Brintellix - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Substance activeVortoxyxineVortoxyxine

Médicaments similairesDévoiler

pilules vers l'intérieur

Forme de dosage: & nbspcomprimés pelliculés

Composition:

Substance active - bromhydrate de vortioxétine 6 355 mg / 12 710 mg / 19 065 mg / 25 420 mg, équivalent à 5 mg / 10 mg / 15 mg / 20 mg de vortioxétine.

Excipients - mannitol 110,645 mg / 104,29 mg / 97,935 mg / 91,58 mg, cellulose microcristalline 22,5 mg / 22,5 mg / 22,5 mg / 22,5 mg, giprolose 4,5 mg / 4,5 mg / 4,5 mg / 4,5 mg, amidon carboxyméthylique de sodium (type A) 4,5 mg / 4,5 mg / 4,5 mg / 4,5 mg, stéarate de magnésium 1,5 mg / 1,5 mg / 1, 5 mg / 1,5 mg.

Gaine de film:

pour les comprimés 5 mg - Opadrai rose 4,5 mg (hypromellose 2813 mg, dioxyde de titane (E171) 1 375 mg, macrogol 400 0,281 mg, oxyde de fer rouge oxyde (E172) 0,032 mg);

pour les comprimés 10 mg - Opadrai jaune 4,5 mg (hypromellose 2813 mg, dioxyde de titane (E171) 1 350 mg, macrogol 400 0,281 mg, oxyde de fer oxyde jaune (E172) 0,056 mg);

pour les comprimés 15 mg - Opadrai orange 4,5 mg (hypromellose 2,813 mg, dioxyde de titane (E171) 1,294 mg, macrogol 400 0,281 mg, colorant de fer oxyde jaune (El72) 0,101 mg, oxyde de fer rouge colorant (E172) 0,011 mg);

pour les comprimés 20 mg - Opadrai rouge 3,0 mg (hypromellose 1,875 mg, dioxyde de titane (E171) 0,449 mg, macrogol 400 0,188 mg, oxyde de fer ferrique rouge (E172) 0,488 mg).

La description:

5 mg: comprimé en forme d'amande, recouvert d'une pellicule rose, en relief avec "TL"d'un côté et" 5 "de l'autre.

10 mg: comprimés de forme amande, revêtus d'une pellicule de couleur jaune clair, gaufrés "TL" d'un côté et "10" de l'autre.

15 mg: comprimés de forme amande, recouverts d'une pellicule de couleur orange clair, en relief avec "TL"d'un côté et" 15 "de l'autre.

20 mg: comprimé en forme d'amande, recouvert d'un film de couleur rouge brunâtre, gaufré avec "TL"d'un côté et" 20 "de l'autre.

Groupe pharmacothérapeutique:Antidépresseur

ATX: & nbsp

N.06.A.X.26 Vortoxyxine

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action de la vortioxétine semble être lié à son activité sérotoninergique modulant directement et à l'inhibition de la protéine de transport de la sérotonine. Les études précliniques montrent que vortoxyxine agit comme un antagoniste 5-HT₃, 5-HT₇ et 5-_HT₁_rérécepteur, agoniste partiel 5-HT_1B récepteurs et un agoniste 5-HT complet_1A récepteurs, et inhibe également le transporteur 5-HT, modulant ainsi la neurotransmission dans plusieurs systèmes, principalement, sérotoninergique, mais aussi probablement noradrénergique, dopaminergique, neurotransmission médiée par l'histamine, l'acétylcholine, le GABA et le glutamate. Une telle activité pharmacologique multimodale semble sous-tendre propriétés antidépressives et anxiolytiques de la vortoxyxine, et détermine également l'amélioration des fonctions cognitives, l'apprentissage et la mémoire observée dans les études animales. Cependant, depuis la contribution individuelle de chaque cible pharmacologique au profil pharmacodynamique observé de la vortioxétine reste incertaine, l'extrapolation des données précliniques aux humains doit être faite avec précaution.

Dans deux études utilisant la tomographie par émission de positrons (TEP) chez l'homme pour quantifier le degré d'occupation des porteurs de 5-HT (en utilisant des ligands ¹¹C-MADAME ou ¹¹C-DASB), à un dosage différent de la vortoxyxine, les données suivantes ont été obtenues: le nombre moyen de vecteurs 5-HT associés à la vortioxétine était d'environ 50% à la dose de 5 mg / jour, 65% à la dose de 10 mg / jour, et augmenté à 80% avec une augmentation de la dose à 20 mg / jour.

