Tasigna - Gebrauchsanweisungen, Dosierung, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Aktive SubstanzNilotinibNilotinib

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Dosierungsform: & nbsp;Kapseln

Zusammensetzung:

1 Kapsel enthält:

aktive Substanz: 200 mg Nilotinib, entsprechend 220,60 mg Nilotinib-Hydrochlorid-Monohydrat;

Hilfs- Angelegenheit: Lactosemonohydrat 156,11 mg, Crospovidon 15,91 mg, Poloxamer 188, 3,18 mg, Siliciumdioxidkolloid 2,10 mg, Magnesiumstearat 2,10 mg, Gelatine 98,82%, Titandioxid (E171) 1,00%, Eisenoxid-Gelboxid (E172) 0,18%;

Tintenzusammensetzung: Schellack (E904), Propylenglykol, Eisenfarbstoff, rotes Oxid (E172), Kaliumhydroxid, Wasser.

Beschreibung:

Opake Hartgelatinekapseln №0 von hellgelber Farbe mit axialer Markierung "NVR" und "TKI" rot.

Der Inhalt der Kapsel ist weißes oder fast weißes Pulver.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antitumormittel, Protein-Tyrosinkinaseinhibitor.

ATX: & nbsp;

L.01.X.E Proteinkinase-Inhibitoren

L.01.X.E.08 Nilotinib

Pharmakodynamik:

Nilotinib hemmt wirksam die Gyrosinkinase-Aktivität BCR-ABL Onkoprotein von Zelllinien und primär positiv für das Philadelphia-Chromosom (Pli+) leukämische Zellen.

Das Medikament hat eine hohe Affinität zu Bindungsstellen mit ATP und hat somit eine ausgeprägte inhibitorische Wirkung auf BCR-ABL Wildtyp-Onkoprotein und zeigt auch Aktivität gegen 32 und 33 Haupt-Imatinib-resistente mutierte Formen BCR-ABL-terosipkinase, außer für T3ich5ich Mutationen. Nilotinib selektiv hemmt Proliferation und induziert Apoptose von Zelllinien und Ph- positive Leukämiezellen bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML). Nilotinib hat wenig oder keine Wirkung auf andere bekannte Proteinkinasen (einschließlich Familienkinaseproteinen) Src), mit Ausnahme von Kinasen, die Rezeptoren für Plättchenwachstumsfaktoren haben (PDGRF), KIT-, CSF-ich-, DDR-Recenter und Efrino-Rezeptoren. Die Inhibierung von Proteinkinasen dieses Typs tritt bei Arzneimittelkonzentrationen innerhalb des Bereichs therapeutischer Dosen auf, die für die Behandlung von CML zur oralen Verabreichung empfohlen werden.

Vor dem Hintergrund der Therapie mit Nilotinib in einer Dosis von 400 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten mit Ph+ CML in der chronischen Phase mit Intoleranz oder Ineffektivität der vorherigen Therapie, einschließlich ImatinibDie Häufigkeit, mit der eine große zytogenetische Antwort erzielt wurde, lag bei 59%, und diese Reaktion wurde innerhalb der ersten 3 Monate der Therapie (Median - 2,8 Monate) ziemlich schnell erreicht und hielt vor dem Hintergrund der fortgesetzten Anwendung des Arzneimittels (innerhalb von 24 Monaten) an ) bei 77% der Patienten. Das Gesamtüberleben nach 24 Monaten Therapie betrug 87%.

Wenn Nilotinib in einer Dosis von 400 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten mit Ph+ CML in der beschleunigten Phase mit Intoleranz oder Resistenz gegen vorherige Therapie, einschließlich ImatinibDie Häufigkeit, mit der eine vollständige hämatologische Reaktion erzielt wurde, betrug 55%, und diese Reaktion wurde sehr schnell erreicht - im ersten Monat der Therapie (Median - 1 Monat) - und hielt vor dem Hintergrund der fortgesetzten Einnahme des Medikaments (innerhalb von 24 Monaten) an. bei 49% der Patienten. Die Erfolgsrate einer großen zytogenetischen Reaktion betrug 32%, und diese Reaktion blieb bei 66% der Patienten mit fortgesetzter Verwendung des Arzneimittels (innerhalb von 24 Monaten) bestehen.

Pharmakokinetik:

Absorption

Die mittlere Zeit, um die maximale Konzentration von Nilotinib im Blutplasma zu erreichen (t_max) ist ungefähr 3 Stunden. Absorption von Nilotinib nach oraler Verabreichung - etwa 30%. Die absolute Bioverfügbarkeit von Nilotinib ist nicht definiert. Verglichen mit der Lösung zur oralen Verabreichung (pH 1,2 bis 1,3) beträgt die relative Bioverfügbarkeit der Nilotinib-Kapseln etwa 50%.

Bei gesunden Probanden wurde die maximale Konzentration (C_max) und die Fläche unter der Kurve "Konzentrationszeit" (AUC) Nilotinib erhöhte sich um 112% bzw. 82% im Vergleich zur Verabreichung von Nilotinib auf nüchternen Magen. Die Einnahme des Medikaments 30 Minuten oder 2 Stunden nach der Einnahme erhöhte die Bioverfügbarkeit von Nilotinib um 29% bzw. 15%. Bei Patienten, die sich einer vollständigen oder teilweisen Gastrektomie unterziehen, nimmt die Absorption von Nilotinib (relative Bioverfügbarkeit) um etwa 48% bzw. 22% ab.

Eine einmalige Applikation von 400 mg Nilotinib in Form einer Apfelsauce, gelöst in einem Teelöffel des Inhalts von zwei 200 mg Kapseln, ist bioäquivalent zur Verwendung von 2 intakten 200 mg Kapseln.

Verteilung

Das Verhältnis der Konzentrationen von Nilotinib im Blut und Plasma beträgt 0,71. Verbindung mit Plasmaproteinen im vitro ist ungefähr 98%.

