Arresto - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Hilfsstoffe: 57,25 mg Lactose (wasserfrei), 2,25 mg Natriumlaurylsulfat, Crospovidon (XL-10) 6,5 mg, Siliciumdioxidkolloid 2 mg, Magnesiumstearat 2 mg; Filmbeschichtung: Opadrayweiß 21K58794 2 mg [Hypromellose 49,2%, Titandioxid (E171) 31,25%, Ethylcellulose 12,3%, Triacetin 7,25%].

Jede Tablette, Film-beschichtet, 20 mg enthält:

aktive Substanz: Leflunomid 20 mg;

Hilfsstoffe: 57,25 mg Lactose (wasserfrei), 2,25 mg Natriumlaurylsulfat, Crospovidon (XL-10) 6,5 mg, Siliciumdioxidkolloid 2 mg, Magnesiumstearat 2 mg; FilmbeschichtungOpadrayweiß 21K58794 1,94 mg [Hypromellose 49,2%, Titandioxid (E171) 31,25%, Ethylcellulose 12,3%, Triacetin 7,25%], Eisenoxidgelboxid (E172) 0,06 mg.

Beschreibung:

Dosierung von 10 mg: runde, bikonvexe Tabletten, überzogen mit einer Filmschicht von weiß bis fast weiß.

Auf einem Querschnitt einer Tablette von weiß bis fast weiß.

Dosierung von 20 mg: runde, bikonvexe Tabletten, überzogen mit einer Folienmembran von weiß mit gelblicher bis gelber Färbung.

Auf einem Querschnitt einer Tablette von weiß bis fast weiß.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Immunsuppressives Mittel

ATX: & nbsp;

L.04.A.A.13 Leflunomid

L.04.A.A Selektive Immunsuppressiva

Pharmakodynamik:

Leflunomid gehört zur Klasse der Antirheumatika und hat antiproliferative, immunmodulierende, immunsuppressive und entzündungshemmende Eigenschaften. Der aktive Leflunomid-Metabolit A771726 hemmt das Enzym Dehydroorotatdehydrogenase und hat antiproliferative Aktivität. А771726 unter Bedingungen im vitro hemmt die durch Mitogene und die Synthese von T-Lymphozyten-DNA verursachte Proliferation. Die antiproliferative Aktivität von A771726 manifestiert sich auf der Ebene der Pyrimidinbiosynthese, da die Zugabe von Uridin zur Zellkultur die inhibitorische Wirkung des Metaboliten A771726 eliminiert. Unter Verwendung von Radioisotopliganden wurde gezeigt, dass A771726 selektiv an das Enzym Dehydroorotatdehydrogenase bindet, was erklärt seine Eigenschaft, dieses Enzym und die Lymphozytenproliferation im Stadium zu hemmen G1. Die Proliferation von Lymphozyten ist eine der Schlüsselstufen in der Entwicklung der rheumatoiden Arthritis.

Gleichzeitig hemmt A771726 die Expression von Rezeptoren für Intreulekin-2 (CB-25) und Antigenen des Zellkerns Ki-67 und PCNA, mit dem Zellzyklus verbunden.

Leflunomid reduziert die Symptome und verlangsamt das Fortschreiten der Gelenkschäden mit einer aktiven Form von rheumatoider Arthritis und Psoriasis-Arthritis.

Der therapeutische Effekt zeigt sich normalerweise in 4-6 Wochen und kann in 4-6 Monaten weiter wachsen.

Pharmakokinetik:

Leflunomid wird schnell zum aktiven Metaboliten A771726 (Primärstoffwechsel in Darmwand und Leber). In Plasma, Urin oder Kot werden Spuren von unverändertem Leflunomid gefunden. Der einzige nachweisbare Metabolit ist A771726, der für die grundlegenden Eigenschaften des Arzneimittels verantwortlich ist im vivo. Bei der Aufnahme absorbiert von 82 bis 95% des Arzneimittels. Die maximalen Plasmakonzentrationen von A771726 werden 1 bis 24 Stunden nach einmaliger Einnahme bestimmt. Das Essen beeinflusst die Resorption nicht. Aufgrund der sehr langen Halbwertszeit von A771726 (etwa 2 Wochen) wird eine Initialdosis von 100 mg pro Tag für 3 Tage verwendet.

Dies ermöglicht uns, schnell einen Gleichgewichtszustand der Plasmakonzentration zu erreichen A771726. Ohne eine Beladungsdosis würde es 2 Monate dauern, bis das Arzneimittel eine Gleichgewichtskonzentration erreicht. Pharmakokinetische Parameter von A771726 haben eine lineare Abhängigkeit in einer Dosis von 5-25 mg. Bei einer Dosis von 20 mg pro Tag betragen die mittleren Plasmakonzentrationen von A771726 im Gleichgewichtszustand 35 μg / ml.

Plasma bindet A771726 schnell an Albumine. Die ungebundene Fraktion von A771726 ist 0,62%. Die Bindung von A771726 ist variabler und etwas reduziert bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder chronischer Niereninsuffizienz.

Leflunomid wird zu einem Hauptstoff (A771726) und mehreren Sekundärmetaboliten, einschließlich 4-Trifluormethylalanin, metabolisiert. Die Biotransformation von Leflunomid in A771726 und der nachfolgende Metabolismus von A771726 selbst wird durch verschiedene Enzyme kontrolliert und tritt in mikrosomalen und anderen Zellfraktionen auf. CYP-enzyme sind nur in unwesentlichem Maße am Metabolismus von Leflunomid beteiligt. Die Ausscheidung von A771726 aus dem Körper ist langsam und durch eine Clearance von 31 ml / h gekennzeichnet. Leflunomid wird über die Nieren und durch den Darm ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt ca. 2 Wochen.

