Adempas (Adempas)

Composition Pharmacodynamique Les indications Soigneusement Contre-indications Dosage et administration Effets secondaires Formulaire de libération / dosage
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Substance activeRiotsiguatRiotsiguat
Médicaments similairesDévoiler
  • Adempas
    pilules vers l'intérieur 
    Bayer Pharma AG     Allemagne
    • Forme de dosage: & nbspcomprimés pelliculés
    Composition:

    Un film de comprimé enduit, 0,5 mg contient:

    Substance active: riotsiguat micronisé 0,50 mg.

    Excipients: la cellulose microcristalline 35,00 mg; Crospovidone 6,00 mg; hypromellose-2910 3,00 mg; lactose monohydraté 39,80 mg; stéarate de magnésium 0,60 mg; laurylsulfate de sodium 0,10 mg; gaine de film: giprolase 1,10 mg, hypromellose-2910 0,36 mg, propylène glycol 0,21 mg, dioxyde de titane 0,83 mg.

    Un film de comprimé enduit, 1,0 mg contient:

    Substance active: riotsiguat micronisé 1,00 mg.

    Excipients: la cellulose microcristalline 35,00 mg; Crospovidone 6,00 mg; hypromellose-2910 3,00 mg; lactose monohydraté 39,20 mg; stéarate de magnésium 0,60 mg; laurylsulfate de sodium 0,20 mg; gaine de film: giprolase 1,10 mg, hypromellose-2910 0,36 mg, propylène glycol 0,21 mg, dioxyde de titane 0,82 mg, colorant d'oxyde de fer jaune 0,01 mg.

    Un film de comprimé enduit, 1,5 mg contient:

    Substance active: riotsiguat micronisé 1,50 mg.

    Excipients: la cellulose microcristalline 35,00 mg; Crospovidone 6,00 mg; hypromellose-2910 3,00 mg; lactose monohydraté 38,70 mg; stéarate de magnésium 0,60 mg; laurylsulfate de sodium 0,20 mg; gaine de film: giprolase 1,10 mg, hypromellose-2910 0,36 mg, propylène glycol 0,21 mg, dioxyde de titane 0,73 mg, colorant d'oxyde de fer jaune 0,10 mg.

    Un film de comprimé enduit, 2,0 mg contient:

    Substance active: riotsiguat micronisé 2,00 mg.

    Excipients: la cellulose microcristalline 35,00 mg; Crospovidone 6,00 mg; hypromellose-2910 3,00 mg; lactose monohydraté 38,20 mg; stéarate de magnésium 0,60 mg; laurylsulfate de sodium 0,20 mg; gaine de film: giprolase 1,10 mg, hypromellose-2910 0,36 mg, propylène glycol 0,21 mg, dioxyde de titane 0,61 mg, colorant d'oxyde de fer jaune 0,20 mg, colorant rouge d'oxyde de fer 0,02 mg.

    Un film de comprimé enduit, 2,5 mg contient:

    Substance active: riotsiguat micronisé 2,50 mg.

    Excipients: la cellulose microcristalline 35,00 mg; Crospovidone 6,00 mg; hypromellose-2910 3,00 mg; lactose monohydraté 37,70 mg; stéarate de magnésium 0,60 mg; laurylsulfate de sodium 0,20 mg; gaine de film: giprolase 1,10 mg, hypromellose-2910 0,36 mg, propylène glycol 0,21 mg, dioxyde de titane 0,35 mg, colorant d'oxyde de fer jaune 0,40 mg, colorant rouge d'oxyde de fer 0,08 mg.

    La description:

    Comprimés pelliculés, 0,5 mg: comprimés ronds biconvexes revêtus d'une enveloppe de film, blanc, d'un côté par la méthode d'extrusion appliquée «R» et «0,5», de l'autre côté est le logo Bayer sous la forme d'une croix.

    Comprimés pelliculés, 1,0 mg: des comprimés ronds biconvexes revêtus d'une pellicule, jaune pâle, d'un côté par la méthode d'extrusion est appliqué "R1", de l'autre côté le logo Bayer en forme de croix.

    Comprimés pelliculés, 1,5 mg: comprimés biconvexes ronds revêtus d'une pellicule, jaunes, d'un côté par procédé d'extrusion "R" et "1.5", de l'autre côté du logo de la société Bayer en forme de croix.

    Comprimés pelliculés, 2,0 mg: comprimés ronds biconvexes revêtus d'une pellicule, orange pâle, d'un côté par procédé d'extrusion "R2", de l'autre côté, le logo de Bayer en forme de croix.

    Comprimés pelliculés, 2,5 mg: comprimés ronds biconvexes revêtus d'une pellicule, de couleur brun-orangé, d'un côté par procédé d'extrusion "R" et "2.5", de l'autre côté du logo Bayer sous la forme d'une croix.