Im Gleichgewichtszustand war die systemische Exposition von Nilotinib dosisabhängig.Wenn das Medikament jedoch einmal täglich in einer Dosis von mehr als 400 mg angewendet wurde, war eine Erhöhung der Exposition von Nilotinib in Abhängigkeit von der Erhöhung der Dosis des Arzneimittels weniger ausgeprägt. Die tägliche Plasmakonzentration von Nilotinib im Gleichgewichtszustand war um 35% höher, wenn es in einer Dosis von 400 mg zweimal täglich verabreicht wurde, als wenn es in einer Dosis von 800 mg einmal täglich verabreicht wurde. AUC Nilotinib, das zweimal täglich 400 mg verabreicht wurde, war um ungefähr 13,4% höher, wenn es in einer Dosis von 300 mg zweimal täglich verabreicht wurde. Wenn das Medikament 12 Monate lang zweimal täglich in einer Dosis von 400 mg eingenommen wurde, waren die Minimal- und Maximalkonzentrationen von Nilotinib um 15,7% bzw. 14,8% höher als die des Medikaments bei einer Dosis von 300 mg 2-mal am Tag . Es gab keinen signifikanten Anstieg der Gleichgewichtskonzentration von Nilotinib mit einer Erhöhung der Dosis von 400 mg zweimal täglich auf 600 mg zweimal täglich. Die Plasma-Exposition von Nilotinib in der Zeit zwischen der Anwendung der ersten Dosis und dem Erreichen einer Gleichgewichtskonzentration erhöht sich bei der Verabreichung des Arzneimittels einmal täglich um das etwa 2-fache und bei der zweimal täglichen Verabreichung um das 3,8-fache. Die Gleichgewichtskonzentration wurde am 8. Tag erreicht.

Stoffwechsel

Bei gesunden Freiwilligen sind die Hauptwege des Metabolismus von Nilotinib Oxidation und Hydroxylierung. Im Blutplasma Nilotinib zirkuliert im Grunde unverändert. Alle Metaboliten von Nilotinib haben wenig pharmakologische Aktivität.

Ausscheidung

Nach einer einmaligen Anwendung von Nilotinib bei gesunden Probanden werden mehr als 90% der Dosis innerhalb von 7 Tagen hauptsächlich mit Kot ausgeschieden. 69% des Arzneimittels werden unverändert ausgeschieden. Die Halbwertszeit bei wiederholter Anwendung der Tagesdosis betrug ca. 17 Stunden.

Bei Anwendung von Nilotinib bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kam es zu keiner signifikanten Veränderung der pharmakokinetischen Parameter von Nilotinib. Mit einer einzigen Verabreichung der Droge gab es einen Rückgang AUC Nilotinib um 35%, 35% und 19% bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion von leichtem, mittlerem und schwerem Grad (verglichen mit Patienten ohne Verletzungen der Leberfunktion). VON_max Nilotinib im Gleichgewichtszustand um 29%, 18% und 22% erhöht.

Individuelle Unterschiede in der Pharmakokinetik bei Patienten waren moderat bis schwer.

Indikationen:Behandlung einer positiven myeloischen Leukämie in der chronischen Phase und einer beschleunigten Phase bei erwachsenen Patienten mit Intoleranz oder Resistenz gegenüber vorheriger Therapie, einschließlich im Philadelphia-Chromosom Imatinib.

Kontraindikationen:

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder eine andere Komponente des Arzneimittels.

Schwangerschaft und Stillen.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren (keine Bewerbungsdaten).

Hereditäre Intoleranz gegenüber Galaktose, Mangel an Lactase oder Glucose-Galactose-Malabsorption, da die Darreichungsform Lactose enthält.

Vorsichtig:

Taksia Vorbereitung® sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für die Verlängerung des Intervalls mit Vorsicht angewendet werden QT auf einem Elektrokardiogramm (EKG): mit angeborener Verlängerung des Intervalls QT, mit medizinisch unkontrollierter oder schwerer Herzkrankheit (einschließlich Kürzlich erlitt Herzinfarkt, chronische Herzinfarkt Insuffizienz, instabile Angina oder klinisch signifikante Bradykardie), mit eingeschränkter Leberfunktion, mit Pankreatitis (einschließlich in der Anamnese).

Das Tasigna-Präparat sollte nicht gleichzeitig mit Präparaten verwendet werden, die starke Inhibitoren des Isoenzyms sind CYP3EIN4 oder das Intervall verlängern QT, besonders bei Patienten mit Hypokaliämie und Hypomagnesiämie (vielleicht stärkere Verlängerung des Intervalls) QT).

Es sollte die gleichzeitige Verwendung von Tasignon ® mit Grapefruitsaft und anderen Produkten, die bekannte Inhibitoren sind, vermeiden CYP3EIN4.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Verwendung von Taciox® während der Schwangerschaft und Stillzeit es ist kontraindiziert.

Während der Therapie mit Tacino® und mindestens 2 Wochen nach Beendigung der Therapie sollten zuverlässige Methoden der Kontrazeption bei Patienten angewendet werden, insbesondere bei Frauen im gebärfähigen Alter.

Dosierung und Verabreichung:

Tasigne ® sollte 2 mal täglich (alle 12 Stunden) 2 Stunden nach dem Essen eingenommen werden. Nach dem Auftragen von Tasigne ® sollte das Essen nicht früher als 1 h eingenommen werden. Die Kapseln müssen als Ganzes geschluckt und mit Wasser abgewaschen werden. Für Patienten mit Schluckbeschwerden ist es möglich, den Inhalt der Kapseln unmittelbar vor der Einnahme in einem Teelöffel Apfelmus zu lösen. Um den Inhalt von Kapseln aufzulösen, verwenden Sie nur Apfelmus. Der Inhalt von Kapseln sollte nicht in mehr als einem Teelöffel Apfelmus gelöst werden.

Im Falle der fehlenden Dosis, nehmen Sie keine zusätzlichen Medikamente, ist es notwendig, die nächste verordnete Dosis des Medikaments Taksi zu nehmen® .

