wiederholen.

Wenn ein Verdacht auf schwere immunologische / allergische Reaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder Lyell-Syndrom erforderlich ist, um eine schnelle und wirksame Reinigung des Körpers von diesem Metaboliten zu erreichen, kann eine längerfristige Verabreichung von Colestyramin oder Aktivkohle erforderlich sein.

Aufgrund der langen Halbwertszeit des aktiven Metaboliten Leflunomid, A771726, ist es notwendig, nach der Behandlung mit Leflunomid ein weiteres Grundmedikament (z. B. Methotrexat) zu verabreichen, das Verfahren des "Waschens" durchzuführen.

Reaktionen von der Leber

Da der aktive Metabolit Leflunomid A771726 eine hohe Affinität zu Proteinen aufweist und durch Metabolisierung in der Leber und Sekretion mit der Galle ausgeschieden wird und auch hepatotoxisch wirken kann, ist die Anwendung von Leflunomid bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert.

Es gab Berichte über seltene Fälle von schweren Leberschäden, in einigen Fällen tödlich, mit Leflunomid-Behandlung. Die meisten dieser Fälle wurden während der ersten sechs Monate der Behandlung beobachtet. Obwohl zwischen diesen unerwünschten Ereignissen und Leflunomid kein kausaler Zusammenhang besteht und in den meisten Fällen mehrere zusätzliche verdächtige Faktoren vorlagen, wird die genaue Umsetzung der Empfehlungen zur Behandlungskontrolle als obligatorisch angesehen.

Vor Beginn der Behandlung und mindestens 1-2 mal im Monat in den ersten 6 Monaten der Behandlung und danach alle 6-8 Wochen sollte die ALT-Aktivität im Blut überprüft werden.

Empfehlungen zur Korrektur des Dosierungsschemas oder zum Absetzen des Medikaments in Abhängigkeit von der Schwere und Dauer der erhöhten Aktivität

Bei einem bestätigten 2-3-fachen Überschuss der oberen Grenze der ALT-Norm kann eine Dosisreduktion von 20 mg auf 10 mg pro Tag die Fortsetzung der Leflunomid-Verabreichung ermöglichen, vorausgesetzt, dass der Indikator genau überwacht wird.

Wenn ein 2-3-facher Überschuss der Obergrenze der ALT-Norm aufrechterhalten wird oder wenn eine nicht bestätigte Erhöhung der ALT-Konzentration die Obergrenze der Norm um mehr als das 3-fache übersteigt, sollte die Leflunomid-Einnahme unterbrochen werden. Um das Niveau von A771726 schneller zu reduzieren, sollten Sie Colestyramin oder Aktivkohle entsprechend dem Verfahren zum "Waschen" einnehmen (siehe Abschnitt "Anwendung während der Schwangerschaft und während des Stillens").

Aufgrund der möglichen zusätzlichen hepatotoxischen Wirkungen wird empfohlen, während der Behandlung mit Leflunomid keinen Alkohol zu sich zu nehmen.

Niereninsuffizienz

Angesichts der begrenzten Erfahrung in der klinischen Beobachtung ist Ralef bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert. Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance (CC) weniger als 80 ml / min, aber mehr als 50 ml / min) sollte das Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden.

Hämatologische und Immunreaktionen

Bei Patienten mit vorangegangener Anämie, Leukopenie und / oder Thrombozytopenie sowie bei Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkfunktion oder einem Risiko der Unterdrückung der Knochenmarkfunktion erhöht sich das Risiko für hämatologische Erkrankungen. Ein vollständiger klinischer Bluttest, einschließlich der Bestimmung der Leukozytenzahl und der Thrombozytenzahl, sollte vor Beginn der Behandlung mit Leflunomid und 1-2 Mal pro Monat während der ersten 6 Behandlungsmonate und danach alle 6-8 Wochen durchgeführt werden.

Eine häufige Überwachung der hämatologischen Parameter (allgemeiner Bluttest einschließlich Leukozytenzahl und Thrombozytenzahl) sollte in folgenden Fällen durchgeführt werden:

- bei Patienten mit neuer oder gleichzeitiger Anwendung von immunsuppressiven oder hämatotoxischen Arzneimitteln sowie bei der Verabreichung dieser Arzneimittel nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid ohne "Waschung";

- bei den Patientinnen mit der Anamnese der entsprechenden Abweichungen vom Blut;

- bei Patienten mit entsprechenden Veränderungen in Bluttests vor der Behandlung, nicht mit entzündlichen Gelenkerkrankungen assoziiert.