    Groupe pharmacothérapeutique:Agent hypotenseur - Stimulant guanylate cyclase
    ATX: & nbsp

    C.02.K.X   D'autres médicaments antihypertenseurs

    C.02.K.X.05   Riotsiguat

    Pharmacodynamique:

    Mécanisme d'action

    Riotsiguat est un stimulant de guanylate cyclase soluble (rGTs), une enzyme du système cardiopulmonaire et un récepteur d'oxyde nitrique (NON).

    En attachant NON avec rGTS, l'enzyme catalyse la synthèse de la molécule de signalisation du guanosine monophosphate cyclique (GMPc). GMPc intracellulaire joue un rôle important dans la régulation des processus qui affectent le tonus vasculaire, la prolifération, la fibrose et l'inflammation.

    L'hypertension artérielle pulmonaire est associée à un dysfonctionnement endothélial, à une altération de la synthèse de l'oxyde nitrique et à une stimulation insuffisante de la voie métabolique ΝΟ-rGT-cGMP. Riotsiguat a un double mécanisme d'action. Il sensibilise cGMP à endogène NON en stabilisant la connexion NON-cGMP. Riotsiguat stimule directement le RHC à travers un autre lien, indépendamment de NON.

    Le riotsiguat restaure la voie métabolique ΝΟ-rHC-cGMP et provoque une augmentation de la production de cGMP.

    Efficacité la patients atteints d'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HPTEC)

    L'efficacité a été évaluée dans un essai randomisé, en double aveugle, multicentrique, contrôlé par placebo III phase (POITRINE-1), y compris les patients inopérables ou les patients, avec CTEPH persistant et / ou récurrent après endartériectomie pulmonaire (groupe 4, selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé, OMS). L'étude a été incluse 261 patient avec la sévérité différente de la maladie (classes fonctionnelles, FC), parmi eux 31 % des patients sont II classe fonctionnelle selon la classification de l'OMS (FC je QUI), 64 % - FC III OMS, avec une distance moyenne dans un test de marche de 6 minutes (6MHT, 150 - 450 m) 347 m.

    Critère principal d'efficacité: changer la distance dans 6MHT à 16 semaine par rapport à l'original

    Au cours du traitement, les résultats suivants ont été obtenus:

    - changement de la distance 6МХТ à 16 semaine dans le groupe riotsiguata sur 46 m par rapport au placebo (p <0,0001);

    - une réduction significative de la résistance vasculaire pulmonaire (JICC) p <0,0001, variation moyenne ajustée au placebo par rapport à la valeur de référence - 246 dyne * s * cm-5; 95% intervalle de confiance (CI) de -303 avant -190; p <0,0001;

    - une diminution significative Ν-Partie terminale du peptide natriurétique cérébral (NT-proBNP), modification moyenne ajustée du placebo par rapport à la référence -444 ng / l, CI de -843 avant -45 dans le groupe riotsiguata par rapport au placebo;

    - une amélioration significative d'au moins un FC par 16 semaine dans le groupe riotsiguata 33 % de patients dans le groupe placebo - 15 %; diminuer d'au moins un FC 5 % de patients du groupe riotsiguata, 7 % dans le groupe placebo (p = 0.0026). FC sans changement 62 % de patients du groupe riotsiguata, 78 % dans le groupe placebo.

    Il y avait une amélioration des paramètres hémodynamiques dans le groupe riotsiguata par rapport au placebo: une diminution statistiquement significative de LSS, pression artérielle pulmonaire moyenne (SLE) (moins 5,0 mmHg, p <0,0001) et une augmentation de l'index cardiaque (SI) 0,47 l / min / m2; (p <0,0001).

    Traitement à long terme HTELG (POITRINE-2) inclus 237 les patients qui ont terminé l'étude POITRINE-1. La durée moyenne du traitement au moment de la coupe des données - 388 journées. Dans l'étude POITRINE-2 D'autres améliorations de la distance 6MHT et FK ont été observées. Taux de survie annuel - 98 %.

    Efficacité chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

    L'efficacité a été évaluée dans un essai randomisé, en double aveugle, multicentrique, contrôlé par placebo III phase (BREVET-1), dans lequel il a participé 443 patient (état clinique initial: 42 % FC II, 54 % FC III Classification OMS, la distance moyenne 6MX T (150 - 450 m) 363 m) qui n'ont pas été traités, ou

    qui ont reçu un traitement avec des antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ERA) ou un analogue de la prostacycline (AP) (inhalation, à l'intérieur ou sous-cutanée). La population des patients comprenait des hommes et des femmes âgés de 18 avant 80 années; 61 % - HAP idiopathique, 2 % - HAP héréditaire, 25 % - HAP associée aux maladies du tissu conjonctif, 8 % - HAP, associée à une cardiopathie congénitale, 3 % - HAP associée à l'hypertension portale, 1 % - HAP associée à l'ingestion d'anorexigènes ou d'amphétamines (groupe 1 selon la classification de l'OMS).

