Die folgenden Kriterien werden verwendet, um die Häufigkeit unerwünschter Reaktionen abzuschätzen: sehr
häufig >10% oft >1% - <10%, selten >0.1% - <1%.
Erfahrung in der Anwendung des Medikaments bei onkohämatologischen Erkrankungen
Das Sicherheitsprofil des MabThera-Präparats in der Darreichungsform ist eine "subkutane Injektionslösung", vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil von MabThera in der Darreichungsform "Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung". Bei der Einführung von n / k traten lokale Hautreaktionen, einschließlich Reaktionen an der Injektionsstelle, sehr häufig auf und umfassten Schmerzen, Schwellungen, Engegefühl, Blutungen, Erytheme, Pruritus und Hautausschlag. In den meisten Fällen waren die Phänomene leicht oder mäßig ausgeprägt.
Fälle von Anaphylaxie und schweren Überempfindlichkeitsreaktionen, Zytokin-Release-Syndrom oder Tumor-Lyse-Syndrom mit der Verwendung von MabThera in der Darreichungsform "Lösung für die subkutane Verabreichung" wurden in klinischen Studien nicht beobachtet.
Die Reaktionen, die bei der intravenösen Verabreichung von MabThera in der Darreichungsform "Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung" beobachtet wurden
MabThera® bei der Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen mit geringem Malignitätsgrad oder follikulärer Monotherapie / Erhaltungstherapie
Berichte über Nebenwirkungen wurden für 12 Monate nach der Monotherapie und bis zu 1 Monat nach der Erhaltungstherapie mit MabThera berichtet.
Infektiöse und parasitäre Krankheiten: sehr oft - bakterielle und virale Infektionen; oft - Infektionen der Atemwege *, Lungenentzündung *, Sepsis, Herpes Zoster *, Infektionen mit Fieber *, Pilzinfektionen, Infektionen unbekannter Ätiologie.
Verstöße gegen das Blut- und Lymphsystem: sehr oft - Leukopenie, Neutropenie; oft - Thrombozytopenie, Anämie; selten - Lymphadenopathie, Blutungsstörungen, vorübergehende partielle aplastische Anämie, hämolytische Anämie.
Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe: oft - Rhinitis, Bronchospasmus, Husten, Atemwegserkrankungen, Dyspnoe, Brustschmerzen; selten - Hypoxie, eingeschränkte Lungenfunktion, Bronchiolitis obliterans, Bronchialasthma.
Erkrankungen des Immunsystems: sehr oft - Angioödem; oft - Überempfindlichkeitsreaktionen.
Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung: oft - Hyperglykämie, Gewichtsverlust, periphere Ödeme, Gesichtsschwellung, erhöhte Laktatdehydrogenase (LDH) -Aktivität, Hypokalzämie.
Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort: sehr oft - Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Asthenie; oft - Schmerzen in den Tumorherden, grippeähnliches Syndrom, "Hitzewallungen", Schwäche; selten - Schmerzen an der Injektionsstelle.
Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt: sehr oft - Übelkeit; oft - Erbrechen, Durchfall, Dyspepsie, Appetitlosigkeit, Dysphagie, Stomatitis, Verstopfung, Bauchschmerzen, Ersticken im Hals; selten - eine Zunahme im Abdomen.
Störungen des Herz-Kreislauf-Systems: oft - Senkung des Blutdrucks, Erhöhung des Blutdrucks, orthostatische Hypotonie, Tachykardie, Arrhythmie, Vorhofflimmern *, Myokardinfarkt *, Herzpathologie *; selten - linksventrikuläre Herzinsuffizienz *, ventrikuläre und supraventrikuläre Tachykardie *, Bradykardie, Myokardischämie *, Angina pectoris *.
Beeinträchtigtes Nervensystem: oft - Schwindel, Parästhesien, Hyperstile Schlafstörungen, Angst, Agitation, Vasodilatation; selten - eine Perversion des Geschmacks.
Störungen der Psyche: selten - Nervosität, Depression.
Störungen des Muskel-Skelett-und Bindegewebes: oft - Myalgie, Arthralgie, Muskelhypertonie, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Schmerzen.
Störungen der Haut und des Unterhautgewebes: sehr oft - Juckreiz, Hautausschlag; häufig - Nesselsucht, verstärktes Schwitzen in der Nacht, Schwitzen, Alopezie *.
Störungen von der Seite des Sehorgans: oft - Tränenstörungen, Konjunktivitis. Hörstörungen und labyrinthische Störungen: oft - Schmerz und Lärm in den Ohren.