Die Pharmakokinetik von A771726 bei Patienten mit chronischer ambulanter Peritonealdialyse ähnelt der Pharmakokinetik bei gesunden Personen. Eine schnellere Ausscheidung von A771726 wird bei Patienten unter Hämodialyse beobachtet, die nicht auf die Extraktion des Arzneimittels in das Dialysat zurückzuführen ist, sondern auf seine Entfernung aus der Bindung mit dem Protein. Obwohl die Clearance von A771726 ungefähr zweifach zunimmt, ist die Halbwertszeit ähnlich der von gesunden Individuen, da das Verteilungsvolumen gleichzeitig zunimmt.

Pharmakokinetische Eigenschaften bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) entsprechen die pharmakokinetischen Daten ungefähr der Durchschnittsaltersgruppe.

Indikationen:

- Aktive Form der rheumatoiden Arthritis (zur Verringerung der Symptome der Krankheit und Verzögerung der Entwicklung von strukturellen Schäden an den Gelenken);

- aktive Form der Psoriasis-Arthritis.

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegen Leflunomid oder andere Komponenten des Arzneimittels, einschließlich Teriflunomid;

- gleichzeitige Anwendung von Leflunomid mit Teriflunomid (siehe Abschnitt "Besondere Anweisungen");

- beeinträchtigte Leberfunktion;

- schwere Immunschwäche (z. B. AIDS);

- signifikante Störungen der Knochenmarkhämatopoese oder schwere Anämie, Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie, nicht assoziiert mit rheumatoider oder psoriatischer Arthritis;

- schwere, unkontrollierte Infektionen;

- Nierenversagen von mittlerer und schwerer Schwere;

- schwere Hypoproteinämie (z. B. mit nephrotischem Syndrom);

- Schwangerschaft;

- das Fortpflanzungsalter bei Frauen, die für die Behandlung mit Leflunomid keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden, und solange der Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten über 0,02 mg / L liegt. Eine Schwangerschaft sollte vor der Behandlung mit Leflunomid ausgeschlossen werden;

- die Zeit des Stillens;

- Männer, die eine Behandlung mit Leflunomid erhalten, sollten vor möglichen toxischen Wirkungen des Arzneimittels auf Spermatozoen gewarnt werden. Während der Anwendung des Medikaments müssen Männer Maßnahmen ergreifen, um ihren Partner vor einer Schwangerschaft zu schützen;

- Mangel an Lactase, Lactoseintoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption;

- Alter unter 18 Jahren (keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Patientengruppe).

Vorsichtig:

- Patienten mit interstitiellen Lungenerkrankungen (erhöhtes Risiko einer interstitiellen Lungenverletzung);

- Patienten mit leichter bis mittelschwerer Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Störungen der Hämatopoese des Knochenmarks (einschließlich in der Anamnese); Patienten, die kürzlich Leflunomid-Medikamente mit immunsuppressiver oder hämatotoxischer Wirkung erhalten haben oder gleichzeitig erhalten; Patienten mit nicht rheumatoider Arthritis signifikante Abweichungen von der Norm der hämatologischen Parameter vor der Behandlung mit Leflunomid (häufige hämatologische Kontrolle ist erforderlich);

- Alter über 60 Jahre, gleichzeitige Einnahme anderer neurotoxischer Medikamente und Diabetes mellitus (erhöhtes Risiko für periphere Neuropathie);

- Niereninsuffizienz von leichter Schwere (begrenzte Erfahrung in der klinischen Anwendung).

Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft

Klinische Studien zur Beurteilung der Anwendung von Leflunomid bei Schwangeren wurden nicht durchgeführt.

A771726 hat jedoch eine teratogene Wirkung bei Tieren (Ratten, Kaninchen) und kann eine schädliche Wirkung auf den Fötus beim Menschen haben.

Leflunomid ist bei Schwangeren oder Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, wobei die Möglichkeit ausgeschlossen ist, während der Behandlung mit Leflunomid und einige Zeit nach dieser Behandlung schwanger zu werden (Wartezeit oder verkürzte Dauer des "Waschens"). Es ist notwendig, von der Abwesenheit der Schwangerschaft vor Beginn der Behandlung mit Leflunomid überzeugt zu sein. Patienten sollten darüber informiert werden, dass sobald eine Menstruationsverzögerung eintritt oder ein anderer Grund besteht, eine Schwangerschaft zu vermuten, sie sofort den Arzt darüber informieren sollten. Im Falle eines positiven Schwangerschaftstests sollte der Arzt mit dem Patienten das mögliche Risiko besprechen, dem diese Schwangerschaft ausgesetzt ist. Es ist möglich, dass eine schnelle Abnahme des Gehaltes an aktivem Metaboliten durch das "Waschen" bei der ersten Verzögerung der Menstruation hilft, das Risiko, dem der Embryo aus dem Leflunomid ausgesetzt ist, zu verringern.

Bei fahrlässiger Einnahme von Leflunomid im ersten Schwangerschaftstrimester bei Patienten mit rheumatoider Arthritis mit weiterem Absetzen des Arzneimittels und dem Verfahren des "Waschens" mit Colestyramin wurden bei 5,4% der Lebendgeburten signifikante Entwicklungsdefekte im Vergleich zu 4,2% bei Lebendgeburten festgestellt die Gruppe von Frauen mit rheumatoider Arthritis, die nicht nahmen Leflunomidund 4,2% von denen in der Gruppe der gesunden schwangeren Frauen, die nicht nahmen Leflunomid.

Frauen, die nehmen Leflunomid und möchten schwanger werden, wird empfohlen, dass Sie eines der folgenden Verfahren befolgen, um sicherzustellen, dass der Fötus nicht toxischen Konzentrationen von A771726 ausgesetzt wird (eine Kontrollkonzentration von weniger als 0,02 mg / L), da die verfügbare Konzentration des aktiven Metaboliten in Plasma ist weniger als 0, 02 mg / l (0,02 μg / ml) deutet auf ein minimales teratogenes Risiko hin.