    Critère principal d'efficacité: changer la distance dans 6MHT à 12 la semaine

    Au cours du traitement, les résultats suivants ont été obtenus:

    - changer la distance 6МХТ à 12 semaine dans le groupe riotsiguata sur 36 m par rapport au placebo (p <0,0001);

    - une diminution significative du LSS p <0,0001, un changement moyen ajusté au placebo par rapport à la valeur initiale -226 dyne * s * cm-5; 95 % CI de -281 avant -170; p <0,0001;

    - une diminution significative NT-proBNP modification moyenne ajustée du placebo par rapport à la référence -432 ng / l, 95 % CI de -782 avant -82 dans le groupe riotsiguata par rapport au placebo;

    - Amélioration significative d'au moins un FC dans le groupe riotsiguata 21 % de patients dans le groupe placebo - 14 %;

    - le retard dans la détérioration clinique dans le temps a été noté dans le groupe riotsiguata (p = 0,0046, test de log-rank stratifié);

    - significativement moins de manifestations de déficience clinique 12 semaine dans le groupe riotsiguata (1,2 %) versus placebo (6,3 %) (p = 0,0285, test de Mantel-Hansel);

    - évaluation de la dyspnée à l'échelle de Borg: amélioration significative (-0,4 pour riotsiguata en comparaison avec +0,1 pour le placebo; p = 0,0022).

    Il y avait une amélioration des paramètres hémodynamiques dans le groupe riotsiguata par rapport au placebo: SDLA (moins 3,8 mm Hg, p <0,0001) et une augmentation de SI (à 0,56 l / min / m2; p <0,0001).

    Traitement à long terme LAS (BREVET-2) inclus 363 patient qui a terminé l'étude BREVET-1. La durée moyenne du traitement au moment de la coupe des données - 438 journées. Dans l'étude BREVET-2 D'autres améliorations de la distance 6MHT et FK ont été observées. Taux de survie annuel - 96 %.

    Pharmacocinétique

    Succion

    La biodisponibilité absolue de riotsiguata haute (94 %). Riotsiguat rapidement absorbé, la concentration maximale dans le plasma sanguin (Cmax) est atteint grâce à 1-1,5 heures après l'ingestion. L'absorption de riotsiguata se produit dans tout le tractus gastro-intestinal (GIT), principalement dans les parties supérieures. Dans les parties distales du tractus gastro-intestinal, l'absorption diminue.L'utilisation du médicament en même temps que la prise alimentaire n'a pas affecté la valeur de la zone sous la courbe pharmacocinétique "concentration-temps" (AUC) riotsiguata, Cmax diminué à la limite minimale (diminution de 35 %).Ce changement est considéré comme cliniquement insignifiant.

    Distribution

    La communication avec les protéines du sang est élevée et est approximativement 95 % Les principaux composants de liaison sont l'albumine sérique et1glycoprotéine acide.

    Le volume de distribution est moyen, alors qu'il est d'environ 30 litres à l'état d'équilibre.

    Métabolisme

    Ν-détylation catalysée par les isoenzymes CYPlAl, CYP3UNE4, CYP2C8 et CYP2J2, est la voie principale du métabolisme de riotsiguata, conduisant à la formation de son principal métabolite circulant (activité pharmacologique: de 1/10 à 1/3 riotsiguata), qui est métabolisé en pharmacologiquement inactif N- glucuronide.

    Isozyme CYPlAl catalyse la formation du métabolite principal de riotsiguata dans le foie et les poumons. Ce processus est renforcé par les hydrocarbures aromatiques polycycliques, par exemple, contenus dans la fumée de cigarette (voir la section "Instructions spéciales").

    Excrétion

    Tout Riotsiguat (médicament initial et métabolites) est excrété par les reins (33- 45 %) et à travers l'intestin (48-59 %). De 4 avant 19 % de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée par les reins, 9-44 % à travers l'intestin.

    Basé sur les données dans in vitro déterminé que Riotsiguat et son principal métabolite sont des substrats pour les protéines de transport P-gp (P-glycoprotéine) et BCRP (Résistance aux protéines du cancer du sein). Riotsiguat est une préparation à faible clairance (la clairance systémique est d'environ 3-6 l / min). La demi-vie est d'environ 7 heures chez les volontaires en bonne santé et à propos de 12 heures chez les patients.

    Pharmacocinétique dans différents groupes de patients

    Patients âgés

    Chez les patients âgés (65 ans et plus), il y avait une plus forte concentration de riotsiguata dans le plasma sanguin que chez les jeunes, AUC étaient à propos de 40 % plus élevé chez les personnes âgées, principalement en raison d'une diminution apparente de la clairance totale et rénale (voir la section "Mode d'administration et dose").

    Patients atteints d'insuffisance hépatique

    Chez les patients présentant une cirrhose du foie, accompagnée d'un léger degré d'insuffisance hépatique (5-6 points sur l'échelle de Child-Pugh, classe A), il n'y avait pas de changements cliniquement significatifs dans l'effet du médicament.