Labor- und instrumentelle Daten: sehr oft - eine Abnahme der Konzentration von Immunglobulinen G (IgG).
- Die Häufigkeit ist nur für Nebenwirkungen> 3 Schweregrade gemäß den Toxizitätskriterien des National Cancer Institute angegeben (NCI-CTC).
MabThera® in Kombination mit Chemotherapie (HACKEN, VONVR, FC) mit Non-Hodgkin-Lymphom und chronischer lymphatischer Leukämie
Das Folgende sind schwere Nebenwirkungen zusätzlich zu denen mit Monotherapie / Erhaltungstherapie beobachtet und / oder bei einer höheren Frequenz auftreten.
Infektiöse und parasitäre Krankheiten: sehr oft Bronchitis; häufig akute Bronchitis, Sinusitis, Hepatitis B * (Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus und Erstinfektion).
Verstöße gegen das Blut- und Lymphsystem: sehr oft - Neutropenie **, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie; oft - Panzytopenie, Granulozytopenie. Störungen der Haut und des Unterhautgewebes: sehr oft - Alopezie; oft - Hautkrankheiten.
Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort: oft - Müdigkeit, Schüttelfrost.
- Die Häufigkeit wird auf der Basis von Beobachtungen in der Therapie der rezidivierenden / chemostabilen chronischen lymphatischen Leukämie gemäß dem Schema angegeben R-FC (Rituximab, Fludarabin, Cyclophosphamid).
** verlängerte und / oder verzögerte Neutropenie wurde nach Abschluss der Therapie gemäß dem Schema beobachtet R-FC bei zuvor unbehandelten Patienten oder bei Patienten mit rezidivierender / chemostabiler chronischer lymphatischer Leukämie.
Im Folgenden sind die unerwünschten Ereignisse mit MabThera mit der gleichen Häufigkeit (oder weniger häufig) als die Kontrollgruppe: Hämatotoxizität, neutropenische Infektionen, Harnwegsinfektionen, septischer Schock, Superinfektionen der Lunge, Implantat-Infektion, Staphylokokken Sepsis, Nasenschleim, Lungenödem Herzinsuffizienz, Sensibilitätsstörungen, Venenthrombosen, einschließlich tiefe Venenthrombosen der Extremitäten, Mukositis, Ödeme der unteren Extremitäten, Verminderung der linksventrikulären Auswurffraktion, Erhöhung der Körpertemperatur, Verschlechterung des Allgemeinbefindens, Absturz, multipel Organversagen, Bakteriämie, Dekompensation von Diabetes mellitus.
Das Sicherheitsprofil von MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie nach MCP-Schema, CHVP-IFN unterscheidet sich nicht davon in Kombination mit der Droge mit CVP, HACKEN oder FC in den entsprechenden Populationen.
Reaktionen im Zusammenhang mit der Verabreichung des Arzneimittels
Monotherapie mit MabThera® (innerhalb von 4 Wochen)
Mehr als 50% der Patienten hatten Symptome, die Infusionsreaktionen ähnelten, meistens mit den ersten Infusionen. Infusionsreaktionen sind Schüttelfrost, Schüttelfrost, Schwäche, Atemnot, Übelkeit, Hautausschlag, Hitzewallungen, Blutdrucksenkung, Fieber, Juckreiz, Urtikaria, Reizung der Zunge oder Larynxödem (Angioödem), Rhinitis, Erbrechen, Schmerzen in den Tumorherden , Kopfschmerzen, Bronchospasmus. Es wurde über die Entwicklung von Zeichen des Tumorlyse-Syndroms berichtet.
MabThera® in Kombination mit einer Chemotherapie nach folgenden Schemata: R-CVP (RituximabDiclofosfamid, Vincristin, Prednisolon) mit Non-Hodgkin-Lymphom; R-HACKEN (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon) mit diffusem B-großzelligem Non-Hodgkin-Lymphom
Infusionsreaktionen 3 und 4 Schweregrad während der Infusion oder innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion des Medikaments Mabtera® während des ersten Zyklus der Chemotherapie bei 12% der Patienten beobachtet. Die Häufigkeit der Infusionsreaktionen nahm mit jedem folgenden Zyklus ab und die Häufigkeit der Chemotherapie-Infusionsreaktionen im 8. Zyklus betrug weniger als 1%. Infusionsreaktionen, zusätzlich zu den obigen (mit Monotherapie Mabtera ®) enthalten: Dyspepsie, Hautausschlag, Bluthochdruck, Tachykardie, Anzeichen von Tumor-Lyse-Syndrom, in einigen Fällen - Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Lungenödem und akute reversible Thrombozytopenie.