Wartezeit

Es ist zu erwarten, dass die Konzentration von A771726 im Blutplasma über einen längeren Zeitraum über 0,02 mg / l liegen kann. Es wird angenommen, dass seine Konzentration weniger als 0,02 mg / L 2 Jahre nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid betragen kann.

Das erste Mal wird die Konzentration von A771726 im Blutplasma nach einer zweijährigen Wartezeit gemessen. Danach ist es notwendig, die Konzentration von A771726 im Blutplasma nach mindestens 14 Tagen zu bestimmen.

Das Verfahren zum "Waschen"

Nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid:

- Colestramin 8 g wird 3 mal täglich für 11 Tage aufgetragen;

- Als Alternative werden 50 g Aktivkohle, die 4 Tage pro Tag für 11 Tage in Pulverform (als Suspension) verwendet wird, verwendet.

Ungeachtet des Verfahrens des "Waschens" ist es notwendig, zwei separate Tests in Intervallen von mindestens 14 Tagen zu inspizieren und sechs Wochen ab dem Zeitpunkt zu warten, zu dem die Konzentration des Arzneimittels im Plasma zuerst unter 0,02 mg / l vor der Befruchtung aufgezeichnet wird .

Es ist notwendig, Frauen im gebärfähigen Alter darüber zu informieren, was 2 Jahre nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid geschehen soll, bevor sie versuchen können, schwanger zu werden. Wenn die zweijährige Wartezeit mit zuverlässigen Verhütungsmethoden unangemessen erscheint, können Sie ein "Waschverfahren" durchführen.

UND Colestramin, und Aktivkohle kann die Resorption von Östrogen und Progesteron beeinflussen, so dass zuverlässige orale Kontrazeptiva keine absolute Garantie für die Zeit des "Geldes" durch die Verwendung von Cholestyramin oder Aktivkohle geben. Es wird empfohlen, alternative Verhütungsmethoden zu verwenden.

Stillzeit

Studien an Tieren haben gezeigt, dass Leflunomid und seine Metaboliten dringen in die Muttermilch ein, so dass Frauen während der Stillzeit nicht nehmen sollten Leflunomid. Abhängig von der Bedeutung der Behandlung für eine Frau sollte entschieden werden, ob das Stillen durchgeführt wird oder ob eine Leflunomid-Behandlung eingeleitet wird, bei der das Stillen abgelehnt werden muss.

Dosierung und Verabreichung:

Die Behandlung mit Leflunomid sollte unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von rheumatoider und psoriatischer Arthritis beginnen.

Das Medikament wird unabhängig von der Nahrungsaufnahme oral eingenommen. Tabletten sollten mit reichlich Flüssigkeit geschluckt werden.

Behandlung von rheumatoider Arthritis

Die Behandlung mit Leflunomid beginnt gewöhnlich mit einer Einzeldosis von 100 mg pro Tag während des Tages für 3 Tage und wechselt dann zu einer Erhaltungsbehandlung. Der Ausschluss einer Beladungsdosis kann jedoch das Risiko von Nebenwirkungen (insbesondere aus dem Gastrointestinaltrakt und die Wirkung auf die Aktivität von "hepatischen" Enzymen im Blut) verringern.

Bei Erhalt einer Erhaltungsdosis von 20 mg einmal täglich unmittelbar nach Beginn der Behandlung (dh ohne Einnahme einer Beladungsdosis) nimmt die Wirksamkeit des Arzneimittels bei rheumatoider Arthritis nicht ab. Bei schlechter Verträglichkeit von 20 mg ist eine Dosisreduktion von bis zu 10 mg einmal täglich möglich.

Behandlung von Psoriasis-Arthritis

Die Behandlung mit Leflunomid beginnt ebenfalls mit einer Initialdosis von 100 mg pro Tag für 3 Tage. Die Erhaltungsdosis beträgt 20 mg einmal täglich.

Bei beiden Indikationen zeigt sich der therapeutische Effekt meist nach 4 Wochen und kann in 4-6 Monaten weiter wachsen.

Die Therapie wird in der Regel für eine lange Zeit durchgeführt.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Empfehlungen für die Dosisanpassung oder Drogenentzug in Abhängigkeit von der Schwere oder Persistenz der Alanin-Aminotransferase-Erhöhung auf dem Hintergrund der Einnahme des Arzneimittels sind im Abschnitt "Besondere Anweisungen" aufgeführt.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es gibt keine speziellen Empfehlungen zum Dosierungsschema bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Es sollte berücksichtigt werden, dass der aktive Metabolit Leflunomid A771726 eine hohe Affinität für Proteine aufweist.

Ältere Patienten

Erfordern keine Dosisanpassung bei Patienten älter als 65 Jahre.

Nebenwirkungen:

Die folgenden unerwünschten Phänomene sind gemäß der Häufigkeit des Auftretens in Übereinstimmung mit der folgenden Gradation verteilt: sehr oft (≥ 1/10), oft (von ≥ 1/100 bis ≤ 1/10), selten (von ≥ 1/1000 bis <1/100), selten (von ≥ 1/10000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10000), Häufigkeit ist unbekannt (die Häufigkeit von Nebenwirkungen kann nicht aus den verfügbaren Daten abgeschätzt werden).

Infektiöse und parasitäre Krankheiten: selten - die Entwicklung von schweren Infektionen und Sepsis, die tödlich sein können.

Medikamente mit immunsuppressiver Wirkung können einen Patienten anfälliger für Infektionen machen, einschließlich opportunistischer Infektionen.

Die Häufigkeit von Rhinitis, Bronchitis und Lungenentzündung kann leicht zunehmen.