Efficacité clinique et sécurité

L'efficacité et la tolérance de la vortioxétine ont été étudiées dans un certain nombre d'essais cliniques impliquant plus de 6 700 patients, dont plus de 3 700 patients ont participé à des études à court terme (≤ 12 semaines) avec un trouble dépressif majeur (BDR). Des études à dose fixe de 6/8 semaines, contrôlées par placebo, ont été menées pour déterminer l'efficacité à court terme de la vortioxétine chez les patients adultes (y compris les patients âgés). L'efficacité de la vortioxétine a été démontrée, au moins dans le groupe avec une seule dose, dans 9 des 12 études, montrant un changement d'au moins 2 points du placebo sur l'échelle de dépression de Montgomery-Asberg (MADRS) et Hamilton (JAMBON-ré₂₄). Ceci a été cliniquement confirmé par le nombre de patients ayant répondu au traitement et ayant obtenu une rémission, ainsi qu'une amélioration de l'échelle de l'impression clinique globale (CGI-je). L'efficacité de la vortioxétine a augmenté avec des doses croissantes. L'efficacité des études individuelles est confirmée par une méta-analyse (MMRM) changements moyens du score total sur une échelle MADRS à 6/8 semaines dans des études contrôlées contre placebo à court terme chez les adultes.D'après les résultats de la méta-analyse de ces études, les différences par rapport au placebo étaient statistiquement significatives: -2,3 points (p = 0,007); -3,6 points (p <0,001); -4,6 points (p <0,001) à des doses de 5, 10 et 20 mg / jour, respectivement, à la dose de 15 mg / jour, des différences statistiquement significatives avec le placebo n'ont pas été obtenues par méta-analyse, mais les différences moyennes L'efficacité de la vortioxétine est également confirmée dans l'analyse composite, dans laquelle le pourcentage de répondeurs était de 46% à 49% lorsque la vortoxyxine était utilisée, comparativement à 34% pour le placebo (p <0,01; NRI).

Outre, vortoxyxine dans la gamme de dose 5-20 mg / jour démontré l'efficacité pour un large éventail de symptômes de la dépression (estimé par la variation des scores pour toutes les sous-échelles individuelles MADRS). L'efficacité de la vortioxétine à des doses de 10 ou 20 mg / jour a également été démontrée dans une étude comparative en double aveugle et à dose variable de 12 semaines avec l'agomélatine à des doses de 25 ou 50 mg / jour chez des patients atteints de BDR. Vortoxyxine démontré une supériorité statistiquement significative par rapport à l'agomélatine sur un score général MADRS, qui était cliniquement significatif dans le nombre de patients qui ont répondu à la thérapie, qui ont obtenu la rémission et ont amélioré à une échelle CGI-je.

Thérapie de soutien

La persistance de l'effet antidépresseur dans le traitement d'entretien est démontrée dans l'étude sur la prévention des rechutes. Les patients, qui étaient en rémission après un traitement initial par la vortioxétine pendant une étude ouverte de 12 semaines, ont été randomisés en vortoxyxétine 5 mg ou 10 mg / jour ou un placebo et ont été observés pour une rechute pendant une période d'observation en double aveugle d'au moins 24 semaines ( 24 à 64 semaines). Vortoxyxine excluant le placebo (p = 0,004) selon le principal critère d'évaluation - le temps écoulé avant la récurrence de BDR, avec un rapport de risque de 2,0; cela signifie que le risque de récidive était deux fois plus élevé dans le groupe placebo que dans le groupe vortioxétine.

Patients âgés

Dans une étude à double insu, contrôlée contre placebo, d'une durée de 8 semaines, à doses fixes, chez des patients âgés souffrant de dépression (≥ 65 ans, n= 452, 156 d'entre eux ont été traités avec vortioxetine) vortoxyxine à une dose de 5 mg / jour était supérieure au placebo dans l'évaluation du score total sur les échelles MADRS et JAMBON-ré24. La différence entre la vortioxétine et le placebo était de 4,7 sur une échelle MADRS à la 8ème semaine de thérapie (analyse MMRM).

Les patients souffrant de dépression sévère ou avec dépression et un niveau élevé d'anxiété

L'efficacité de la vortioxétine a également été démontrée chez des patients souffrant de dépression sévère (score total initial sur une échelle MADRS ≥30) et chez les patients présentant une dépression accompagnée d'un haut niveau d'anxiété concomitant (score global de référence sur l'échelle NAM-A ≥20) dans des études à court terme chez des patients adultes (différence moyenne du placebo sur une échelle MADRS semaines 6 et 8 ont varié de 2,8 à 7,3 points et de 3,6 à 7,3 points respectivement (analyse MMRM)). Dans une étude distincte chez les personnes âgées vortoxyxine a montré son efficacité dans ce groupe de patients.

La persistance de l'effet antidépresseur dans cette catégorie de patients a également été démontrée dans une étude à long terme sur la prévention des rechutes.

Effet de la vortioxétine sur le test de remplacement des symboles numériques (Chiffre symbole Substitution Tester, DSST), Évaluation de la qualité des compétences de base de la vie à l'échelle de l'Université de Californie, San Diego (UPSA) (indicateurs objectifs), ainsi que le nombre de points dans le questionnaire pour évaluer le déficit subjectif (Perçu Déficits Questionnaire, PDQ) et le score dans le questionnaire pour évaluer le fonctionnement cognitif et physique (Cognitif et Physique Fonctionnant Questionnaire, CPFQ) (indicateurs subjectifs)

L'efficacité de la vortoxyxine (5-20 mg / jour) chez les patients atteints de BDR a été étudiée dans deux essais contrôlés par placebo à court terme chez les adultes et chez un patient âgé.