Vor Beginn, 7 Tage nach Beginn und während der Behandlung mit dem Medikament wird empfohlen, eine EKG-Studie durchzuführen.

Vor der Anwendung des Medikaments, wenn notwendig, korrigieren Hypomagnesiämie und giocaemia.Während der Behandlung wird empfohlen, den Kalium-und Magnesiumgehalt im Blutserum zu überwachen, vor allem bei Patienten mit einem Risiko für die Entwicklung von Stoffwechselstörungen.

Vor dem Hintergrund der Anwendung der Zubereitung von Taci® Es gab eine Erhöhung der Konzentration von Gesamtcholesterin im Blutserum. Es wird empfohlen, das Lipidprofil vor Beginn der Therapie mit dem Tasox-Präparat zu bestimmen®, und auch 3 und 6 Monate nach Beginn der Behandlung und mindestens einmal pro Jahr bei längerem Gebrauch.

Vor dem Hintergrund der Anwendung der Zubereitung von Taci® Es gab eine Zunahme der Konzentration von Glukose im Blutplasma. Es ist notwendig, die Glukosekonzentration im Blutplasma vor Beginn der Behandlung und gegebenenfalls während der Behandlung mit Tasigne zu bestimmen® .

Aufgrund des Risikos der Entwicklung eines Tumorlyse-Syndroms sollte die klinische Manifestation der Dehydrierung und erhöhten Harnsäurekonzentration bei Patienten korrigiert werden, falls erforderlich.

Routineüberwachung der Reaktion auf die Therapie bei Patienten mit Ph+ CML, sowohl während des Gebrauchs des Arzneimittels als auch im Fall einer Änderung der Therapie, um eine suboptimale Antwort auf die Behandlung, einen Verlust der Reaktion, eine unzureichende Einhaltung der Therapie durch den Patienten (Compliance) oder mögliche Arzneimittelwechselwirkungen zu identifizieren. Die Korrektur der Therapie sollte auf Überwachungsergebnissen basieren.

Für die Behandlung Ph+ CML in der chronischen Phase und die Phase der Beschleunigung bei erwachsenen Patienten mit Intoleranz oder Resistenz gegen vorherige Therapie, einschließlich Imatinib, empfohlene Dosis des Produkts® ist 400 mg 2 mal am Tag. Die Behandlung mit dem Medikament wird bis dahin durchgeführt. während der klinische Effekt bleibt.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Da bei Patienten mit Leberfunktionsstörung bei Anwendung von Nilotinib keine signifikanten Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter von Nilotinib beobachtet wurden, war bei dieser Patientengruppe keine Korrektur des Dosierungsschemas des Tasox-Präparats erforderlich® . Verwenden Sie dennoch die Zubereitung von Tasign® Diese Patienten sollten mit behandelt werden Vorsicht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Daten zur Anwendung der Zubereitung® bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Konzentration von Kreatinin im Blutplasma ist 1,5-fach> die obere Grenze der Norm (VGN)). Da die Nieren bei der Ausscheidung von Nilotinib und seinen Metaboliten keine signifikante Rolle spielen, ist nicht zu erwarten, dass die Gesamtclearance durch die Verwendung des Tasigna-Präparats verringert wird® in dieser Kategorie von Patienten.

Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen Da die klinischen Daten über die Verwendung der® Bei Patienten mit schwerer Herzerkrankung (einschließlich instabiler Angina pectoris, unkontrollierter chronischer Herzinsuffizienz, schwerer Bradykardie oder kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt) fehlen bei diesen Patienten Vorsicht.

Patienten im Alter von> = 65 Jahren

In klinischen Studien, Patienten im Alter von> = 65 Jahren mit Ph+XMJI in der chronischen Phase und in der Phase der Beschleunigung mit Intoleranz oder Resistenz gegen vorherige Therapie, einschließlich Imatinib, entfielen 12% und 30% der Gesamtzahl der Patienten. Signifikante Unterschiede in der Wirksamkeit und Sicherheit der Tasigna-Zubereitung® Diese Patientengruppe wurde im Vergleich zu Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren nicht nachgewiesen.

Korrektur des Dosierungsregimes bei der Entwicklung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse des hämatopoetischen Systems (Thrombozytopenie, schwere Neutropenie) Wenn Neutropenie und Thrombozytopenie auftreten. ns mit der zugrunde liegenden Krankheit in Verbindung gebracht werden, ist es notwendig, das Medikament vorübergehend zu stoppen oder seine Dosis zu verringern, abhängig von der Schwere dieser unerwünschten Ereignisse.

Tab.1 Korrektur der Medikamentendosis bei Neutropenie und Thrombozytopenie

Ph+ XMJI chronisch

Reduktion der absoluten Anzahl von Neutrophilen

1 Stornierung® und regelmäßig

Phase 400 mg 2 mal in

<1 x 10⁹ /l und / oder Anzahl der Plättchen

klinische Bluttests

Tag

<50 x 10⁹ /l

2. Wiederaufnahme innerhalb von 2 Wochen nach der Behandlung mit Tasigne® in der Dosis vor der Unterbrechung der Therapie verwendet, wenn die absolute Anzahl der Neutrophilen >1x 10⁹ /l und / oder die Anzahl der Thrombozyten >50x 10⁹ l.

3 Bei anhaltender Intopenie kann eine Reduktion der Dosierung des Thalessonpräparats erforderlich sein® bis zu 400 mg einmal täglich.