Im Falle ernster hämatologischer Reaktionen, einschließlich Panzytopenie, ist es notwendig, die Einnahme von Leflunomid und anderen Begleitmedikamenten zu beenden, die die Knochenmarkhämatopoese unterdrücken und den Vorgang des "Waschens" beginnen.

Trotz des Fehlens klinischer Daten wird Leflunomid aufgrund der möglichen Immunsuppression nicht für Patienten mit folgenden Erkrankungen empfohlen:

- schwere Immunschwäche (z. B. AIDS);

- ausgeprägte Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion;

- schwere Infektion.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arten der Behandlung

Zurzeit gibt es noch keine Informationen über die gleichzeitige Anwendung von Leflunomid mit in der Rheumatologie verwendeten Antimalariamitteln (zum Beispiel Chloroquin und Hydroxychloroquin), die intramuskulär oder oral mit Goldpräparaten verabreicht werden, DPenicillamin, Azathioprin und andere Immunsuppressiva (mit Ausnahme von Methotrexat).Es gibt kein bekanntes Risiko für die Ernennung einer komplexen Therapie, insbesondere bei Langzeitbehandlung. Da diese Art von Therapie zur Entwicklung zusätzlicher oder sogar synergistischer Toxizität (z. B. Hepatotoxizität oder Hämatotoxizität) führen kann, sind Kombinationen von Leflunomid mit anderen basischen Arzneimitteln (z. B. Methotrexat) nicht wünschenswert.

Übergang zu anderen Arten der Behandlung

Weil das Leflunomid lange im Körper verbleibt, kann der Wechsel zu einem anderen Grundmedikament (zum Beispiel Methotrexat) ohne ein geeignetes Verfahren zum "Waschen" die Möglichkeit eines zusätzlichen Risikos selbst nach einer langen Zeit nach dem Übergang erhöhen (z. B. kinetische Wechselwirkung, Organotoxizität).

In ähnlicher Weise kann die kürzliche Behandlung mit hepatotoxischen oder hämatotoxischen Arzneimitteln (z. B. Methotrexat) zu einer Zunahme der Nebenwirkungen führen. Daher ist es beim Beginn der Behandlung mit Leflunomid notwendig, sorgfältig alle positiven und negativen Aspekte der Einnahme dieses Arzneimittels zu berücksichtigen .

Hautreaktionen

Wenn sich eine ulzeröse Stomatitis entwickelt, sollte Leflunomid abgesetzt werden. Sehr seltene Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrose wurden bei Patienten berichtet, die diese erhielten Leflunomid. Haben Patienten erhalten Leflunomid mögliche Entwicklung einer Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (KLEID-Syndrom).

Im Falle von Hautreaktionen und / oder Reaktionen von den Schleimhäuten ist es notwendig, das Medikament abzubrechen und sofort den Vorgang des "Waschens" zu beginnen. Es ist notwendig, eine vollständige Entfernung von Leflunomid aus dem Körper zu erreichen. In solchen Fällen ist die wiederholte Verabreichung von Leflunomid kontraindiziert.

Infektionen

Es ist bekannt, dass Präparate wie Leflunomid und immunsuppressive Eigenschaften die Patienten anfälliger für verschiedene Arten von Infektionen machen, einschließlich opportunistischer Infektionen (durch Pilze verursachte Infektionen und Mikroorganismen, die Infektionen nur bei reduzierter Immunität verursachen können). Aufkommende Infektionskrankheiten treten in der Regel hart auf und erfordern eine frühzeitige und intensive Behandlung. Wenn eine schwere Infektionskrankheit auftritt, kann es notwendig sein, die Behandlung mit Leflunomid zu unterbrechen und den Vorgang des "Waschens" zu beginnen.

Es ist notwendig, Patienten mit einer positiven Reaktion auf Tuberkulin wegen des Risikos der Reaktivierung von Tuberkulose sorgfältig zu überwachen.