La vortoxyxine a eu un effet statistiquement significatif sur le test de remplacement des symboles numériques (DSST) comparé au placebo, avec Δ = de 1,75 (p = 0,019) à 4,26 (p <0,0001) dans deux études chez les adultes et Δ = 2,79 (p = 0,023) dans une étude chez des patients âgés. Dans la méta-analyse (ANCOVA, LOCF) changement moyen du nombre de caractères corrects DSST par rapport à la ligne de base dans les trois études vortoxyxine était différent du placebo (p <0,05) avec une magnitude normalisée de 0,35. Lors de l'ajustement pour un changement de MADRS le nombre total de points dans la méta-analyse des mêmes études a montré que vortoxyxine était différent du placebo (p <0,05) avec un effet standardisé de 0,24.

Une étude a évalué l'effet de la vortioxétine sur la capacité fonctionnelle en utilisant l'évaluation de la qualité de vie de base à l'échelle de l'Université de Californie à San Diego (UPSA). La vortoxyxine était statistiquement significativement différente du placebo avec un score de 8,0 pour la vortioxétine contre 5,1 pour le placebo (p = 0,0003).

Dans une étude vortoxyxine était supérieur au placebo en termes de mesures subjectives mesurées en utilisant un questionnaire pour évaluer les déficits subjectifs, avec des résultats de -14,6 pour la vortioxétine et de -10,5 pour le placebo (p = 0,002). Vortoxyxine n'a pas différé du placebo en termes de mesures subjectives, mesurées à l'aide d'un questionnaire pour évaluer le fonctionnement cognitif et physique, avec un score de -8,1 pour la vortoxy-toxine contre -6,9 pour le placebo (p = 0,086).

Portabilité et sécurité

L'innocuité et la tolérabilité de la vortioxétine ont été établies au cours d'études à court et à long terme dans la gamme de doses de 5 à 20 mg / jour. Des informations sur les effets indésirables sont fournies dans la section "Effet secondaire".

La vortoxyxine n'a pas augmenté l'incidence de l'insomnie ou de la somnolence par rapport au placebo.

Les essais cliniques contrôlés contre placebo à court et à long terme ont évalué de façon constante les symptômes de sevrage possibles après l'arrêt brusque du traitement par la vortioxétine. Il n'y avait pas de différence cliniquement significative par rapport au placebo dans l'incidence ou la qualité des symptômes de sevrage après un traitement à court terme (6-12 semaines) et après un long terme (24-64 semaines) avec la vortioxétine.

La fréquence des plaintes spontanées d'effets indésirables sexuels indésirables était faible et similaire à celle du placebo, tant dans les études à court terme que dans les études à long terme sur la vortioxétine. Dans des études utilisant l'échelle de la fonction sexuelle de l'Arizona (ASEX) L'incidence de la dysfonction sexuelle causée par la thérapie, (TESD) et le score total sur l'échelle ASEX L'administration de vortoxyxine à la dose de 20 mg / jour a entraîné une augmentation de l'incidence en fréquence 14,2%, DP 95% (1,4, 27,0)).

Au cours d'études à court et à long terme vortoxyxine en comparaison avec le placebo n'a pas affecté le poids corporel, la fréquence cardiaque ou la pression artérielle.

La vortoxyxine n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres de la fonction hépatique et rénale dans les essais cliniques.

Chez les patients avec BDR vortoxyxine n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres ECG, y compris les intervalles QT, QTc, PR et QRS. Avec un examen attentif de l'intervalle QTc chez les sujets sains vortoxyxine à des doses allant jusqu'à 40 mg / jour n'a pas affecté sa durée.

Pharmacocinétique

Succion

La vortoxyxine est lentement mais bien absorbée après administration orale. La concentration plasmatique maximale est atteinte en 7-11 h. Après une utilisation répétée à des doses de 5, 10 ou 20 mg / jour, la concentration plasmatique maximale moyenne (C_m_Oh) est de 9-33 ng / ml. La biodisponibilité absolue est de 75%. L'ingestion de nourriture n'affecte pas la pharmacocinétique du médicament (voir rubrique "Mode d'administration et dose").

Distribution

Volume moyen de distribution (V_ss) est de 2600 litres, ce qui indique une distribution extravasculaire étendue. Le degré de liaison aux protéines plasmatiques est élevé (98-99%) et, apparemment, ne dépend pas de la concentration de vortioxétine dans le plasma.

Biotransformation

La vortoxyxine est largement métabolisée dans le foie, principalement par oxydation à l'aide d'isoenzyme CYP2ré6 et dans une moindre mesure, les isoenzymes CYP3UNE4/5 et CYP2C9 et conjugaison subséquente avec l'acide glucuronique.

Dans les études d'interaction médicamenteuse, il n'y avait aucun effet inhibiteur ou inducteur de vortioxetine sur les isozymes CYP1UNE2, CYP2UNE6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2ré6, CYP2E1 ou CYP3UNE4/5 (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments"). Vortoxyxine est un inhibiteur faible et un substrat de la P-glycoprotéine.