In den meisten dieser Fälle erhielten die Patienten eine weitere immunsuppressive Therapie und hatten neben rheumatischen Erkrankungen auch Komorbiditäten, die die Prädisposition des Patienten für Infektionen erhöhen konnten.

Gutartig, bösartige und unspezifische Neoplasmen: Es ist bekannt, dass die Verwendung einiger Immunsuppressiva das Malignitätsrisiko erhöht, insbesondere das Risiko, lymphoproliferative Erkrankungen zu entwickeln.

Verstöße gegen das Blut- und Lymphsystem: häufig - Leukopenie (Anzahl der Leukozyten im peripheren Blut> 2000 / μl); selten, Anämie, Thrombozytopenie (die Anzahl der Blutplättchen im peripheren Blut <100000 / μl); selten - Leukopenie (Anzahl der Leukozyten im peripheren Blut <2000 / μl), Eosinophilie, Panzytopenie; sehr selten - Agranulozytose.

Die kürzlich erfolgte, gleichzeitige oder nachfolgende Verwendung potentiell myelotoxischer Arzneimittel kann mit einem höheren Risiko für unerwünschte Wirkungen aus dem Blut verbunden sein.

Erkrankungen des Immunsystems: oft - leichte allergische Reaktionen, einschließlich makulopapulöser Ausschlag und andere Arten von Hautausschlag, Juckreiz, Ekzeme, trockene Haut, erhöhter Haarausfall; selten - Nesselsucht; sehr selten - schwere anaphylaktische / anaphylaktoide Reaktionen, Stevens-Johnson-Syndrom (Erythema multiforme), toxische epidermale Nekrolyse (derzeit ist ein kausaler Zusammenhang mit der Behandlung nicht erwiesen, kann aber nicht ausgeschlossen werden), Vaskulitis, einschließlich kutane nekrotisierende Vaskulitis (wegen die zugrunde liegende Krankheit, eine Ursache-Wirkungs-Beziehung mit Leflunomid-Behandlung wurde nicht nachgewiesen).

Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung: oft - Gewichtsverlust; selten - Hypokaliämie; Häufigkeit unbekannt - leichte Hyperlipidämie, unbedeutende Hypophosphatämie, unbedeutende Erhöhung der Laktatdehydrogenaseaktivität (LDH), unbedeutende Erhöhung der Kreatinphosphokinaseaktivität (CKF), Hyporikämie aufgrund urikosurischer Wirkung.

Beeinträchtigtes Nervensystem: oft - Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien; selten - Störungen der Geschmackswahrnehmung, Angst; sehr selten - periphere Neuropathie.

Störungen des Herz-Kreislauf-Systems: oft - erhöhter Blutdruck.

Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe: selten - interstitielle Lungenerkrankungen (einschließlich interstitielle Pneumonitis) mit möglichem tödlichem Ausgang; Häufigkeit unbekannt - pulmonale Hypertonie.

Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt: häufig Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Schädigung der Mundschleimhaut (z. B. aphthöse Stomatitis, Ulzeration der Mundschleimhaut), Bauchschmerzen, Colitis, einschließlich mikroskopischer Kolitis; sehr selten - Pankreatitis.

Erkrankungen der Leber und der Gallenwege: häufig - erhöhte Aktivität von "Leber" -Transaminasen (insbesondere Alanin-Aminotransferase (ALT), seltener Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (GGT) und alkalische Phosphatase (ALF)), Hyperbilirubinämie; selten - Hepatitis, Gelbsucht / Cholestase; sehr selten - schwere Leberschäden, wie Leberinsuffizienz, akute Lebernekrose, die tödlich sein kann.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes: Häufigkeit unbekannt - diskoider Lupus erythematodes, Psoriasis pustulosa oder Exazerbation der Psoriasis, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemische Symptome (KLEID-Syndrom) (siehe Abschnitt "Spezielle Anweisungen").

Störungen des Muskel-Skelett-und Bindegewebes: Häufigkeit unbekannt - Tendosynovitis und Sehnenriss (Kausalzusammenhang mit Leflunomid-Behandlung nicht belegt).

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege: Häufigkeit unbekannt - Nierenversagen.

Verletzungen der Genitalien: Häufigkeit ist unbekannt - eine leichte Abnahme der Spermienkonzentration, der Gesamtzahl der Spermatozoen und ihrer Beweglichkeit kann nicht ausgeschlossen werden.

Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort: oft - Asthenie.

Wenn eine der im Handbuch aufgeführten Nebenwirkungen verschlimmert wird oder Sie andere Nebenwirkungen bemerken, die nicht in der Anleitung aufgeführt sind, informieren Sie den Arzt darüber.

Überdosis:

Symptome: Es gab Berichte über chronische Überdosierungen bei Patienten, die erhielten Leflunomid in einer Dosis bis zum 5-fachen der empfohlenen Tagesdosis sowie Berichten über akute Überdosierung bei Erwachsenen und Kindern. In den meisten Fällen wurde keine Überdosierung über die Entwicklung unerwünschter Ereignisse berichtet. Die auftretenden unerwünschten Phänomene waren vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil von Leflunomid. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Durchfall, Bauchschmerzen, Leukopenie, Anämie und erhöhte Aktivität von "hepatischen" Enzymen.

Behandlung: Im Falle einer Überdosierung oder Toxizität wird empfohlen, zu nehmen Colestramin oder Aktivkohle, um die Reinigung des Körpers zu beschleunigen. KolestyraminVon drei gesunden Freiwilligen oral 8 g dreimal täglich für 24 Stunden eingenommen, wurde die Konzentration von A771726 im Blutplasma nach 24 Stunden um etwa 40% und nach 48 Stunden um 49-65% verringert.

Es wurde gezeigt, dass die Verabreichung von Aktivkohle (Pulver, das zu einer Suspension umgewandelt wurde) oral oder durch eine Magensonde (50 g alle 6 Stunden während des Tages) die Konzentration des aktiven Metaboliten A771726 im Plasma um 37% nach 24 Stunden und 48 verringerte % nach 48 Stunden.