Reaktionen aus dem Atmungssystem

Bei der Behandlung mit Leflunomid wurden seltene Fälle eines interstitiellen Lungenprozesses festgestellt. Das Risiko des Auftretens steigt bei Patienten mit einer Vorgeschichte von interstitiellen Lungenerkrankungen. Interstitielle Lungenerkrankungen sind Krankheiten mit potenziell tödlichem Ausgang, die bei behandelten Patienten akut sein können. Symptome wie Husten und Kurzatmigkeit können bei Bedarf zur Beendigung der Leflunomid-Therapie und zur weiteren Untersuchung führen.

Periphere Neuropathie

Es gab Berichte über Fälle von peripherer Neuropathie bei Patienten, die mit Leflunomid behandelt wurden, die bei den meisten Patienten nach Absetzen gelöst wurden, aber bei einigen Patienten bestand die Symptomatologie fort.

Alter über 60 Jahre, die gleichzeitige Anwendung von neurotoxischen Medikamenten und Diabetes mellitus kann das Risiko einer peripheren Neuropathie erhöhen. Bei der Entwicklung einer peripheren Neuropathie sollte erwogen werden, die Behandlung mit Leflunomid abzusetzen und das "Waschen", wie im Abschnitt "Anwendung während der Schwangerschaft und während des Stillens" beschrieben, durchzuführen.

Arterieller Druck

Vor Beginn der Behandlung mit Leflunomid und periodisch nach dem Beginn ist es notwendig, den Blutdruck zu kontrollieren, da während der Behandlung es möglich ist, es zu erhöhen.

Wechselwirkung mit anderen Drogen

Bei der Verschreibung von Arzneimitteln, die durch Isoenzym metabolisiert werden, ist Vorsicht geboten CYP2C9 (Phenytoin, Warfarin, Tolbutamid), mit Ausnahme von NSAIDs (siehe auch "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln"). Ein Anstieg der Prothrombinzeit wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Leflunomid und Warfarin berichtet. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Warfarin sollte die internationale normierte Beziehung (MNO) genau überwacht werden. Weil das Leflunomid ist die Ausgangsverbindung für Teriflunomid, die kombinierte Verabreichung von Leflunomid mit Teriflunomid wird nicht empfohlen.

Empfehlungen für Männer

Es gibt keine bestätigten Daten über das erhöhte Risiko fetotoxischer Wirkung (in Verbindung mit der toxischen Wirkung des Arzneimittels auf das Sperma des Vaters), wenn Leflunomid bei Männern angewendet wird. Experimentelle Studien an Tieren wurden nicht durchgeführt. Um das mögliche Risiko für Männer zu minimieren, ist es bei der Planung des Auftretens eines Kindes notwendig, die Einnahme von Leflunomid zu beenden und das im Abschnitt "Anwendung während der Schwangerschaft während des Stillens" beschriebene Verfahren des "Waschens" durchzuführen.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:Es ist notwendig, die Möglichkeit zu berücksichtigen, unerwünschte Reaktionen des Nervensystems, zum Beispiel Schwindel, zu entwickeln, und daher sollte man im Falle solcher unerwünschten Reaktionen davon absehen, Fahrzeuge, Mechanismen zu steuern und sich in potentiell gefährliche Aktivitäten zu begeben, die dies erfordern erhöhte Konzentration von Aufmerksamkeit und Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen.

Formfreigabe / Dosierung:

Filmtabletten, 10 mg, 20 mg.

Verpackung:

Mit 3, 10, 15, 30 Tabletten in einer planaren Zellverpackung aus Polyvinylchloridfolie und Aluminiumfolie bedruckt lackiert.

Nach 1, 2, 3, 5, 6 Kontur Mesh - Pakete zusammen mit Anweisungen für den Einsatz in Packung aus Pappe.

Lagerbedingungen:

An einem trockenen, vor Licht geschützten Ort mit einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C. Außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Haltbarkeit:2 Jahre. Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-002702

Datum der Registrierung:10.11.2014

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:EvoFarm Ltd.EvoFarm Ltd. Russland

Hersteller: & nbsp;

EvoFarm Ltd. Russland

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;13.11.2015

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Ralef® (Ralf)