Le principal métabolite de la vortioxétine est pharmacologiquement inactif.

Excrétion

La demi-vie moyenne et la clairance orale sont de 66 h et 33 l / h, respectivement. Environ 2/3 du métabolite inactif de la vortioxétine est excrété dans l'urine et environ 1/3 dans les fèces. Seule une petite quantité de vortioxétine est excrétée avec des fèces inchangées. La concentration plasmatique à l'équilibre est atteinte en environ 2 semaines.

Linéarité / non-linéarité

La pharmacocinétique est linéaire et ne dépend pas du temps dans l'éventail des doses étudiées (2,5-60 mg / jour).

Conformément à la demi-vie sur la base de AUC_0-24h après des doses répétées de 5-20 mg / jour, l'indice d'accumulation est de 5 à 6.

Groupes de patients spéciaux

Patients âgés

Chez les sujets sains âgés (≥ 65 ans; n= 20), l'exposition à la vortioxétine a augmenté de 27% (C_m_Oh et AUC) en comparaison avec le groupe témoin de jeunes sujets sains (≤ 45 ans) après l'administration de doses multiples de 10 mg / jour. La dose minimale efficace de vortioxétine à 5 mg / jour doit toujours être utilisée comme dose initiale chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique «Mode d'administration et dose»). Il est nécessaire de nommer soigneusement les patients âgés vortoxyxine à une dose supérieure à 10 mg / jour (voir rubrique "Instructions spéciales").

Insuffisance rénale

Après une dose unique de vortoxyxine, 10 mg d'insuffisance rénale, estimée par la formule de Cockcroft-Gault (légère, modérée ou sévère; n=8 dans le groupe) a entraîné une augmentation modérée (jusqu'à 30%) de l'exposition à la vortioxétine par rapport au groupe témoin de sujets sains. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, la dialyse n'a entraîné qu'une légère diminution de l'exposition (AUC et C_m_Oh diminué de 13% et 27%, respectivement; n= 8) après une dose unique de vortioxétine 10 mg. La correction de la dose n'est pas nécessaire (voir la section «Instructions spéciales»).

Insuffisance hépatique

Après une dose unique de vortoxyxine, 10 mg chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (critères de Child-Pugh A ou B; n= 8 dans le groupe) aucun changement dans la pharmacocinétique de la vortoxyxine n'a été observé (changement AUC moins de 10%). La correction de la dose n'est pas nécessaire (voir rubrique "Mode d'administration et dose"). Vortoxyxine Il n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, donc utilisez le médicament chez ces patients avec précaution (voir rubrique "Instructions spéciales").

Types de gènes d'isoenzymes CYP2ré6

La concentration plasmatique de vortoxyxine était environ deux fois plus élevée chez les patients présentant une activité métabolique réduite de l'isoenzyme CYP2ré6 en comparaison avec les métaboliseurs rapides. Application simultanée d'inhibiteurs puissants d'isoenzymes CYP3UNE4/2C9 chez les patients ayant une activité métabolique réduite de l'isoenzyme CYP2ré6 peut potentiellement conduire à une augmentation de l'exposition à la vortioxétine (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments"). Chez les patients présentant un métabolisme isoenzymatique extrêmement rapide CYP2ré6 La concentration plasmatique de vortioxétine à 10 mg / jour était dans les limites des valeurs obtenues chez les métaboliseurs rapides à des doses de 5 mg / jour et de 10 mg / jour. Comme pour tous les patients, en fonction de la réaction individuelle, il faut envisager d'ajuster la dose du médicament (voir rubrique «Mode d'administration et dose»).

Données de sécurité précliniques

Dans les études de toxicité générale, l'administration de vortioxetine chez la souris, le rat et le chien s'accompagnait principalement d'effets du système nerveux central, notamment de salivation (rats et chiens), de dilatations pupillaires (chiens) et de deux épisodes de crises chez le chien. . Lorsque le médicament a été administré à la dose thérapeutique maximale recommandée de 20 mg / jour, il n'y a pas eu d'activité épileptique, étant donné que la marge de sécurité a été déterminée à 5%. La toxicité des organes était limitée aux reins (rats) et au foie (souris et rats).

Des modifications des reins chez les rats (glomérulonéphrite, obstruction tubulaire, cristaux dans les tubules rénaux) et hépatiques chez la souris et le rat (hypertrophie hépatocellulaire, nécrose hépatocytaire, hyperplasie des voies biliaires, cristaux dans les voies biliaires) ont été observées plus de 2 fois ( rats) et 10 fois (souris) dépassant l'homme à la dose maximale recommandée de 20 mg / jour. Ces cas étaient principalement liés à l'obstruction spécifique des rongeurs par les cristaux des tubules rénaux et des voies biliaires et sont jugés improbables pour l'homme.

Vortoxyxine n'a pas agi génotoxiquement dans une batterie de tests standard dans in vitro et dans vivo.