    Chez les patients atteints de cirrhose accompagnée d'insuffisance hépatique modérée (7-9 points sur l'échelle de Child-Pugh, classe B), moyenne AUC riotsiguata augmenté de 50-70 % en comparaison avec les volontaires sains du groupe témoin (voir rubrique "Mode d'administration et dose").

    L'utilisation de riotsiguata chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (10-15 les points de l'échelle de Child-Pugh, classe C) sont contre-indiqués car il n'existe pas de données cliniques pour ces patients (voir la section "Contre-indications").

    Patients atteints d'insuffisance rénale

    Chez les patients présentant une insuffisance rénale par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale, les valeurs moyennes de la dose normalisée et de l'intensité de l'action de riotsiguata étaient plus élevées. Les indices correspondants du principal métabolite étaient plus élevés chez les patients insuffisants rénaux que chez les volontaires sains. Chez les patients présentant une clairance de la créatinine 80-50 ml / min, 49-30 ml / min et moins 30 concentration en ml / min de riotsiguata dans le plasma sanguin (AUC) a augmenté de 43 %, 104 % ou 44 %, respectivement (voir rubrique "Mode d'administration et dose").

    Aucune donnée pour les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 15 ml / min ou sur hémodialyse.Par conséquent, l'utilisation du médicament est contre-indiqué chez les patients avec une clairance de la créatinine inférieure à 15 ml / min ou sous hémodialyse (voir la section "Contre-indications").

    Parce que le Riotsiguat a un haut degré de liaison aux protéines du plasma sanguin, la possibilité de l'enlever avec dialyse est peu probable.

    Sexe, origine ethnique, poids corporel

    Il n'y avait pas de différences significatives dans l'efficacité de riotsiguata selon le sexe, le groupe ethnique ou le poids corporel du patient.

    Les indications:

    - hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HPTEC), groupe 4 selon la classification de l'OMS:

    - HTELG inopérable,

    - CTEPH persistant ou récurrent après un traitement chirurgical;

    - hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), groupe 1 selon la classification de l'OMS, II - III Classification FK selon l'OMS (en monothérapie ou en association avec des antagonistes des récepteurs de l'endothéline ou des prostanoïdes):

    - PAH idiopathique,

    - PAH héréditaire,

    - LAS, associé aux maladies du tissu conjonctif.
    Contre-indications

    - sensibilité accrue à riotsiguatu ou à tout autre composant inclus dans la préparation;

    - la grossesse et la période d'allaitement (cm.section "Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement");

    - âge à 18 années;

    - la réception simultanée avec des nitrates ou des donneurs d'oxyde nitrique (tels que nitrite d'amyle) dans toute forme posologique (voir la section "Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions");

    - utilisation simultanée avec les médicaments du groupe des inhibiteurs de la phosphodiestérase (PDE), y compris avec des médicaments du groupe des inhibiteurs de la PDE-5, tels que sildénafil, vardénafil, tadalafilou avec des préparations d'un groupe d'inhibiteurs non spécifiques de la PDE, tels que dipyridamole et Théophylline;

    - déficience congénitale en lactase, intolérance au lactose, malabsorption du glucose-galactose (due à la présence de lactose dans la composition);

    - dysfonction grave du foie (plus 9 points sur l'échelle de Child-Pugh, classe C, l'expérience clinique n'est pas disponible);

    - hypotension artérielle sévère au moment de l'instauration du traitement (pression artérielle systolique inférieure à 95 mm Hg. Art., L'expérience de l'utilisation clinique est absente);

    - dysfonction rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 15 mL / min) et l'utilisation chez les patients sous hémodialyse (l'expérience clinique n'est pas disponible).

    Soigneusement:

    Il est nécessaire de faire très attention lors de la prescription du médicament dans les situations suivantes:

    - chez les patients souffrant d'hypertension pulmonaire qui présentent des facteurs de risque supplémentaires de saignement des voies respiratoires, en particulier ceux qui reçoivent un traitement anticoagulant (voir rubrique "Instructions spéciales");

    - chez les patients recevant un traitement antihypertenseur ou présentant une hypotension artérielle initiale, une hypovolémie ou une obstruction sévère de l'écoulement du ventricule gauche ou d'un dysfonctionnement autonome (voir la section "Instructions spéciales")

    - lorsqu'il est utilisé simultanément avec des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYPlAI, tels qu'un inhibiteur de la tyrosine kinase erlotinibet de puissants inhibiteurs de la P-gp / BCRP, tels qu'un médicament immunosuppresseur ciclosporine A (voir «Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction») - chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 80 ml / min, mais supérieure à 15 ml / min);

    - chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (7-9 points sur l'échelle de Child-Pugh, classe B);
    - chez les patients âgés (65 ans et plus).
    Grossesse et allaitement:

    La fertilité

    Il n'y a pas eu d'études spéciales utilisant riotsiguata pour évaluer son effet sur la fertilité humaine.