Diese Verfahren zum "Waschen" können nach klinischen Indikationen wiederholt werden. Studien mit Hämodialyse und chronischer ambulanter Peritonealdialyse (HAPA) haben gezeigt, dass A771726, der Hauptmetabolit von Leflunomid, nicht durch Dialyse ausgeschieden werden kann.

Interaktion:

VON hepatotoxische Arzneimittel und Substanzen (einschließlich Ethanol) oder hämatotoxische und immunsuppressive Medikamente

Erhöhte Nebenwirkungen können auftreten, wenn hepatotoxische Arzneimittel und Substanzen (einschließlich Ethanol) oder hämatotoxische und immunsuppressive Arzneimittel oder wenn die Verabreichung dieser Arzneimittel nach der Behandlung mit Leflunomid ohne das Verfahren des "Waschens" beginnt (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise").

VON Methotrexat

Bei einigen (bei 5 von 30) Patienten mit rheumatoider Arthritis bei gleichzeitiger Verabreichung von Leflunomid (10-20 mg pro Tag) und Methotrexat (10-25 mg pro Woche) gab es eine 2-3-fache Steigerung der Aktivität von " Leber "-Enzyme im Blut, und bei den anderen 5 Patienten gab es eine mehr als 3-fache Steigerung der Aktivität von" hepatischen "Enzymen im Blut. In allen Fällen verschwanden diese Phänomene: bei 2 Patienten mit fortgesetzter Anwendung beider Medikamente und bei 3 Patienten nach Beendigung der Verabreichung von Leflunomid. Daher besteht im Allgemeinen keine Notwendigkeit für eine Wartezeit für den Wechsel von Leflunomid zu Methotrexat, Eine sorgfältige Überwachung der Aktivität von "hepatischen" Enzymen im Blut während der ersten Behandlungsphase nach dem Wechsel von Leflunomid zu Methotrexat wird empfohlen.

Impfung

Es liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit der Impfung bei der Behandlung mit Leflunomid vor. Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen wird jedoch nicht empfohlen. Bei der Planung der Impfung mit Lebendimpfstoff nach Aufhebung von Leflunomid sollte die lange Halbwertszeit berücksichtigt werden.

Mit Warfarin

Es wurde über eine erhöhte Prothrombinzeit bei gleichzeitiger Verabreichung von Leflunomid und Warfarin berichtet. In der klinischen pharmakologischen Studie wurde die pharmakodynamische Wechselwirkung von Warfarin mit A771726 beobachtet. Daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Leflunomid eine sorgfältige Überwachung der INR (die international normalisierte Beziehung) empfohlen.

VON Lebensmittel

Der Grad der Resorption von Leflunomid wird nicht durch seine gemeinsame Aufnahme mit Nahrung beeinflusst.

Die Wirkung anderer Medikamente auf Leflunomid

Im vitro Studien an humanen Lebermikrosomen bestätigten, dass Cytochrom-P450-Isoenzyme am Leflunomid-Metabolismus beteiligt sind CYP1EIN2, CYP2C19 und CYP3EIN4. Interaktionsstudien im vivo Leflunomid mit Cimetidin (ein unspezifischer schwacher Inhibitor des Cytochrom-P450-Isoenzyms) zeigte keinen signifikanten Effekt von Cimetidin auf die systemische Exposition von A771726. Nach Erhalt einer Einzeldosis Leflunomid, bei der Freiwillige mehrfach Rifampicin (ein unspezifischer Induktor von Cytochrom P450) erhielten, stiegen die maximalen Konzentrationen von A771726 im Blut um etwa 40%, während die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve lagAUC) hat sich nicht wesentlich verändert. Der Mechanismus dieses Effekts ist nicht klar. Es sollte die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, die Konzentrationen von Leflunomid im Blut bei Patienten, die gleichzeitig mehrere Dosen Leflunomid und Rifampicin einnehmen, weiter zu erhöhen. Die Verwendung von Colestyramin oder Aktivkohle führt zu einer schnellen und signifikanten Abnahme der Konzentration A771726 (aktiver Metabolit Leflunomid) im Blutplasma. Das ist wegen Verletzung der intestinal-hepatischen Rezirkulation von A771726 und / oder dessen Dialyse im Magen-Darm-Trakt (siehe Abschnitt "Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit" und Abschnitt "Überdosierung").

Wirkung von Leflunomid auf andere Drogen

Transportieren Sie Proteinsubstrate für die BrustkrebsresistenzBCRP)

Obwohl pharmakokinetische Interaktion von A771726 mit Substraten BCRP (Rosuvastatin), Hatten 12 Patienten keine pharmakokinetische Interaktion zwischen Leflunomid (10-20 mg pro Tag) und Methotrexat (Substrat BCRP; 10-25 mg pro Woche).

In Studien zur Arzneimittelwechselwirkung wurde das Fehlen einer signifikanten Arzneimittelwechselwirkung zwischen Leflunomid und dreiphasigen oralen Kontrazeptiva nachgewiesen. In einer Studie, in der Leflunomid erhielten gesunde weibliche Probanden zusammen mit dreiphasigen oralen Kontrazeptiva, die 30 & mgr; g Ethinylestradiol enthielten, wobei keine Verringerung der kontrazeptiven Wirkung der Tabletten festgestellt wurde und die Pharmakokinetik der A771726 vollständig in ihren üblichen Bereich passte. Pharmakokinetische Interaktion von Kontrazeptiva mit A771726 wurde beobachtet. Die folgenden Studien zu pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Wechselwirkungen wurden mit A771726 (dem wichtigsten aktiven Metaboliten von Leflunomid) durchgeführt. Da solche Wechselwirkungen mit Leflunomid bei Verabreichung in der empfohlenen Dosierung nicht ausgeschlossen werden können, sollten die unten aufgeführten Ergebnisse und die Forschungsempfehlungen gegeben werden Berücksichtigung bei Patienten, die eine Leflunomid-Behandlung erhalten.