Sur la base des résultats des études de cancérogénicité biennales standard chez la souris ou le rat vortoxyxine n'a pas de risque de cancérogénicité chez l'humain.

La vortoxyxine n'a eu aucun effet sur la fertilité, la capacité de s'accoupler, la fonction des organes reproducteurs ou la morphologie et la motilité des spermatozoïdes chez le rat. Vortoxyxine n'a eu aucun effet tératogène chez le rat ou le lapin, bien que l'effet sur le poids fœtal et l'ossification ait été noté chez des rats exposés à des doses de vortoxyxine supérieures à 10 fois la dose quotidienne maximale chez l'humain, 20 mg / jour. Des effets similaires ont été observés chez des lapins ayant une exposition sous-thérapeutique.

Dans les études pré et postnatales chez le rat, l'utilisation de la vortioxétine à des doses n'exerçant pas d'effet toxique sur la mère et correspondant à une dose de 20 mg / jour chez les humains était associée à une augmentation de la mortalité chez les jeunes. taux de prise de poids et ralentissement de leur développement (voir la section «Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement maternel»).

La vortoxyxétine a pénétré dans le lait des rates en lactation (voir la section «Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement»).

Dans les études sur la toxicité juvénile chez les rats, les données obtenues sur la thérapie à la vortioxétine étaient en corrélation avec celles obtenues chez les animaux adultes.

La substance active, le bromhydrate de vortioxétine, est classée comme une substance PBT (persistante, bioaccumulable et toxique, danger pour le poisson). Cependant, dans les doses recommandées aux patients vortoxyxine représente un risque mineur pour l'environnement aquatique et terrestre.

Les indications:

Brintellix est indiqué pour le traitement des épisodes dépressifs majeurs chez les adultes.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des composants du médicament.

Utilisation simultanée avec des inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase (IMAO) ou avec des inhibiteurs sélectifs de la MAO A (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»).

Enfants et adolescents de moins de 18 ans (sécurité et efficacité non établies).

Soigneusement:

Insuffisance rénale et hépatique sévère la manie et l'hypomanie; épilepsie pharmacologiquement incontrôlée, crises convulsives dans l'anamnèse; comportement suicidaire prononcé; cirrhose du foie; tendance à saigner; administration simultanée avec des inhibiteurs de la MAO B (sélégiline, rasagiline); médicaments sérotoninergiques; les médicaments qui réduisent le seuil de préparation convulsive; le lithium, le tryptophane; préparations médicinales contenant du millepertuis; les anticoagulants oraux et les médicaments qui affectent la fonction plaquettaire; les médicaments pouvant causer une hyponatrémie; la thérapie par électrochocs; âge avancé.

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Les données sur l'utilisation de vortioxetine chez les femmes enceintes sont limitées. Des études chez l'animal ont révélé une toxicité reproductive de la vortioxétine (voir rubrique "Propriétés pharmacologiques").

Chez les nouveau-nés dont les mères reçoivent des médicaments sérotoninergiques en fin de grossesse, les symptômes suivants peuvent apparaître: détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions, instabilité de la température, difficulté à manger, vomissements, hypoglycémie, hypertension, hypotension, hyperréflexie, tremblements, augmentation de l'excitabilité réflexe nerveuse, irritabilité, sommeil léthargique, pleurs constants, somnolence et mauvais sommeil. Ces symptômes peuvent être associés à la fois au syndrome de sevrage et à une activité sérotoninergique excessive. Dans la plupart des cas, ces complications commencent immédiatement ou rapidement (<24 heures) après la naissance.

Les données provenant d'études épidémiologiques suggèrent que l'utilisation d'ISRS pendant la grossesse, en particulier au cours de la vie plus tard, peut augmenter le risque de développer une hypertension pulmonaire chez les nouveau-nés (PPHN). Bien qu'à ce jour, la possibilité de la relation de cet état avec l'utilisation de vortioxetine n'a pas été étudiée, en tenant compte du mécanisme de son action (augmentation de la concentration de sérotonine), le risque possible ne peut pas être exclu.

Brintellix ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que l'état clinique de la femme ne l'exige.

Lactation

Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez les animaux ont montré que vortoxyxine et ses métabolites pénètrent dans le lait maternel. Probablement, vortoxyxine pénètre également dans le lait maternel chez l'homme (voir rubrique "Propriétés pharmacologiques").

Le risque pour l'enfant pendant l'allaitement ne peut pas être exclu.

La décision d'interrompre l'allaitement ou de s'abstenir d'appliquer Brintellix doit être prise en tenant compte de l'évaluation des avantages relatifs de l'allaitement maternel pour le bébé et de la nécessité d'un traitement pour la mère.

La fertilité

Les études de fertilité chez les rats mâles et femelles ont montré que vortoxyxine n'affecte pas la fertilité, la qualité du sperme ou la capacité d'accouplement (voir la section «Propriétés pharmacologiques»). L'utilisation de médicaments chez une personne appartenant à la classe pharmacologique correspondante d'antidépresseurs (ISRS) a montré un effet sur la qualité du sperme, qui est réversible. L'influence sur la fertilité de la personne pour le moment présent n'a pas été observée.