Infektionen
Monotherapie mit MabThera® (innerhalb von 4 Wochen)
MabThera® bewirkt bei 70-80% der Patienten eine Verarmung des B-Zell-Pools und bei einer kleinen Anzahl von Patienten eine Abnahme der Serum-Immunglobulinkonzentrationen. Bakterielle, virale, Pilzinfektionen und Infektionen unbekannter Ätiologie (alle, unabhängig von der Ursache) entwickeln sich bei 30,3% der Patienten. Bei 3,9% der Patienten wurden schwere Infektionen (Grad 3 und 4), einschließlich Sepsis, beobachtet.
Unterstützende Therapie (Non-Hodgkin-Lymphom) bis zu 2 Jahren
Mit der MabThera-Behandlung stieg die Gesamtinzidenz von Infektionen einschließlich Infektionen von 3-4 Schweregraden. Es gab keinen Anstieg der Inzidenz von infektiösen Komplikationen mit Erhaltungstherapie von 2 Jahren. Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) mit einem tödlichen Ausgang bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom nach dem Fortschreiten der Krankheit und der erneuten Behandlung.
MabThera® in Kombinationen mit Chemotherapie nach folgenden Schemata: R-CVP mit Non-Hodgkin-Lymphom; R-HACKEN mit diffusem B-großzelligem Non-Hodgkin-Lymphom
Wenn MabThera gemäß dem Schema verabreicht wird R-CVP Es gab kein erhöhtes Auftreten von Infektionen oder Invasionen. Am häufigsten waren Infektionen der oberen Atemwege (12,3% in der Gruppe) R-CVP). Schwerwiegende Infektionen wurden bei 4,3% der Patienten beobachtet, die eine Chemotherapie gemäß dem Schema erhielten R-CVP; lebensbedrohliche Infektionen werden nicht registriert. Der Anteil der Patienten mit Infektionen von 2-4 Schweregraden und / oder febrile Neutropenie in der Gruppe R-HACKEN war 55,4%. Die Häufigkeit von Infektionen von 2-4 Schweregraden in der Gruppe R-HACKEN war 45,5%. Die Inzidenz von Pilzinfektionen liegt in der Gruppe bei 2-4 Schweregraden R-HACKEN war höher als in der Gruppe HACKEN, aufgrund einer höheren Inzidenz von lokalen Candidiasis und entfielen 4,5%. Die Häufigkeit der herpetischen Infektion 2-4 Grad der Schwere war in der Gruppe höher R-HACKEN verglichen mit der Gruppe HACKEN und betrug 4,5%.
Auf Seiten des Blutsystems
Monotherapie mit MabThera® (innerhalb von 4 Wochen)
Schwere Thrombozytopenie (Grad 3 und 4) wurde bei 1,7% der Patienten, schwere Neutropenie bei 4,2% der Patienten, Schweregrad der Anämie (Grad 3 und 4) bei 1,1% der Patienten festgestellt.
Unterstützende Therapie (Non-Hodgkin-Lymphom) bis zu 2 Jahren
Leukopenie (Grad 3 und 4) wurde bei 5% der Patienten beobachtet, Neutropenie (Grad 3 und 4) bei 10% der Patienten, die MabThera erhielten. Die Inzidenz von Thrombozytopenie (3-4 Schweregrade) mit MabThera war niedrig und betrug <1%.
Ungefähr 50% der Patienten, für die B-Zell-Wiederfindungsdaten verfügbar waren, benötigten nach Abschluss der MabThera-Induktionstherapie 12 Monate oder mehr, um die Anzahl der B-Zellen auf das normale Niveau zu bringen.
MabThera® in Kombination mit einer Chemotherapie nach folgenden Schemata: R-CVP mit Non-Hodgkin-Lymphom: R-HACKEN mit diffusem B-großzelligem Non-Hodgkin-Lymphom
Schwere Neutropenie und Leukopenie (Grad 3 und 4): bei Patienten, die erhalten haben
MabThera Präparation in Kombination mit Chemotherapie, Leukopenie von 3 und 4 Schweregrad wurde häufiger im Vergleich zu Patienten, die Chemotherapie allein.Die Inzidenz von schwerer Leukopenie betrug 88% bei Patienten, die diese erhielten R-HACKEN. Die Inzidenz schwerer Neutropenien betrug in der Gruppe 24% R-CVP, 97% der Gruppe R-HACKEN. Eine höhere Inzidenz von Neutropenie bei Patienten, die mit MabThera behandelt wurden 5 und Chemotherapie, war nicht mit einer erhöhten Inzidenz von Infektionen und Invasionen im Vergleich zu Patienten mit Chemotherapie allein assoziiert.