Einfluss auf Repaglinide (Substrat CYP2C8)

Nach wiederholten Dosen von A771726 wurden die Durchschnittswerte der maximalen Plasmakonzentration (C_m_Oh) und AUC Repaglinid (1,7 bzw. 2,4-mal), was bestätigt, dass A771726 ein Inhibitor des Isoenzyms ist CYP2C8 im vivo. Daher wird empfohlen, dass Patienten, die Medikamente einnehmen, mit Isoenzym metabolisiert werden CYPC8, wie z Repaglinide, Paclitaxel, Pioglitazon oder Rosiglitazon, da es möglich ist, ihre Systembelastung zu erhöhen.

Einfluss auf Koffein (Substrat CYP1EIN2)

Die Verwendung wiederholter Dosen von A771726 reduzierte den Mittelwert C_m_Oh und AUC Koffein (Substrat CYP1EIN2) um 18% bzw. 55%, was bestätigt, dass A771726 ein schwacher Isoenzyminduktor sein kann CYP1EIN2 im vivo. Daher wann Anwendung mit Arzneimitteln, die durch Isoenzym metabolisiert werden CYP1EIN2, wie z Duloxetin, Alosetron, Theophyllin und TizanidinVorsicht ist geboten, da dies zu einer Verringerung der Wirksamkeit dieser Arzneimittel führen kann.

Einfluss auf das Substrat des Transporters von organischen Anionen 3 (OAT3)

Nach wiederholten Dosen von A771726 erhöhte sich die mittlere C_m_Oh und AUC Cefaclora (1,43- bzw. 1,54-mal), was bestätigt, dass A771726 ein Inhibitor von OAT3 ist im vivo. Daher werden bei gleichzeitiger Verwendung von OAT3-Substraten, wie z Cefaclor, Benzylpenicillin, Ciprofloxacin, Indomethacin, Ketoprofen, Furosemid, Cimetidin, Methotrexat, ZidovudinEs wird empfohlen, vorsichtig zu sein.

Einfluss auf Substrate BCRP und / oder organische Anion transportierende Polypeptide B1 und B3 (OATP1B1 / B3)

Nach wiederholten Dosen von A771726 erhöhte sich die mittlere C_m_Oh und AUC Rosuvastatin (jeweils 2,65 und 2,51). Es gab jedoch keinen signifikanten Effekt dieser Erhöhung der Plasma-Exposition von Rosuvastatin auf die Aktivität von HMG-CoA-Reduktase. Bei gleichzeitiger Anwendung einer Dosis von Rosuvastatin sollte 10 mg einmal täglich nicht überschreiten. Für andere Substrate BCRP (zB Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin, Daunorubicin, Doxorubicin) und eine Familie von proteinorganischen Anionentransportersubstraten (OATR), insbesondere HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (zB Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Methotrexat, Nateglinid, Repaglinid, Rifampin) sollte in ihrer gemeinsamen Anwendung auch vorsichtig sein. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome überwacht werden, die auf eine Zunahme der systemischen Exposition dieser Arzneimittel hindeuten, und solche Patienten sollten in Betracht ziehen, die Dosis dieser Arzneimittel zu reduzieren.

Die Wirkung auf orale Kontrazeptiva (enthält 0,03 mg Ethinylestradiol und 0,15 mg Levonorgestrel)

Nach wiederholten Dosen von A771726 erhöhte sich die mittlere C_m_Oh und AUC_0-24Ethinylestradiol (1,58 bzw. 1,54-fach) und C_m_Oh und AUC_0-24 Levonorgestrel (in 1,33 bzw. 1,41-mal). Allerdings ist die negative Auswirkung dieser Wechselwirkung auf die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva nicht zu erwarten, es wird empfohlen, die Art des verwendeten oralen Kontrazeptivums zu berücksichtigen.

Wirkung auf Warfarin

Wiederholte Dosen von A771726 beeinflussen die Pharmakokinetik nicht S-warfarin, was darauf hinweist, dass A771726 kein Inhibitor oder Induktor des Isoenzyms ist CYP2C9. Bei gleichzeitiger Anwendung von A771726 und Warfarin wurde jedoch ein Rückgang der maximalen INR-Werte um 25% im Vergleich zu Einzel-Warfarin beobachtet. Daher sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit Warfarin sorgfältig von INR überwacht werden.

Andere Interaktionen

Wenn der Patient bereits nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs und / oder Glukokortikosteroide) einnimmt, können diese nach Beginn der Behandlung mit Leflunomid weiter eingenommen werden.

Gegenwärtig gibt es keine Informationen über die kombinierte Verwendung von Leflunomid mit Antimalariamitteln, die in der Rheumatologie verwendet werden (zum Beispiel Chloroquin und Hydroxychloroquin), Goldpräparaten (intramuskulär oder oral), Penicillamin, Azathioprin und anderen Immunsuppressiva (ausschließlich Methotrexat). Das Risiko einer komplexen Therapie ist insbesondere bei Langzeitbehandlungen unbekannt. Da diese Art von Therapie zur Entwicklung zusätzlicher oder sogar synergistischer Toxizität (z. B. Hepatotoxizität oder toxische Wirkungen auf das Blut) führen kann, sind Kombinationen dieses Arzneimittels mit anderen basischen Arzneimitteln (z. B. Methotrexat) unerwünscht. Jüngste gleichzeitige oder nachfolgende Verwendung von potenziell Myelotoxische Mittel können mit einem größeren Risiko für die Entwicklung von Blutkrankheiten verbunden sein.