Dosage et administration:

Régime de dosage

La dose initiale et recommandée de Brintellix chez les adultes de moins de 65 ans est de 10 mg une fois par jour. Selon la réponse individuelle du patient, la dose quotidienne peut être augmentée jusqu'à une dose maximale de 20 mg de vortoxyxine une fois par jour ou réduite à une dose minimale de 5 mg de vortioxétine une fois par jour.

Après avoir complètement résolu les symptômes de la dépression, il est recommandé de poursuivre le traitement pendant au moins 6 mois pour corriger l'effet antidépresseur.

Arrêt du traitement

Les patients recevant un traitement par Brintellix peuvent immédiatement cesser de le prendre sans nécessité d'une réduction progressive de la dose (voir rubrique "Propriétés pharmacologiques").

Groupes de patients spéciaux

Patients âgés

Chez les patients de plus de 65 ans, la dose minimale efficace de Brintellix 5 mg une fois par jour doit toujours être utilisée comme dose initiale. La prudence s'impose dans le traitement des patients âgés de 65 ans et plus utilisant des doses supérieures à 10 mg de vortioxétine une fois par jour, car les données sur l'utilisation du médicament dans ce groupe de patients sont limitées (voir rubrique «Instructions spéciales»).

Inhibiteurs du cytochrome P450

En fonction de la réponse individuelle du patient, une réduction de la dose de Brintellix peut être nécessaire en cas d'observance du traitement par des inhibiteurs puissants des isoenzymes. CYP2ré6 (par exemple, bupropion, quinidine, fluoxetine, paroxetine) (voir section "Interactions avec d'autres médicaments").

Inducteurs du cytochrome P450

En fonction de la réponse individuelle du patient, un ajustement de la dose de Brintellix peut être nécessaire en cas d'adhérence à un large éventail d'inducteurs du cytochrome P450 (par exemple, la rifampicine, carbamazépine, phénytoïne) (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments").

Enfants et adolescents (de moins de 18 ans)

L'innocuité et l'efficacité de Brintellix chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans ne sont pas établies. Il n'y a pas de données sur ce groupe de patients (voir rubrique "Instructions spéciales").

Mode d'application

Brintellix est «destiné à l'administration par voie orale». Les comprimés pelliculés peuvent être pris indépendamment de l'ingestion de nourriture.

Effets secondaires:

Profil récapitulatif du profil de sécurité

La réaction indésirable la plus fréquente était la nausée. Les réactions indésirables étaient généralement légères ou modérées et n'ont été notées que pendant les deux premières semaines de traitement. Les réactions indésirables étaient généralement temporaires et, en général, n'étaient pas la cause du sevrage médicamenteux. Les réactions indésirables indésirables du tractus gastro-intestinal, telles que les nausées, étaient plus fréquentes chez les femmes que chez les hommes.

Liste des réactions indésirables sous la forme d'une table

Les réactions indésirables énumérées ci-dessous sont réparties en fréquence comme suit: très souvent (, • 1/10); souvent (de, • 1/100 à <1/10); rarement (de, • 1/1000 à <1/100); rarement (de, • 1/10000 à <1/1000); très rarement (<1/10000), la fréquence est inconnue (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de système d'organe	La fréquence	Réaction indésirable
Troubles de la psyché	Souvent	Rêves inhabituels
Les perturbations du système nerveux	Souvent	Vertiges
Les perturbations du système nerveux	Fréquence inconnue	Syndrome de sérotonine
Troubles vasculaires	Rarement	Les marées
Infractions de gastro-intestinal tract	Souvent	La nausée
Infractions de gastro-intestinal tract	Souvent	Diarrhée, constipation, vomissements
Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés	Souvent	Démangeaisons, y compris démangeaisons généralisées
Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés	Rarement	Sueurs nocturnes

Description des effets indésirables individuels

Patients âgés

Pour les doses de vortioxetine 10 mg et plus une fois par jour, le taux d'abandon était plus élevé chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Pour les doses de vortioxétine 20 mg une fois par jour, les cas de nausées et de constipation étaient plus élevés chez les patients de moins de 65 ans (42% et 15% respectivement) que chez les patients de moins de 65 ans (27% et 4% respectivement) Instructions spéciales").

Dysfonction sexuelle

Dans les études cliniques, la dysfonction sexuelle a été évaluée en utilisant ASEX (Échelle de la fonction sexuelle de l'Arizona). Les doses de 5 à 15 mg ne différaient pas du placebo.Cependant, l'administration d'une dose de 20 mg de vortoxyxine était associée à une incidence accrue de dysfonction sexuelle causée par la thérapie. (TESD) (voir rubrique "Propriétés pharmacologiques").

Effet spécifique à la classe

Les études épidémiologiques, impliquant principalement des patients âgés de 50 ans et plus, ont montré l'existence d'un risque accru de fractures osseuses chez les patients prenant des médicaments liés aux classes pharmacologiques pertinentes antidépresseurs (ISRS et TCA). Le mécanisme menant à ce risque est inconnu, ainsi que si ce risque se réfère à la prise de vortioxetine.