Ph+ XMJI beim Phase	Reduktion der absoluten Anzahl von Neutrophilen	1. Stornierung von Tacigia® und regelmäßig
Beschleunigungen	< 0,5 x 10⁹ /l und / oder Zahlen Plättchen	klinische Bluttests.
400 mg 2 mal pro Tag	< 10 х 10⁹ /l	2. Wiederaufnahme innerhalb von 2 Wochen nach Behandlung mit Tacigia® in der Dosis vor der Unterbrechung der Therapie verwendet, wenn die absolute Anzahl der Neutrophilen> 1x 10⁹ /l und / oder Thrombozytenzahl> 20x 10⁹ /l . 3.Während der Aufrechterhaltung von TSTOPENN kann es notwendig sein, die Dosis von Tacigia zu reduzieren® bis zu 400 mg 1 Mal pro Tag

Korrektur des Dosierungsregimes bei der Entwicklung schwerer nichthämatologischer unerwünschter Ereignisse

Mit der Entwicklung von mittelschweren oder schweren nicht-hämatologischen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Einnahme des Medikaments, Taksi® sollte unterbrochen werden. Nach dem Verschwinden der Nebenwirkungen konnte die Behandlung mit dem Medikament bei einer Dosis von 400 mg einmal täglich wieder aufgenommen werden. Bei Bedarf ist es möglich, die Dosis zweimal täglich auf 400 mg zu erhöhen.

Wenn die Aktivität der Blutlipase 2-mal höher als die von VGP ist, ist die Konzentration von Bilirubin dreimal höher als die von VGP oder die hepatischen Transaminasen sind 5-mal höher als die VGP-Dosis des Tasox-Präparats® Es wird empfohlen, einmal täglich auf 400 mg zu reduzieren oder die Therapie vorübergehend zu unterbrechen.

Nebenwirkungen:

Patienten, die Tacigia erhalten® 400 mg zweimal täglich, die häufigsten (> = 10%) nicht-hämatologischen unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Verwendung des Arzneimittels waren: Hautausschlag, Juckreiz, Übelkeit, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Verstopfung, Durchfall, Erbrechen und Myalgie.Die meisten der oben genannten unerwünschten Ereignisse waren mild.Weniger häufig (<10% und> = 5%) wurden mäßige Nebenwirkungen beobachtet, wie: Alopezie, Muskelkrämpfe, verminderter Appetit, Gelenkschmerzen, Knochenschmerzen, Bauchschmerzen, periphere Ödeme und Asthenie. Herzinsuffizienz wurde bei <1% der Patienten beobachtet. Pleura- und Perikardergüsse sowie ihre Komplikationen wurden bei <1% der Patienten unter Tacigia beobachtet® in einer Dosis von 400 mg 2 mal am Tag. Gastrointestinale Blutungen und Hirnblutungen wurden bei 1% bzw. <1% der Patienten beobachtet.

Intervallverlängerung QTcF mehr als 500 ms wurden bei <1% der Patienten beobachtet. Episoden von ventrikulärer Tachykardie des Typs Torsade des Pointes (kurz- oder langfristig) wurden nicht beobachtet.

Hämatologische Nebenwirkungen, einschließlich Myelosuppression: Thrombozytopenie (31%), Neutropenie (17%), Anämie (14%).

Unerwünschte Ereignisse sind unten für Organe und Systeme mit der Häufigkeit ihres Auftretens aufgeführt: sehr häufig (> = 1/10), oft (> = 1/100. <1/10), selten (> = 1/1000 <1 / 100) werden unerwünschte Phänomene unbekannter Häufigkeit getrennt dargestellt.

Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse, die in mehr als 5% der Fälle beobachtet wurden, ist in Klammern angegeben.

Infektiöse und parasitäre Krankheiten: oft - Follikulitis, Infektionen der oberen Atemwege (einschließlich Pharyngitis, Nasopharyngitis, Rhinitis); selten - Lungenentzündung, Bronchitis, Harnwegsinfektionen, Herpesinfektion, Candidiasis (einschließlich Candidiasis der Hornhöhle), Gastroenteritis; Frequenz unbekannt - Sepsis, subkutaner Abszess, Abszess der perianalen Region, Furunkel, Mykosen der glatten Haut Stöhnen. Gutartige, bösartige und unspezifische Neoplasmen: oft - Papillom der Haut; Frequenz unbekannt - Papillom der Mundschleimhaut, Paraproteinämie. Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung; Häufig - Hypophosphatämie; häufig - verminderter Appetit (8%), Störungen des Wasser-Elektrolyt-Gleichgewichts (Hypomagnesiämie, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hyperkalzämie, Hyperphosphatämie), Hyperglykämie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie; selten - Gicht, Dehydratation, erhöhter Appetit, Dyslipidämie; Frequenz unbekannt Hyperurikämie, Hypoglykämie.

Beeinträchtigtes Nervensystem:

Häufig - Kopfschmerzen (15%); häufig - Schwindel, periphere Neuropathie, Hypästhesie, Parästhesien;

selten -

intrakranielle Blutung, ischämischer Schlaganfall, vorübergehende Beeinträchtigung der Hirndurchblutung, Hirninfarkt, Migräne, Bewusstseinsverlust (einschließlich Synkope), Tremor, Konzentrationsstörungen, Hyperästhesie; Frequenz unbekannt - akute Störung der Hirndurchblutung, Arterienstenose, Hirnödem, Optikusneuritis, Hemmung, Dysästhesie, Restless-Legs-Syndrom.

Erkrankungen des Muskel-Skelett-und Bindegewebes: sehr oft - Myalgie (10%); häufig - Arthralgie (7%), Muskelkrämpfe (8%), Knochenschmerzen (6%), Gliederschmerzen, Schmerzen in der Fossa iliaca, muskuloskelettale Schmerzen (einschließlich muskuloskelettaler Brustschmerzen), Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Schmerzen in der Seite, Muskelschwäche; selten - Steifigkeit, Schwellung der Gelenke; Frequenz unbekannt - Arthritis.

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems: sehr oft - Thrombozytopenie (30% *), Neutropenie (31% *), Anämie (11% *); häufig - Leukopenie, Eosinophilie, febrile Neutropenie, Panzytopenie, Lymphopenie; Frequenz unbekannt - Thrombozythämie, Leukozytose.