Schwere Anämie und Thrombozytopenie (Grad 3 und 4): Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit von Anämie und Thrombozytopenie in Grad 3 und 4.
Von der Seite des Herz-Kreislauf-Systems
Monotherapie mit MabThera® (innerhalb von 4 Wochen)
Nebenwirkungen aus dem kardiovaskulären System wurden in 18,8% festgestellt. Die häufigste Abnahme und Erhöhung des Blutdrucks. In seltenen Fällen gab es eine Störung des Herzrhythmus von 3 und 4 Schweregrad (einschließlich ventrikuläre und supraventrikuläre Tachykardie) und Angina.
Unterstützende Therapie (Non-Hodgkin-Lymphom) bis zu 2 Jahren
Die Inzidenz kardiovaskulärer Störungen der Schweregrade 3 und 4 war bei Patienten, die MabThera erhielten und nicht erhielten, ähnlich. Schwere kardiovaskuläre Störungen traten bei weniger als 1% der Patienten auf, die MabThera nicht erhielten, und 3% der Patienten, die das Medikament erhielten (Vorhofflimmern in 1%, Myokardinfarkt in 1%, linksventrikuläres Versagen <1%, Myokardischämie in < 1%).
Mabtersg in Kombination mit einer Chemotherapie nach folgenden Schemata: R-CVP mit Non-Hodgkin-Lymphom: R-HACKEN mit diffusem B-großzelligem Non-Hodgkin-Lymphom Die Häufigkeit von Herzrhythmusstörungen von 3 und 4 Schweregraden, hauptsächlich supraventrikuläre Arrhythmien (Tachykardie, Flattern und Vorhofflimmern), in der Gruppe R-HACKEN war höher als in der Gruppe HACKEN, und betrug 6,9%. Alle Arrhythmien entwickelten sich entweder im Zusammenhang mit der Infusion von MabThera oder waren mit prädisponierenden Erkrankungen wie Fieber, Infektionen, akutem Myokardinfarkt oder Begleiterkrankungen des respiratorischen und kardiovaskulären Systems assoziiert. Gruppen R-HACKEN und HACKEN nicht in der Häufigkeit anderer kardiologischer unerwünschter Ereignisse Grad 3 und 4, einschließlich Herzinsuffizienz, Herzmuskelerkrankung und Manifestation der koronaren Herzkrankheit.
Nervöses System
MabThera® in Kombination mit einer Chemotherapie nach folgenden Schemata: R-CVP mit Non-Hodgkin-Lymphom; R-HACKEN mit diffusem B-großzelligem Non-Hodgkin-Lymphom
Bei Patienten (2%) der Gruppe R-HACKEN Bei kardiovaskulären Risikofaktoren entwickelten sich im ersten Therapiezyklus thromboembolische Störungen der Hirndurchblutung, im Gegensatz zu Patienten in der Gruppe HACKEN, deren zerebrale Durchblutungsstörungen entwickelten sich während der Beobachtungszeit ohne Behandlung. Der Unterschied zwischen den Gruppen in der Frequenz anderer Thromboembolien war abwesend.
Konzentration IgG
Unterstützende Therapie (Non-Hodgkin-Lymphom) bis zu 2 Jahren
Nach Induktionstherapie, Konzentration IgG in der Gruppe, die das MabThera-Präparat erhielt, und in der Gruppe, die das Medikament nicht erhielt, unter der Untergrenze der Norm (<7 g / l). In der Gruppe, die keine MabThera-Medikation erhielt, die mediane Konzentration IgG konsequent erhöht und überschritt die untere Grenze der Norm, während die mediane Konzentration IgG hat sich in der Gruppe, die das Medikament MabThera erhielt, nicht verändert. In 60% der Patienten, die das Medikament MabThera erhielten® innerhalb von 2 Jahren Konzentration IgG blieb unterhalb der unteren Grenze. In der Gruppe ohne MabThera-Therapie® nach 2 Jahren Konzentration IgG blieb bei 36% der Patienten unter der unteren Grenze.