    Pendant le traitement avec Adempas, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces.

    Grossesse

    La surrénale est contre-indiquée pendant la grossesse.

    Période d'allaitement

    Adempas ne doit pas être utilisé par les femmes pendant l'allaitement en raison de la possibilité de réactions indésirables graves chez les enfants qui allaitent. La décision d'arrêter l'allaitement ou d'abolir et / ou de s'abstenir de prendre le médicament pendant l'allaitement doit être prise en considération du rapport bénéfice / risque.

    Tératogénicité et embryotoxicité

    Dans les études sur les rats, il n'y avait aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles. L'étude de l'embryotoxicité dans les modèles de rats et de lapins a démontré la toxicité reproductive de riotsiguata. Dans une étude chez le rat, il y avait un risque accru de maladie cardiaque, ainsi qu'une diminution de la fréquence de la grossesse due à la résorption fœtale précoce avec un effet systémique sur le corps de la mère, qui est approximativement 7 fois dépassé l'exposition humaine (2,5 mg 3 fois par jour). Dans une étude sur les lapins, en commençant par un niveau d'exposition systémique supérieur à 3 fois (2,5 mg 3 une fois par jour), des fausses couches et une embryotoxicité ont été observées.

    Dosage et administration:

    Pour l'administration orale.

    Le médicament Adempas peut être pris en même temps qu'un repas ou peu importe le moment de l'ingestion.

    Initiation de la thérapie: la dose initiale recommandée est 1,0 mg 3 une fois par jour pour 2 semaines. Les comprimés doivent être pris trois fois par jour à des intervalles d'environ 6-8 heures, en même temps avec la prise alimentaire ou indépendamment du moment du repas.

    Si la pression artérielle systolique est 95 mm Hg. Art. et ci-dessus, et le patient n'a donc pas de symptômes d'hypotension artérielle, dose devrait être augmentée de 0,5 mg tous les 2 semaines à la dose quotidienne maximale 2,5 mg 3 fois par jour.

    Si la pression artérielle systolique est inférieure à 95 mm Hg. Art. le dosage devrait être laissé comme avant, quelle le patient n'a pas de symptômes d'hypotension artérielle.

    Si, à tout moment pendant la phase de titration, la pression artérielle systolique est inférieure à 95 mm Hg. L'art et le patient présentent ainsi des signes d'hypotension artérielle, la dose unique actuelle devrait être réduite 0,5 mg, c'est-à-dire, recommander la nomination d'une dose précédemment acceptée et bien tolérée.

    Dose d'entretien

    Une dose individuelle choisie doit être maintenue, sauf si des symptômes d'hypotension artérielle se développent.

    La dose quotidienne maximale d'Adempas est 7,5 mg. En cas de manque de la prochaine dose du médicament, la dose suivante doit être prise conformément au schéma d'utilisation prescrit.

    En cas de développement de réactions indésirables après l'application de la dose prescrite du médicament, il peut être réduit à tout moment du traitement.

    Traitement d'annulation

    Si nécessaire, une interruption du traitement pour 3 jour ou plus, il est nécessaire de revenir à la dose initiale et de reprendre la prise du médicament, en commençant 1 mg 3 une fois par jour pour 2 semaines; poursuivre le traitement avec une titration ultérieure de la dose, comme décrit ci-dessus.

    Groupes de patients spéciaux

    Enfants

    L'innocuité et l'efficacité d'Adempas n'ont pas été étudiées chez les patients plus jeunes 18 années. Comme il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation d'Adempas chez les enfants, il est contre-indiqué chez les patients avant 18 années (voir la section "Contre-indications").

    Patients âgés

    Les personnes âgées (65 ans et plus) les patients doivent être particulièrement prudents, y compris lors du choix d'une dose.

    Patients atteints d'insuffisance rénale

    Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 80 ml / min, mais plus 15 ml / min), l'effet plus prononcé d'Adempas a été noté, par conséquent, lors du choix d'une dose chez ces patients, des précautions particulières doivent être prises.

    Contre-indiqué l'utilisation du médicament Adempas chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 15 ml / min) ou en hémodialyse car aucune étude n'a été menée chez ces patients (voir la section "Contre-indications").

    Patients atteints d'insuffisance hépatique

    Concentrations de riotsiguata dans le plasma sanguin chez les patients présentant des violations légères de la fonction hépatique (5-6 les points sur l'échelle de Child-Pugh, classe A) sont similaires aux concentrations de riotsiguata dans le plasma sanguin chez des volontaires sains.

    Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (7-9 points sur l'échelle de Child-Pugh, classe B), un effet plus fort d'Adempas (voir rubrique "Pharmacocinétique"). Lors du choix d'une dose chez ces patients devrait être très prudent.

    L'utilisation d'Adempas chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère (suite 9 points sur l'échelle de Child-Pugh, classe C) est contre-indiqué, car les études chez ces patients n'ont pas été menées (voir la section "Contre-indications").