Erkrankungen des Immunsystems: Häufigkeit unbekannt - Überempfindlichkeit. Störungen des endokrinen Systems: selten - Hyperthyreose, Hypothyreose; Frequenz unbekannt - sekundärer Hyperparathyreoidismus, Thyroiditis.

Störungen der Psyche: häufig - Depression, Schlaflosigkeit, Angstzustände; Frequenz unbekannt - Orientierungslosigkeit, Verwirrung, Amnesie, Dysphorie.

Störungen von der Seite des Sehorgans: häufig - intraokulare Blutung, Periorbitalödem, Konjunktivitis, Juckreiz in den Augen, Syndrom des trockenen Auges (einschließlich Xerophthalmie); selten - Sehstörungen, verschwommene Sicht, verminderte Sehschärfe, Augenlidödem, Photopsie, Rötung (Sklera, Bindehaut, Augapfel), Augenreizung, Bindehautblutung; Frequenz unbekannt - Papillenödem, Diplopie, Photophobie, Augenlidschwellung, Blepharitis, Schmerzen im Auge, Chorioretinopathie, allergische Konjunktivitis, Erkrankungen der Augenschleimhaut.

Hörstörungen und labyrinthische Störungen: oft - Schwindel; Frequenz unbekannt - verringerte Hörschärfe, Schmerzen in den Ohren, Tinnitus.

Verstöße von Hand Herz: häufig - Angina pectoris. Arrhythmie (einschließlich atrioventrikuläre Blockade, Vorhofflimmern und Kammerflattern, Extrasystole und Ju, Tachykardie, Bradykardie, Vorhofflimmern), Palpitationen, Verlängerung des Intervalls QT auf dem EKG; selten - Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, ischämische Herzkrankheit, das Auftreten von Herzgeräuschen, Perikarderguss, Zyanose; Frequenz unbekannt - abnormale ventrikuläre Funktion, Perikarditis, Reduktion der Ejektionsfraktion, diastolische Dysfunktion, Linksschenkelblockade des Bündels.

Verstöße von den Schiffen: oft - Blutdruckanstieg (BP), "Hitzewallungen" von Blut; selten - hypertensive Krise, Verschluss von peripheren Arterien, intermittierend Lahmheit, Stenose Arterien der Extremitäten, Bildung Hämatome, Arteriosklerose; Frequenz unbekannt - hämorrhagischer Schock, verringerter Blutdruck, Thrombose, Stenose der peripheren Arterien.

Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe: oft - Kurzatmigkeit in Ruhe und mit körperlicher Anstrengung, Epistaxis, Husten, Dysphonie; selten - Lungenödem, Pleuraerguss, interstitielle Lungenerkrankungen, Pleuraschmerz, Rippenfellentzündung, Schmerzen im Pharynx und / oder Larynx, Reizung der Rachenschleimhaut; Frequenz unbekannt - Lungenhochdruck, Keuchen, Schmerzen im Mund und Rachen.

Störungen aus dem Verdauungssystem: sehr oft - Übelkeit (20%), Verstopfung (12%), Durchfall (11%), Erbrechen (10%), Schmerzen im Oberbauch (5%); häufig - Bauchbeschwerden, Blähungen, Dyspepsie, Dysgeusie, Pankreatitis, Blähungen; selten - gastrointestinale Blutung, Melena, Ulzeration der Mundschleimhaut, gastroösophagealer Reflux, Stomatitis, Schmerzen in der Speiseröhre, trockener Mund, Gastritis, erhöhte Empfindlichkeit des Zahnschmelzes; Frequenz unbekannt - Perforation von Magen-Darm-Geschwüren, retroperitoneale Blutung, Erbrechen mit Blut, Magengeschwür, Ösophagitis ulcerosa, partieller Darmverschluss, Enterokolitis, Hämorrhoiden, Hernie der Speiseröhre Öffnung des Zwerchfells, rektale Blutungen, Gingivitis.

Erkrankungen der Leber und der Gallenwege: sehr oft - Hyperbilirubinämie; häufig - beeinträchtigte Leberfunktion; selten - Hepatitis, Gelbsucht, toxische Leberschäden; Frequenz unbekannt - Cholestase, Hepatomegalie.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes: sehr oft - Hautausschlag (28%), Juckreiz (24%), Alopezie (9%); häufig - verstärktes nächtliches Schwitzen, Ekzem, Urtikaria, Hyperhidrosis, Dermatitis (allergisch, exfolierend und Akne), subkutane Blutung, Akne; selten - Exfoliativausschlag, Schwellung des Gesichts, Drogenausschlag, Zartheit der Haut, Ekchymose; Frequenz unbekannt Psoriasis, Erythema multiforme, Erythema nodosum, Hautgeschwür, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Petechien, Lichtempfindlichkeit, Blasen, Hautzyste, Talgdrüsenhyperplasie, Hautatrophie, Hautverfärbung, Hautpeeling, Hyperpigmentierung der Haut, Hypertrophie der Haut, Hyperkeratose.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege: oft - Pollakisurie; selten - Dysurie, imperativer Harndrang, Nykturie; Frequenz unbekannt - Nierenversagen, Hämaturie, Harninkontinenz, Chromaturie.

Verletzungen der Genitalien und der Brustdrüse: selten - Schmerzen in der Brust, Gynäkomastie, erektile Dysfunktion; Frequenz unbekannt - Verdickung der Brustdrüsen, Menorrhagie, Schwellung der Brustwarzen.

Allgemeine Störungen und Beschwerden an der Injektionsstelle: sehr oft - erhöht Ermüdung (17%); häufig - Asthenie (6%), Flüssigkeitsretention und Ödem (6%). Fieber, Brustschmerzen (einschließlich nicht-kardiologischer Schmerzen), Brustschmerzen, allgemeines Unwohlsein; selten Ödem des Gesichts, Gravitationsödem, grippeähnliches Syndrom, Schüttelfrost, Gefühl der Veränderung der Körpertemperatur (Wechsel von "Hitzegefühl" und "Kältegefühl"); Frequenz unbekannt Ödeme.