Spezielle Kategorien von Patienten
Monotherapie mit MabThera® (innerhalb von 4 Wochen)
Älteres Alter (>65 Jahre): Die Häufigkeit und Schwere aller unerwünschten Reaktionen und Nebenwirkungen der Schweregrade 3 und 4 unterscheiden sich nicht von denen jüngerer Patienten.
Kombinationstherapie
Hohe Tumorlast (Durchmesser einzelner Herde mehr als 10 cm): Die Häufigkeit von unerwünschten Reaktionen der Schwere 3 und 4 war erhöht.
Wiederholte Therapie: Die Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen unterscheiden sich nicht von denen der initialen Therapie.
Post-Marketing-Anwendung von MabThera in einer Darreichungsform "Konzentrat zur Herstellung einer Lösung für Infusionen" mit Non-Hodgkin-Lymphom und chronischer lymphatischer Leukämie
Aus dem Herz-Kreislauf-System: schwere kardiovaskuläre Ereignisse im Zusammenhang mit Infusionsreaktionen, wie Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt, hauptsächlich bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen in der Anamnese und / oder bei Einnahme einer zytotoxischen Chemotherapie; sehr selten - Vaskulitis,
überwiegend kutan (leukozytoklastisch).
Auf Seiten der Atemwege: Atemwegsinsuffizienz und pulmonale Infiltrate durch Infusionsreaktionen; Zusätzlich zu unerwünschten Erscheinungen aus der Lunge, die durch Infusionsreaktionen verursacht wurden, wurde eine interstitielle Lungenerkrankung beobachtet, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang.
Aus dem Blut- und Lymphsystem: reversible akute Thrombozytopenie im Zusammenhang mit Infusionsreaktionen.
Von der Haut und ihren Anhängseln: selten - schwere bullöse Reaktionen, einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang.
Aus dem Nervensystem: selten - Neuropathie der Hirnnerven in Kombination mit oder ohne periphere Neuropathie (deutliche Abnahme der Sehschärfe, Hörverlust, andere Sinnesorgane, Fazialisparese) bei verschiedenen Therapiezeiten bis zu mehreren Monaten nach Abschluss des MabThera-Behandlungskurses Bei Patienten, die das Medikament MabThera erhielten, gab es Fälle der Entwicklung des Syndroms der reversiblen Enzephalopathie mit Läsionen der hinteren Teile des Gehirns (PRES)/ChHapoMa reversible Leukoenzephalopathie mit Läsion der hinteren Teile des Gehirns (PRLS). Zu den Symptomen gehörten Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krämpfe und psychische Störungen, begleitet von einem Anstieg des Blutdrucks. Bestätigen Sie die Diagnose PRES/PRLS Dies ist mit Hilfe von Methoden der Visualisierung des Gehirns möglich. In den beschriebenen Fällen hatten die Patienten Risikofaktoren für die Entwicklung PRES/PRLS, wie Grunderkrankung, Hypertonie, immunsuppressive Therapie und / oder Chemotherapie.
Auf Seiten des Körpers als Ganzes die Reaktionen an der Injektionsstelle: selten - Serumkrankheit. Infektionen: Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (in den meisten Fällen mit der Kombination von MabThera und zytotoxischer Chemotherapie); sowie andere schwere Virusinfektionen (Primärinfektion, Reaktivierung des Virus oder Exazerbation), von denen einige aufgrund des Cytomegalovirus tödlich verliefen, Varizellen Zoster, Herpes Simplex, Polyomavirus JC (PML), Hepatitis-C-Virus.
Wenn MabThera gemäß den in der medizinischen Gebrauchsanweisung nicht vorgesehenen Indikationen verschrieben wird, wurde bei Patienten mit zuvor diagnostiziertem Kaposi-Sarkom eine Progression des Sarkoms beobachtet (die meisten Patienten waren HIV-positiv).
Aus dem Magen-Darm-Trakt: Perforation des Magens und / oder Darms (möglicherweise mit tödlichem Ausgang) mit einer Kombination von MabThera und Chemotherapie mit Non-Hodgkin-Lymphom.
Seitens des Blutsystems und des Lymphsystems: selten - Neutropenie, tritt 4 Wochen nach der letzten Verabreichung von Rituximab auf; vorübergehender Anstieg der Konzentration IgM bei Patienten mit Waldenström-Makroglobulinämie, gefolgt von einer Rückkehr zum Ausgangswert nach 4 Monaten.