Surdosage:

À l'heure actuelle, il n'existe qu'une expérience limitée du surdosage de vortioxétine.

Symptômes

Admission vortioxetine dans une dose de 40 à 75 mg a conduit à une augmentation des réactions défavorables suivantes: nausée, postural des étourdissements, de la diarrhée, de l'inconfort dans l'abdomen, des démangeaisons généralisées, de la somnolence et des bouffées de chaleur.

Traitement

En cas de surdosage, il est nécessaire d'établir l'observation du patient et d'effectuer un traitement symptomatique. Il est également recommandé d'effectuer une surveillance médicale de suivi dans des conditions spécifiques.

Interaction:

La vortoxyxétine subit un métabolisme important dans le foie, principalement en raison de l'oxydation catalysée par l'isoenzyme CYP2ré6, et dans une moindre mesure, les isoenzymes CYP3UNE4/5 et CYP2C9 (voir rubrique "Propriétés pharmacologiques").

Effets possibles d'autres médicaments sur l'action pharmacologique de la vortioxétine

Inhibiteurs irréversibles de MAO non sélectifs

En raison du risque de syndrome sérotoninergique vortoxyxine il est contre-indiqué d'utiliser en combinaison avec des inhibiteurs de MAO irréversibles irréversibles. Vortoxyxine peut être nommé au plus tôt 14 jours après l'annulation des inhibiteurs de MAO irréversibles irréversibles.

La vortoxyxine doit être arrêtée au moins 14 jours avant l'apparition des inhibiteurs de la MAO non sélectifs irréversibles (voir «Contre-indications»).

Inhibiteurs sélectifs réversibles de MAO A (moclobémide)

L'utilisation simultanée de la vortioxétine avec des inhibiteurs sélectifs réversibles de la MAO A, tels que moclobémide, est contre-indiqué (voir rubrique "Contre-indications"). En cas de besoin avéré d'une utilisation simultanée, le médicament à ajouter doit être utilisé en doses minimales et avec une observation clinique attentive pour l'apparition du syndrome sérotoninergique (voir rubrique "Instructions spéciales").

Inhibiteurs MAO réversibles non sélectifs (linezolid)

L'utilisation simultanée de vortoxyxine avec un inhibiteur de MAO non sélectif réversible faible, tel qu'un antibiotique linezolid, est contre-indiqué (voir rubrique "Contre-indications"). En cas de besoin prouvé d'une utilisation simultanée, le médicament à ajouter doit être utilisé en doses minimes avec une surveillance clinique attentive de l'apparition du syndrome sérotoninergique (voir rubrique "Instructions spéciales").

Inhibiteurs sélectifs irréversibles du MAO B (sélégiline, rasagiline)

Bien que le risque de syndrome sérotoninergique avec utilisation simultanée de vortoxyxine et d'inhibiteurs sélectifs de la MAO B soit plus faible qu'avec l'utilisation simultanée de vortioxétine et d'inhibiteurs sélectifs de la MAO A, l'utilisation combinée de vortioxétine avec des inhibiteurs irréversibles de la MAO B, tels que sélégiline ou rasagiline devrait être effectué avec soin. En cas d'utilisation simultanée, une surveillance attentive du patient pour le syndrome sérotoninergique (voir rubrique "Instructions spéciales") est nécessaire.

Médicaments sérotoninergiques

L'utilisation simultanée de la vortioxétine et d'autres médicaments ayant un effet sérotoninergique (par exemple, le tramadol, le sumatriptan et d'autres triptans) peut entraîner le développement du syndrome sérotoninergique (voir la section «Instructions spéciales»).

Millepertuis perforé

Utilisation simultanée d'antidépresseurs à effet sérotoninergique avec des préparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), peut conduire à une augmentation de la fréquence apparition de réactions indésirables, y compris le syndrome sérotoninergique (voir rubrique "Instructions spéciales").

Les médicaments qui réduisent le seuil de préparation convulsive

Les antidépresseurs ayant un effet sérotoninergique peuvent réduire le seuil de préparation convulsive.Utilisation simultanée de médicaments réduisant le seuil de convulsion (par exemple, antidépresseurs (ATC, ISRS, ISRS), neuroleptiques (phénothiazines, thioxanthènes, butyrophénones), méfloquine, bupropion, tramadol) doit être effectuée avec précaution (voir rubrique "Instructions spéciales"). .

ECT (thérapie électroconvulsive)

Actuellement, l'expérience clinique de l'utilisation simultanée de vortioxétine et ECT est absent, par conséquent, avec cette application, des précautions doivent être prises.