    Tabagisme

    Il est fortement conseillé aux fumeurs de cesser de fumer car la concentration de riotsiguata dans le plasma sanguin des fumeurs est significativement réduite par rapport aux non-fumeurs. Un ajustement de la dose peut être nécessaire si le patient commence ou arrête de fumer pendant le traitement avec Adempas. (voir la section "Instructions spéciales").

    Effets secondaires:

    Les effets indésirables présentés ci-dessous sont répertoriés en fonction de la fréquence d'apparition dans les essais cliniques. La fréquence d'occurrence est définie comme suit: Souvent (≥ 1/10), souvent (≥ 1/100 et <1/10), rarement (≥ 1/1000 et <1/100), rarement (≥ 1/10000 et <1/1000), rarement (< 1/10000).

    Maladies infectieuses et parasitaires

    Souvent: gastro-entérite.

    Violations du système sanguin et lymphatique

    Souvent: anémie (y compris les indicateurs de laboratoire pertinents).

    Les perturbations du système nerveux

    Souvent: vertiges, maux de tête.

    Violations du cœur et des vaisseaux sanguins

    Souvent: palpitations cardiaques, abaissement de la pression artérielle.

    Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux

    Souvent: hémoptysie, saignement de nez, congestion nasale.

    Rarement: hémorragie pulmonaire.

    Perturbations du tractus gastro-intestinal (GIT)

    Souvent: dyspepsie, diarrhée, nausée, vomissement.

    Souvent: gastrite, reflux gastro-œsophagien, dysphagie, douleurs dans différentes parties du tube digestif, constipation, ballonnements.

    Troubles généraux et troubles au site d'administration

    Souvent: œdème périphérique.

    * Un cas d'hémorragie pulmonaire mortelle a été signalé dans le cadre d'une étude à long terme sans groupe témoin.

    Surdosage:

    Symptômes

    Un surdosage involontaire de 9 à 25 mg de riotsiguata a été signalé en 2 à 32 jours. Les réactions indésirables étaient similaires à celles observées avec des doses plus faibles (voir la section «Effet secondaire»).

    Traitement

    L'antidote spécifique est inconnu. En cas de surdosage, les mesures de soutien standard doivent être utilisées en fonction des besoins cliniques. Avec le développement d'une diminution marquée de la pression artérielle, un soutien hémodynamique actif peut être nécessaire. Parce que le Riotsiguat a un haut degré de liaison aux protéines du plasma sanguin, la possibilité de l'enlever avec dialyse est peu probable.