Labor- und instrumentelle Daten: sehr oft - Erhöhte Aktivität von "hepatischen" Trapsaminasen, erhöhte Aktivität von Blutlipase, erhöhte Konzentration von Blutlipoproteincholesterin (einschließlich Lipoproteine mit niedriger und hoher Dichte), eine Erhöhung der Konzentration von Gesamtcholesterin, eine Erhöhung der Konzentration von Triglyceriden von Blut; häufig - Abnahme der Hämoglobinkonzentration, Erhöhung der Amylaseaktivität, Gamma-Glutamintransferase, Kreatinphosphokinase, alkalische Phosphatase, Erhöhung der Insulinkonzentration im Blutplasma, Abnahme oder Erhöhung des Körpergewichts, Abnahme der Globulinkonzentration im Blut; selten - erhöhte Laktatdehydrogenase-Aktivität, erhöhte Harnstoffkonzentration im Blutplasma; Frequenz unbekannt - eine Erhöhung der Konzentration von Thrononinen im Blutplasma, die Konzentration von unkonjugiertem Bilirubin, eine Abnahme der Konzentration von Insulin und C-Peptid von Blut, eine Erhöhung der Konzentration von Parathormon im Blutplasma.

Erfahrung in der klinischen Praxis.

Vor dem Hintergrund der Therapie mit Tasigne® Die folgenden unerwünschten Phänomene wurden ohne bemerkt Hinweise auf einen kausalen Zusammenhang mit Pilotinib (Häufigkeit Es gibt keine unerwünschten Phänomene): Fälle von Tumor-Lyse-Syndrom.

* - 3 und 4 Schweregrad gemäß der Klassifizierung von STELE (Gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse) bei Patienten mit neu diagnostizierten Ph + XMJl in der chronischen Phase

Überdosis:Es gab Fälle von absichtlicher Überdosierung von Medikamenten, bei denen eine nicht spezifizierte Anzahl von Kapseln gleichzeitig mit Alkohol und anderen Medikamenten verabreicht wurde. Es gab eine Entwicklung von Neutropenie, Erbrechen und Schläfrigkeit. Änderungen der EKG und Zeichen der toxischen Schädigung der Leber wurde festgestellt, ns war. In allen Fällen wurde eine Erholung festgestellt. Im Falle einer Überdosierung von Tacigia ist es notwendig, den Patienten zu überwachen und eine angemessene symptomatische Therapie anzuwenden.

Interaktion:

Nilotinib ist hauptsächlich in der Leber destabilisiert und es ist auch ein Substrat für das System zur Entfernung vieler Medikamente - P-Glykoprotein (P-GP). Die Resorption und anschließende Elimination von Taciox® kann durch Arzneimittel beeinflusst werden, die auf das Isoenzym einwirken CYP3A4 und / oder P-GP.

Medizinische Produkte, welches die Konzentration von Nilotinib im Blutplasma erhöhen kann

In klinischen Studien mit Nilotinib plus Imatinib (Substrat und Inhibitor des Isoenzyms) CYP3A4 und P-GP), hemmten beide Arzneimittel das Isoenzym leicht CYP3A4 und P-GP, in diesem Fall AUC Imatinib stieg um 18-39%, eine AUC Nilotinib - um 18-40%.

Die Bioverfügbarkeit von Nilotinib bei gesunden Probanden erhöhte sich um das 3-fache bei gleichzeitiger Anwendung eines potenten Isoenzym-Inhibitors CYP3A4 Ketoconazol. Es sollte die gleichzeitige Anwendung von Nilotinib mit Wirkstoffen, die wirksame Isofermen-Inhibitoren sind, vermeiden CYP3A4 (z. B. Ketoconazol-, Itraconazol-, Voriconazol-, Ritopavir-, Clarithromycin- und Helminthingele) und erwägen die Möglichkeit einer alternativen Therapie mit Arzneimitteln, die das Isoenzym nicht inhibieren oder leicht inhibieren CYP3A4. Falls erforderlich, Behandlung mit Medikamenten, die potente Inhibitoren des Isoenzyms sind CYP3A4, Die Behandlung mit Taciox® sollte so weit wie möglich ausgesetzt werden. Wenn es notwendig ist, Tasigne® gleichzeitig mit Präparaten zu applizieren, die potente Inhibitoren des Isoenzyms sind CYP3A4, Es ist notwendig, eine gründliche individuelle Kontrolle durchzuführen, um eine mögliche Verlängerung des Intervalls zu identifizieren QTcF.

Es sollte auch die gleichzeitige Verwendung von Tasigne® mit Grapefruitsaft und anderen Produkten, die bekannte Isofermen-Inhibitoren sind, vermeiden CYP3A4.

Medikamente, die die Konzentration von Nilotinib im Blutplasma reduzieren können

Induktoren von Isoenzym CYP3A4 kann den Metabolismus von Nilotinib verbessern und seine Konzentration im Blutplasma verringern. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Medikamenten, die Induktoren von Isoenzym sind CYP3A4 (inkl. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut entsteint), ist eine Abnahme der Konzentration von Nilotinib möglich. Gegebenenfalls Therapie mit Medikamenten, die Induktoren des Isoenzyms sind CYP3A4, sollte die Möglichkeit der Therapie mit alternativen Drogen oder die Verwendung anderer Mittel, die weniger Induktionswirkung auf das Isoenzym haben, in Erwägung ziehen CYP3A4.

Wenn Nilotinib bei gesunden Probanden zusammen mit einem Isoenzym-Induktor verwendet wird CYP3A4 Rifampicin (in einer Dosis von 600 mg / Tag über 12 Tage) gab es eine Abnahme der systemischen Exposition von Nilotinib (AUC) ungefähr 80%.