Spezielle Anweisungen:

Das Medikament Arresto® kann Patienten nur nach gründlicher ärztlicher Untersuchung verabreicht werden.

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen

Aufgrund der langen Halbwertszeit des aktiven Metaboliten Leflunomid (A771726) können schwerwiegende Nebenwirkungen (z. B. Hepatotoxizität, toxische Wirkungen auf Blut oder schwere immunologische / allergische Reaktionen) auch dann nicht fortbestehen, wenn die Behandlung mit Leflunomid abgebrochen wird. Wenn sich ein schwerwiegendes unerwünschtes Phänomen entwickelt oder wenn aus einem anderen Grund eine schnelle Entfernung aus dem Körper von A771726 erforderlich ist, Colestramin oder Aktivkohle, wie im Abschnitt "Anwendung während der Schwangerschaft und während des Stillens" beschrieben, und wenn es klinisch notwendig ist, den Empfang von einem von ihnen fortsetzen oder wiederholen.

Wenn der Verdacht auf schwere immunologische / allergische Reaktionen erforderlich ist, um eine schnelle und wirksame Reinigung des Körpers von diesem Metaboliten zu erreichen, kann eine längerfristige Ernennung von Colestyramin oder Aktivkohle erforderlich sein. Die gleichzeitige Anwendung von Teriflunomid mit Leflunomid wird nicht empfohlen, da Leflunomid ist eine verwandte Verbindung von Teriflunomid.

Reaktionen von der Leber

Da der aktive Metabolit Leflunomid A771726 eine hohe Affinität für Proteine aufweist und durch Metabolismus in der Leber und Sekretion mit der Galle ausgeschieden wird, und auch eine hepatotoxische Wirkung haben kann, sollten Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nehmen Leflunomid TU es nicht. Bei Patienten mit Lebererkrankungen wird die Anwendung von Leflunomid nicht empfohlen. Es gibt Berichte über seltene Fälle von schweren Leberschäden, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, bei der Behandlung mit Leflunomid. Die meisten dieser Fälle wurden während der ersten sechs Monate der Behandlung beobachtet. Obwohl zwischen diesen unerwünschten Ereignissen und Leflunomid kein kausaler Zusammenhang besteht und in den meisten Fällen mehrere zusätzliche verdächtige Faktoren vorlagen, wird die genaue Umsetzung der Behandlungskontrollempfehlungen als verpflichtend erachtet.

Vor Beginn der Behandlung und mindestens 1-2-mal im Monat in den ersten 6 Behandlungsmonaten und anschließend alle 6-8 Wochen sollte die ALT-Aktivität im Blut überprüft werden.

Empfehlungen zur Korrektur des Dosierungsschemas oder zum Absetzen des Medikaments in Abhängigkeit von der Schwere und Persistenz einer erhöhten ALT-Aktivität

Bei einem bestätigten 2-3-fachen Überschuss der oberen Grenze der ALT-Norm kann eine Dosisreduktion von 20 mg auf 10 mg pro Tag eine weitere Leflunomid-Verabreichung ermöglichen, vorausgesetzt, dass der Indikator genau überwacht wird.

Wenn ein 2-3-facher Überschuss der oberen Grenze der ALT-Norm aufrechterhalten wird oder wenn es eine unbestätigte Erhöhung der ALT-Aktivität um mehr als das 3-fache der oberen Normgrenze gibt, sollte die Einnahme von Leflunomid abgesetzt werden. Um die A771726-Konzentration schneller zu senken, sollte die Anwendung von Colestyramin oder Aktivkohle gemäß dem "Waschschema" begonnen werden (siehe Abschnitt "Anwendung während der Schwangerschaft und während des Stillens").

Aufgrund der möglichen zusätzlichen hepatotoxischen Wirkungen wird empfohlen, während der Behandlung mit Leflunomid keine Ethanol zu nehmen.

Hämatopoetische und Immunreaktionen

Bei Patienten mit vorangegangener Anämie, Leukopenie und / oder Thrombozytopenie sowie bei Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkfunktion oder Suppressionsrisiko Knochenmarksfunktion erhöht sich das Risiko von hämatologischen Nebenwirkungen.

Ein vollständiger klinischer Bluttest, einschließlich der Bestimmung der Leukozytenzahl und der Thrombozytenzahl, sollte vor Beginn der Behandlung mit Leflunomid und 1-2 Mal pro Monat während der ersten 6 Behandlungsmonate und danach alle 6-8 Wochen durchgeführt werden.

Eine häufige Überwachung der hämatologischen Parameter (allgemeiner Bluttest einschließlich Leukozytenzahl und Thrombozytenzahl) sollte in folgenden Fällen durchgeführt werden:

- bei Patienten, die kürzlich oder gleichzeitig immunsuppressive Arzneimittel oder Arzneimittel mit toxischen Wirkungen auf das Blut nehmen, sowie wenn diese Arzneimittel nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid ohne eine "Waschung" eingenommen werden;

- bei den Patientinnen mit der Anamnese der entsprechenden Abweichungen vom Blut;

- bei Patienten mit entsprechenden Veränderungen in Bluttests vor der Behandlung, nicht mit entzündlichen Gelenkerkrankungen assoziiert.

Im Falle ernster hämatologischer Reaktionen, einschließlich Panzytopenie, ist es notwendig, die Einnahme von Leflunomid und anderen Begleitmedikamenten zu beenden, die die Knochenmarkhämatopoese unterdrücken und den Vorgang des "Waschens" beginnen.

Trotz des Fehlens klinischer Daten wird Leflunomid aufgrund der möglichen Immunsuppression nicht für Patienten mit folgenden Erkrankungen empfohlen:

- schwere Immunschwäche (z. B. AIDS);

- ausgeprägte Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion;

- schwere Infektion.