    Interaction:Interactions pharmacocinétiques
    Rioziguat est dérivé principalement par le métabolisme oxydatif, médiée par le système d'isoenzyme du cytochrome P450 (isozymes CYPlAl, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), et également inchangé par l'intestin ou les reins pendant la filtration glomerular.
    Basé sur des études in vitro, il a été constaté que Riotsiguat est un substrat pour les protéines de transport membranaire P-gp / BCRP (P-glycoprotéine / résistance aux protéines du cancer du sein). Les inhibiteurs ou les inducteurs de ces enzymes et / ou protéines de transport peuvent affecter l'efficacité de riotsiguata.
    In vitro il a été montré que kétoconazole, classé comme un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4 et P-gp, est un inhibiteur des voies métaboliques multiples impliquant le système cytochrome et P-gp / BCRP isoenzyme impliqués dans le métabolisme et l'excrétion de riotsiguata.Simultaneous utilisation de kétoconazole 400 mg une fois par jour a entraîné une augmentation de 150% (allant jusqu'à 370%) de l'ASC moyenne du rhyocyclate et une augmentation de la Cmax de 46%. La demi-vie finale a augmenté de 7,3 à 9,2 heures, et la clairance totale de riotsiguata a diminué de 6,1 à 2,4 l / h.
    Ainsi, l'utilisation simultanée d'Adempas avec de puissants inhibiteurs de multiples voies métaboliques impliquant des isoenzymes cytochrome et P-gp / BCRP, tels que des agents antifongiques azolés (par exemple, kétoconazole, itraconazole) ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (par ex. ritonavir) (voir la section "Instructions spéciales").
    Médicaments qui inhibent fortement la P-gp / BCRP, comme un immunosuppresseur ciclosporine A, doit être utilisé avec précaution (voir la section "Instructions spéciales").
    Parmi les isoenzymes cytochromes recombinants étudiés in vitro, l'isoenzyme CYPlAl catalysait le plus efficacement la formation du métabolite principal de riotsiguata. Les préparations de la classe des inhibiteurs de la tyrosine kinase sont de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYPlAl, dans ce cas erlotinib et géfitinib a montré la plus grande activité inhibitrice in vitro. Ainsi, l'utilisation simultanée avec des médicaments inhibiteurs de l'isoenzyme CYPlAl peut conduire à un effet accru de riotsiguata, en particulier chez les fumeurs. Par conséquent, les inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYPlAl doivent être utilisés avec précaution (voir rubrique "Instructions spéciales").
    L'utilisation simultanée de la clarithromycine (500 mg deux fois par jour), attribuée aux puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4, également inhibiteur de la P-gp, a augmenté modérément l'ASC moyenne des riotsiguata de 41% sans modification significative de la Cmax. De tels changements sont cliniquement insignifiants.
    L'utilisation simultanée de médicaments qui augmentent le pH du tractus gastro-intestinal peut conduire à une biodisponibilité plus faible lorsqu'il est pris par voie orale, puisque la solubilité de riotsiguata est réduite à un pH neutre par rapport à un milieu acide.
    Le rendez-vous de l'inhibiteur de la pompe à protons omeprazole (40 mg une fois par jour) avec riotsiguate réduit l'ASC moyenne de riotsiguata de 26% et la Cmax moyenne de 35%.Ces changements sont cliniquement insignifiants.
    Les antiacides doivent être pris au moins une heure après la prise de riotsiguata, car l'utilisation simultanée d'antiacides à base d'hydroxyde d'aluminium et / ou d'hydroxyde de magnésium réduit l'ASC moyenne du rhyocyclate de 34% et la Cmax moyenne de 56%.
    Le bosentan, qui est un inhibiteur modéré de l'isoenzyme CYP3A4, provoque une diminution de 27% de la concentration à l'équilibre de riotsiguata dans le plasma chez les patients atteints d'HTAP, sans affecter l'efficacité de l'association.
    L'utilisation simultanée de riotsiguata et d'inducteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 (p. Ex. Phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou préparations contenant du millepertuis) peut également entraîner une diminution de la concentration de riotsiguata dans le plasma sanguin.
    L'effet de riotsiguata sur d'autres substances
    Le Rioziguat et son principal métabolite ne sont ni des inhibiteurs ni des inducteurs des principales isoenzymes du cytochrome (y compris l'isoenzyme CYP3A4) ou des protéines de transport (p. Ex., P-gp / BCRP) à des concentrations thérapeutiques dans des conditions in vitro.
    L'absence d'interactions pharmacocinétiques entre le riotsiguate et le substrat marqueur de l'isoenzyme CYP3A4 avec le midazolam a été démontrée in vivo.
    Il s'est avéré que in vitro Riotsiguat et son principal métabolite sont de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYPlAl. Ainsi, il n'est pas possible d'exclure des interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec des médicaments pris de façon concomitante, qui sont largement excrétés par le métabolisme médié par l'isoenzyme CYPlAl, tels que erlotinib ou granisétron.
    Interactions pharmacodynamiques
    Nitrates
    L'utilisation simultanée de riotsiguata et de nitrates ou de donneurs d'oxyde nitrique (tels que nitrite d'amyle) dans toute forme posologique est contre-indiqué, puisque avec l'utilisation de riotsiguata à la dose de 2,5 mg sous forme de comprimés pelliculés, l'effet antihypertenseur de la nitroglycérine (0,4 mg, sous la langue) a augmenté 4 et 8 heures après la prise de riotsiguata (Voir la section "Contre-indications").
    Inhibiteurs de la PDE-5
    Dans des études animales, une réduction de la pression artérielle systémique a été démontrée dans l'association de riotsiguata avec le sildénafil ou le vardénafil. Avec l'utilisation de doses plus élevées, dans un certain nombre de cas, une diminution supplémentaire de la pression artérielle systémique a été observée.
    Dans l'étude d'extrapolation des interactions médicamenteuses impliquant 7 patients atteints d'HTAP traités continuellement par le sildénafil (20 mg 3 fois par jour), une dose unique de riotsiguata (0,5 mg et 1 mg séquentiellement) a conduit à une sommation des effets des médicaments sur hémodynamique. Les doses de riotsiguata supérieures à 1,0 mg dans cette étude n'ont pas été étudiées.