Löslichkeit von Nilotinib pH-abhängig, also mit steigendem pH-Wert (geringere Acidität) sinkt die Löslichkeit des Arzneimittels. Bei gesunden Personen mit einem deutlichen Anstieg des pH - Werts gegen Esomeprazol (bei einer Dosis von 40 mg einmal täglich für 5 Tage) war die Abnahme der Nilotinib - Absorption moderat (ein Rückgang von C_max und AUC um 27% und 34%. beziehungsweise). Bei Bedarf die Vorbereitung des Taxis® kann gleichzeitig mit Esomeprazol oder anderen Protonenpumpenhemmern angewendet werden.

In der Studie zeigten gesunde Probanden keine signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Nilotinib unter Verwendung der Ta-® in einer Dosis von 400 mg 10 Stunden nach der Einnahme von Famotidin und 2 Stunden vor der Einnahme von Famotidin. Also, wenn vor dem Hintergrund der Therapie mit Tasigne® die Verwendung von H2-Blockern von Histaminrezeptoren ist notwendig, sie sollten 10 Stunden vor oder 2 Stunden nach der Einnahme des Tasox-Präparats eingenommen werden® .

In der gleichen Studie wurde gezeigt, dass die Verwendung von Antazida (Aluminiumhydroxid / Magnesiumhydroxid / Simethicon) 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels® in einer Dosis von 400 mg ändert auch nicht die Pharmakokinetik von Nilotinib. Wenn daher Antazida benötigt werden, sollten sie 2 Stunden vor oder etwa 2 Stunden nach der Einnahme von Taciox® eingenommen werden.

Die Wirkung von Nilotinib auf die Plasmakonzentration eines Medikaments, als Begleittherapie eingesetzt

Nilotinib, ein kompetitiver Inhibitor von Isoenzymen CYP3A4. CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 und UGT1A1 in vitro, der niedrigste Wert der Inhibitionskonstante (Ki) beträgt 0,13 μmol für CYP2C9. Bei gesunden Probanden wurde der Einsatz von Nilotinib zusammen mit Warfarin (Substrat CYP2C9) hatte keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Warfarin. Bei Bedarf die Vorbereitung des Taxis® Es sollte gleichzeitig mit Warfarin verwendet werden, ohne die antikoagulierende Wirkung des letzteren zu erhöhen. Bei Patienten mit CML bei gleichzeitiger Anwendung von 400 mg Nilotinib 2 mal täglich für 12 Tage und Midozolam (Substrat CYP3A4) Die systemische Exposition des letzteren mit der Einnahme stieg um das 2,6-fache. Nilotinib ist ein moderater Isoenzym-Inhibitor CYP3A4, in Verbindung damit, bei gleichzeitiger Verwendung von Medikamenten, die hauptsächlich unter Beteiligung von Isoenzym metabolisiert werden CYP3A4 (z. B. einige HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren), kann ihre systemische Exposition zunehmen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Nilotinib und Präparaten, die Substrate des Isoenzyms sind CYP3A4, einen engen therapeutischen Index (einschließlich Alfentapil, CiclosporinDihydroergotamp, Ergotamin, Fentanyl, Sirolimus, Gacrolimus usw.), kann eine angemessene Überwachung und Dosisanpassung erforderlich sein. Antiarrhythmika und andere Medikamente, die eine Verlängerung des RT-Intervalls verursachen.

Verwende nicht Nilotinib zusammen mit Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Disopyramid, Procainamid, Chinidin und Sotalol) und anderen Arzneimitteln, die eine Verlängerung des Intervalls verursachen QT (z. B. Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Haloperidol, Methadon, Moxifloxacin, Bepridil und Pimozid).

Andere Wechselwirkungen, die die Serumkonzentration von Nilotinib beeinflussen können

Bei gleichzeitiger Einnahme mit Nahrung erhöht sich die Absorption und Bioverfügbarkeit von Nilotinib, was zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration des Arzneimittels führt.

Falls notwendig, ist es möglich, die Zubereitung von Taci zu verwenden® zusammen mit Hämopoese-Stimulantien, wie Erythropoietine, Granulocyten-Kolonie-stimulierender Faktor, sowie mit Hydroxycarbamid und Anagrelid.

Spezielle Anweisungen:

Die Behandlung sollte von Spezialisten mit Erfahrung in der Behandlung von CML durchgeführt werden.

Myelosuppression

Da Tacigia * Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie entwickeln kann (am häufigsten bei Patienten mit CML in der beschleunigten Phase), sollte in den ersten 2 Monaten der Therapie alle 2 Wochen ein klinischer Bluttest durchgeführt werden Medikament, und dann - monatlich oder im Falle der klinischen Notwendigkeit. Myelosuirscia. in der Regel war reversibel und kontrolliert. Die Normalisierung der Anzahl von Thrombozyten und Neutrophilen wurde üblicherweise nach dem vorübergehenden Absetzen der Therapie mit Tasigne * oder einer Abnahme der Dosis des Arzneimittels erreicht.

Fälle von plötzlichem Tod

Bei der Anwendung von Tasigne® in klinischen Studien gab es Fälle (Häufigkeit 0,1-1% Abstufung - "selten") plötzlichen Tod von Patienten mit Herzerkrankungen oder ein hohes Risiko für Komplikationen aus dem kardiovaskulären System. Diese Patienten hatten häufig Begleiterkrankungen und erhielten eine Begleittherapie. Verletzungen der Repolarisation der Ventrikel können ein zusätzlicher Risikofaktor sein. Laut Post-Marketing-Studien betrug die geschätzte Häufigkeit spontaner Berichte über plötzliche Todesfälle 0,02% pro Patient und Jahr.