Infektionen

Es ist bekannt, dass Präparate wie Leflunomid und immunsuppressive Eigenschaften Patienten anfälliger für verschiedene Arten von Infektionen machen, einschließlich opportunistischer Infektionen (Infektionen, die durch Pilze und Mikroorganismen verursacht werden, die Infektionen nur unter Bedingungen einer verringerten Immunität verursachen können). Aufkommende Infektionskrankheiten treten in der Regel hart auf und erfordern eine frühzeitige und intensive Behandlung. Wenn eine schwere Infektionskrankheit auftritt, kann es notwendig sein, die Behandlung mit Leflunomid zu unterbrechen und den Vorgang des "Waschens" zu beginnen.

Vor Beginn der Behandlung sollten alle Patienten auf aktive und inaktive (latente) Tuberkulose untersucht werden. Aufgrund des Reaktivierungsrisikos ist eine sorgfältige Überwachung von Patienten mit Tuberkulose in der Anamnese erforderlich.

Reaktionen aus dem Atmungssystem

Bei der Behandlung mit Leflunomid wurden seltene Fälle eines interstitiellen Lungenprozesses festgestellt. Das Risiko seines Auftretens steigt bei Patienten mit einer Anamnese von interstitiellen Lungenerkrankungen. Interstitielle Lungenerkrankungen sind Krankheiten mit potenziell tödlichem Ausgang, die während der Behandlung mit Leflunomid akut auftreten können. Symptome wie Husten und Kurzatmigkeit können ein Grund sein, die Therapie mit Leflunomid zu stoppen und weitere geeignete Tests durchzuführen.

Periphere Neuropathie

Es gab Berichte über Fälle von peripherer Neuropathie bei mit Leflunomid behandelten Patienten, die bei den meisten Patienten nach dem Absetzen von Leflunomid gelöst wurde, bei einigen Patienten jedoch bestand die Symptomatologie fort. Alter über 60 Jahren, die gleichzeitige Verwendung von neurotoxischen Arzneimitteln und Diabetes mellitus kann das Risiko einer peripheren Neuropathie erhöhen.In der Entwicklung der peripheren Neuropathie bei einem Patienten erhalten LeflunomidEs sollte in Erwägung gezogen werden, die Behandlung mit Leflunomid abzusetzen und das im Abschnitt "Anwendung während der Schwangerschaft und während des Stillens" beschriebene Verfahren zur Arzneimittelentfernung durchzuführen.

Niereninsuffizienz

Die derzeitige Erfahrung ist nicht ausreichend für spezielle Empfehlungen zur Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei der Verabreichung von Leflunomid an Patienten in dieser Gruppe sollte Vorsicht walten gelassen werden. Es sollte berücksichtigt werden, dass der aktive Metabolit Leflunomid A771726 eine hohe Verbindung mit Blutproteinen hat.

Hautreaktionen

Wenn sich eine ulzeröse Stomatitis entwickelt, sollte Leflunomid abgesetzt werden. Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse oder Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemische Symptome wurden berichtet (KLEID - Syndrom) bei Patienten, die Leflunomid. Wenn der Patient empfängt LeflunomidWenn irgendeine dieser Reaktionen auftritt, sollte das Leflunomid abgesetzt werden und das Verfahren zum "Waschen" sofort begonnen werden.

Arterieller Druck

Vor dem Beginn der Behandlung mit Leflunomid und periodisch nach seinem Beginn ist es notwendig, den Blutdruck zu kontrollieren, da während der Behandlung mit Leflunomid es möglich ist, es zu erhöhen.

Empfehlungen für Männer

Es gibt keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko fetotoxischer Wirkungen (verbunden mit der toxischen Wirkung des Arzneimittels auf die Spermatozoen des Vaters), wenn Leflunomid von Männern angewendet wird.Experimentelle Studien an Tieren wurden nicht durchgeführt, um das spezifische Risiko dieser unerwünschten Wirkung zu bestimmen. Um das mögliche Risiko zu minimieren, sollten Männer die Einnahme von Leflunomid abbrechen und das "Waschen" im Abschnitt "Schwangerschaft und Stillzeit" planen, wenn sie das Aussehen des Babys planen.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Keine relevanten Informationen sind verfügbar. Angesichts des Profils von Nebenwirkungen, wie zum Beispiel unerwünschter Phänomene auf Seiten des Nervensystems, zum Beispiel Schwindel, sollte man jedoch vom Fahren und anderen potenziell gefährlichen Aktivitäten Abstand nehmen, die eine erhöhte Aufmerksamkeit und Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen erfordern.

Formfreigabe / Dosierung:

Filmtabletten, 10 mg, 20 mg.

Verpackung:

10 Tabletten pro Streifen (Aluminium / Aluminium). Für 1, 3 oder 10 Streifen, zusammen mit den Gebrauchsanweisungen in einer Pappschachtel gelegt.

Für 10, 30 oder 100 Tabletten in einem versiegelten, durchsichtigen Kunststoffbeutel zusammen mit einem Trockenmittel in einer Flasche aus Polyethylen hoher Dichte, versiegelt mit Aluminiumfolie mit dem Hersteller-Logo in englischer Sprache, verschlossen mit einem Kunststoffdeckel. Eine Flasche wird zusammen mit der Gebrauchsanweisung in eine Pappschachtel gelegt.

Lagerbedingungen:

Im dunklen Ort bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

2 Jahre.

Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung aufgedruckten Verfallsdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-004312

Datum der Registrierung:29.05.2017

Haltbarkeitsdatum:29.05.2022

Der Inhaber des Registrierungszertifikats: Simpex Pharma Pvt Ltd. Simpex Pharma Pvt Ltd. Indien

Hersteller: & nbsp;

SIMPEX PHARMA, Pvt. GmbH. Indien

Darstellung: & nbsp;KORAL-MED, CJSCKORAL-MED, CJSC

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;22.06.2017

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Anleitung

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