    Une étude de 12 semaines d'une combinaison d'une dose stable de sildénafil (20 mg 3 r / jour) et de riotsiguata (1,0-2,5 mg 3 r / jour) contre la monothérapie au sildénafil chez 18 patients atteints d'HTAP a été réalisée. l'étude (en l'absence d'un groupe témoin), l'utilisation concomitante de sildénafil et de riotsiguata a entraîné une fréquence plus élevée d'annulation de riotsiguata, principalement à la suite d'une hypotension artérielle. Il n'y avait aucune preuve d'un effet clinique favorable de cette combinaison dans la population étudiée. La réception simultanée de riotsiguata et des inhibiteurs de PDE-5 (tels que sildénafil, tadalafil, vardénafil) est contre-indiqué (voir la section «Contre-indications»).
    Warfarine
    Le traitement simultané avec riotsiguatom et warfarin n'a pas affecté le temps de prothrombin. On suppose que l'utilisation simultanée de riotsiguata avec d'autres dérivés de la coumarine n'affectera pas non plus le temps de prothrombine.
    L'absence d'interactions pharmacocinétiques entre le riotsiguate et le substrat de l'isoenzyme warfarine CYP2C9 a été démontrée dans des conditions in vivo.
    L'acide acétylsalicylique
    Rioziguat n'a pas provoqué d'augmentation du temps de saignement causé par l'utilisation de l'acide acétylsalicylique en tant qu'agent antiplaquettaire, et n'a pas non plus affecté l'agrégation des plaquettes chez l'homme.
    Instructions spéciales:Maladie de la veineuse-occlusion des poumons
    L'utilisation d'Adempas chez les patients atteints d'une maladie veino-occlusive du poumon (VOBL) n'est pas recommandée, car les vasodilatateurs pulmonaires peuvent aggraver considérablement l'état clinique de ces patients. Lorsque des symptômes d'œdème pulmonaire apparaissent, il faut penser à la possibilité de développer un VOBL associé, le traitement par Adempas doit alors être arrêté.
    Saignement des voies respiratoires
    Chez les patients souffrant d'hypertension pulmonaire, il existe un risque accru de saignement des voies respiratoires, en particulier chez les patients recevant un traitement anticoagulant.
    Lors d'un traitement par Adempas, le risque de saignement grave et / ou fatal des voies respiratoires peut augmenter, notamment en présence de facteurs de risque, tels que l'épisode récent d'hémoptysie sévère, notamment son traitement par embolisation artérielle bronchique. Le médecin qui prescrit le médicament doit évaluer régulièrement le rapport bénéfice-risque pour chaque patient.
    Effet vasodilatateur
    Le médicament Adempas a des propriétés vasodilatatrices, qui peuvent conduire à une diminution de la pression artérielle. Avant la nomination du médicament, le médecin doit soigneusement évaluer le risque de développer des effets vasodilatateurs indésirables chez les patients atteints de maladies concomitantes spécifiques (par exemple, chez les patients recevant un traitement antihypertenseur ou avec hypotension artérielle initiale, hypovolémie, obstruction sévère des voies de sortie du ventricule gauche, ou dysfonction autonome).
    Utilisation combinée avec d'autres médicaments
    Application simultanée de la préparation d'Adempas avec des inhibiteurs puissants des isoenzymes cytochrome et P-gp / BCRP, tels que les agents antifongiques azolés (par exemple, kétoconazole, itraconazole) ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (par ex. ritonavir), n'est pas recommandé en raison du renforcement prononcé de l'action du médicament Adempas (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions").
    Utilisation simultanée d'Adempas avec des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYPlAl, comme un inhibiteur de la tyrosine kinase erlotinibet de puissants inhibiteurs de la P-gp / BCRP, tels qu'un immunosuppresseur ciclosporine A, peut renforcer l'action du médicament Adempas (voir section "Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions"). Ces médicaments doivent être utilisés avec prudence. Il est nécessaire de contrôler la pression artérielle et envisager la possibilité de réduire la dose du médicament Adempas.
    Populations de patients, études dans lesquelles n'ont pas été menées
    Adempas n'a pas été étudié dans les groupes de patients suivants, et son utilisation est donc contre-indiquée:
    - Les patients présentant une pression artérielle systolique inférieure à 95 mm Hg. Art. au moment de l'initiation du traitement;
    - Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (plus de 9 points sur l'échelle de Child-Pugh, grade C);
    - Patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 15 ml / min) ou hémodialysés.
    Informations pour les groupes de patients individuels
    Chez les fumeurs, l'effet de riotsiguata est réduit de 50 à 60% (voir la section «Propriétés pharmacocinétiques»). De tels patients sont fortement conseillés d'arrêter de fumer.
    Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:Des cas d'étourdissements ont été signalés chez certains patients (voir la section «Effet secondaire»), il faut donc être prudent lorsqu'on conduit un véhicule et lorsqu'on travaille avec d'autres mécanismes.
    Forme de libération / dosage:Les comprimés pelliculés, 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg.
    Emballage:Pour 21 comprimés dans une plaquette thermoformée en aluminium et en polypropylène, 2 ou 4 plaquettes contenant les instructions d'utilisation sont placées dans une boîte en carton.
    Conditions de stockage:Conserver à une température ne dépassant pas 30 ° C
    Garder hors de la portée des enfants.
    Durée de conservation:3 années.
    Ne pas utiliser après la date d'expiration indiquée sur l'emballage.
    Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription
    Numéro d'enregistrement:LP-002639
    Date d'enregistrement:25.09.2014
    Date d'expiration:25.09.2019
    Le propriétaire du certificat d'inscription:Bayer Pharma AGBayer Pharma AG Allemagne
    Fabricant: & nbsp
    Représentation: & nbspBAYER, AOBAYER, AO
    Date de mise à jour de l'information: & nbsp04.02.2017
    Instructions illustrées
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