Komplikationen des Herz-Kreislauf-Systems

Mit der Verwendung von Tasigne ® in klinischen Studien sowie in Post-Marketing-Studien bei Patienten mit neu diagnostizierten CML Fälle von Entwicklung von Komplikationen vom kardiovaskulären System wurden bemerkt. Der 3. und 4. Grad umfasste den Verschluss von peripheren Arterien, ischämische Herzkrankheit und ischämische zerebrovaskuläre Ereignisse. Bei entsprechenden Beschwerden oder Symptomen akuter kardiovaskulärer Erkrankungen sollte der Patient sofort ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen. Es ist notwendig, die Funktion des kardiovaskulären Systems zu überwachen und auch die Risikofaktoren für die Entwicklung kardiovaskulärer Komplikationen während der gesamten Dauer der Therapie mit Taciox® zu beurteilen. Die Verzögerung ist flüssig und

In klinischen Studien bei Patienten mit neu diagnostizierten CML selten (0,1-1%) schwere Formen der Flüssigkeitsretention, wie Erguss in die Pleurahöhle, Lungenödem und Erguss in die Perikardhöhle. Ähnliche Fälle wurden auch festgestellt, wenn das Medikament in der klinischen Anwendung in der Postmarketing-Phase verwendet wurde. Bei einem plötzlichen und schnellen Anstieg des Körpergewichts bei Patienten, die mit Nilotinib behandelt werden, sollte eine gründliche Untersuchung durchgeführt werden, um die Ursache herauszufinden. Wenn Symptome einer starken Flüssigkeitsretention auftreten, sollte die Ätiologie des Phänomens geklärt und eine geeignete Behandlung durchgeführt werden.

Überwachung von Labordaten

Lipidprofil von Blutserum

In einer klinischen Studie wurden 1,1% der Patienten mit neu diagnostiziert RI + CML, wer hat empfangen? Nilotinib in einer Dosis von 400 mg zweimal täglich gab es einen signifikanten Anstieg der Konzentration von Gesamtcholesterin im Blutserum. Allerdings bei Patienten, die erhalten haben Nilotinib in einer Dosis von 300 mg zweimal täglich gab es keinen solchen Anstieg der Serumcholesterinkonzentration. Es wird empfohlen, das Lipidprofil vor Beginn der Therapie mit Tasigne® sowie 3 und 6 Monate nach Behandlungsbeginn und mindestens einmal pro Jahr bei längerer Anwendung zu bestimmen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von HMG-CoD-Reduktase-Hemmern (Hypolipidämika) mit Tasigne * Präparation ist Vorsicht geboten, da der Stoffwechselweg der HMG-CoL-Reduktase-Inhibitoren unter Beteiligung des Isoenzyms verläuft CYP3A4 (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Drogen und anderen Wechselwirkungen").

Die Konzentration von Glukose im Blutplasma

In einer klinischen Studie wurden 6,9% der Patienten mit neu diagnostiziert Ph + XMJI, wer hat empfangen? Nilotinib in einer Dosis von 400 mg zweimal täglich und in 7,2% der Patienten, die erhielten Nilotinib in einer Dosis von 300 mg zweimal täglich gab es einen signifikanten Anstieg der Konzentration von Glucose im Blutplasma. Es ist notwendig, die Glukosekonzentration im Blutplasma vor Beginn der Behandlung und, falls erforderlich, während der Behandlung mit dem Präparat I zu bestimmen. Erhöhte Aktivität der Blutplasma-Lipase

Mit einem Anstieg der Lipase-Aktivität im Blutplasma, begleitet von abdominalen Symptomen, sollte das Medikament gestoppt werden und eine ordnungsgemäße Untersuchung des Patienten um Pankreatitis auszuschließen.

Funktionsstörung der Leber

Bei der Anwendung von Tasigna wird eine monatliche Überwachung der Leberfunktion (Transaminase, Bilirubin) empfohlen.

Patienten, die Gastrektomie unterzogen

Da Patienten, die sich einer totalen Gastrektomie unterziehen, die Bioverfügbarkeit von Nilotinib reduziert werden kann, ist eine sorgfältige Überwachung des Zustands dieser Patienten erforderlich. Tumor-Lyse-Syndrom

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Einige der Nebenwirkungen des Medikaments, wie Schwindel oder Sehstörungen, sowie andere unerwünschte Wirkungen können die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und potenziell gefährliche Aktivitäten, die eine erhöhte Aufmerksamkeit und Geschwindigkeit der psychomotorischen Reaktionen erfordern, beeinträchtigen. Daher während der Behandlungszeit sollte vorsichtig sein, wenn Fahrzeuge gefahren werden und möglicherweise gefährliche Tätigkeiten ausgeführt werden. Wenn diese unerwünschten Erscheinungen auftreten, sollte man von diesen Aktivitäten absehen.

Formfreigabe / Dosierung:Kapseln 200 mg.

Verpackung:

Erstverpackung

Für 4 oder 8 Kapseln in einer Blisterpackung mit 11VX / PVDC.

Sekundärverpackung

Für 7 Blisterpackungen, 4 Kapseln zusammen mit Gebrauchsanweisungen in einer Kartonverpackung - eine wöchentliche Packung (28 Kapseln).

Für 5 Blisterpackungen zu je 8 Kapseln, zusammen mit Gebrauchsanweisungen in einer Kartonschachtel - 10-Tage-Packung (40 Kapseln).

Für vierwöchige Pakete (4 x 28) in eine Pappschachtel legen - eine monatliche Packung (112 Kapseln).

Drei 10-Tage-Packungen (3 x 40) werden in einem Karton verpackt - ein 30-Tage-Paket (120 Kapseln).

Lagerbedingungen:

Bei einer Temperatur von nicht höher als 30 ° C.

Das Medikament sollte außerhalb der Reichweite von Kindern gelagert werden.

Haltbarkeit:

3 Jahre.

Verwenden Sie das Medikament nicht nach dem Verfallsdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LSR-000830/08

Datum der Registrierung:18.02.2008

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Novartis Pharma AGNovartis Pharma AG Schweiz

Hersteller: & nbsp;

NOVARTIS PHARMA STEIN, AG Schweiz

Darstellung: & nbsp;PHARMSTANDART-Ufa-VITA, JSCPHARMSTANDART-Ufa-VITA, JSC

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;13.08.2015

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Tacsin® (Tasigna®)