Inhibiteurs inhibiteurs CYP2D6

Dans le cas de l'utilisation de la vortoxyxine à la dose de 10 mg / jour en même temps que le bupropion (un puissant inhibiteur de l'isoenzyme) CYP2ré6) à une dose de 150 mg deux fois par jour pendant 14 jours chez des sujets sains, l'exposition à la vortioxétine (AUC) a augmenté en 2,3 fois. Des réactions indésirables ont plus souvent été observées avec l'ajout du bupropion au traitement actuel par la vortioxétine qu'avec l'ajout de la vortioxétine au traitement actuel au bupropion. Selon la réaction individuelle du patient, lorsqu'un puissant inhibiteur d'isoenzyme est ajouté à la thérapie actuelle avec vortioxetine CYP2ré6 (par exemple, le bupropion, la quinidine, la fluoxétine, paroxétine) devrait envisager la possibilité de réduire la dose de vortioxétine (voir rubrique "Mode d'administration et dose").

Inhibiteurs inhibiteurs CYP3UNE4 et CYP2C9

L'addition de vortioxétine 6 jours après l'instauration du kétoconazole à la dose de 400 mg / jour (inhibiteur des isoenzymes) CYP3UNE4/5 et P-glycoprotéine) ou 6 jours après le début de l'administration de fluconazole à la dose de 200 mg / jour (inhibiteur des isoenzymes). CYP2C9, CYP2C19 et CYP3UNE4/5) chez les sujets sains (AUC) la vortioxétine a augmenté de 1,3 et 1,5 fois, respectivement. La correction de la dose n'est pas requise.

Interactions chez les patients ayant une faible activité isoenzymatique CYP2ré6

Des études spéciales sur l'utilisation de la vortioxétine en même temps que de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4 (tel que itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, néfazodone, conivaptan et de nombreux inhibiteurs de la protéase du VIH) et les inhibiteurs des isoenzymes CYP2C9 (tel que fluconazole et amiodarone) chez les patients ayant une activité isoenzymatique réduite CYP2ré6 (voir la section "Propriétés pharmacologiques") n'a pas été réalisée, néanmoins on peut s'attendre à ce que chez ces patients une exposition plus prononcée à la vortioxétine par rapport à l'effet modéré décrit ci-dessus.Prendre une dose unique d'oméprazole 40 mg ( inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C19) sur le fond de doses répétées de vortioxetin n'a pas changé la pharmacocinétique de ce dernier chez les sujets en bonne santé.

Inducteurs du cytochrome P450

Lors de la prise d'une dose unique de vortioxétine 20 mg 10 jours après l'instauration de la rifampicine à la dose de 600 mg / jour (isoenzymes inductrices CYP large spectre) l'exposition des sujets sains (AUC) la vortioxétine a diminué de 72%. En fonction de la réponse individuelle du patient, lorsqu'on ajoute un puissant inducteur des isoenzymes du cytochrome P450 à large spectre (par exemple, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne) au traitement actuel par la vortioxétine, il faut envisager la possibilité de corriger la dose. de la vortioxétine (voir la section «Dosage et administration»).

De l'alcool

L'administration simultanée de doses uniques de vortoxyxine (20 mg et 40 mg) et d'éthanol (0,6 g / kg) n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la vortioxétine ou de l'éthanol ni les troubles cognitifs importants par rapport au placebo. Cependant, pendant le traitement avec des antidépresseurs, la consommation d'alcool n'est pas recommandée.

L'acide acétylsalicylique

L'administration multiple d'acide acétylsalicylique à la dose de 150 mg / jour n'a pas modifié la pharmacocinétique de doses multiples de vortioxétine chez des sujets sains.

Effets potentiels de la vortioxétine sur l'action pharmacologique d'autres médicaments

Anticoagulants et antiplaquettaires

Il n'y avait pas d'effet significatif de la vortioxétine par rapport au placebo sur les paramètres de prothrombine, le rapport international normalisé (INR) ou le ratio R-ZS-varfarine dans le plasma sanguin avec application simultanée de doses multiples de vortoxyxine et d'une dose fixe de warfarine chez des sujets sains. En outre, il n'y avait pas d'effet inhibiteur significatif de vortioxetin sur l'agrégation plaquettaire et la pharmacocinétique de l'acide acétylsalicylique et salicylique en comparaison avec le placebo avec l'utilisation simultanée d'acide acétylsalicylique à une dose de 150 mg / jour après des doses répétées de vortioxetine chez des sujets sains. Cependant, comme avec d'autres médicaments sérotoninergiques, il convient de prendre des précautions lors de l'utilisation simultanée de vortoxyxine et d'anticoagulants oraux ou d'agents antiplaquettaires en raison du risque potentiel de saignement provoqué par une interaction pharmacodynamique (voir rubrique "Instructions spéciales").

Substrats du cytochrome P450

Recherche dans in vitro n'a pas révélé dans la vortioxétine la capacité d'inhiber ou d'induire des isoenzymes du système du cytochrome P450 (voir la section «Propriétés pharmacologiques»).

Après application de doses multiples de vortioxétine chez des sujets sains, son effet inhibiteur sur l'activité des isoenzymes du cytochrome P450 CYP2C19 (oméprazole, le diazépam), CYP3UNE4/5 (éthinylestradiol, midazolam), CYP2B6 (bupropion), CYP2C9 (tolbutamide, S-varmarin), CYP1UNE2 (caféine) ou CYP2ré6 (dextrométhorphane).

Les interactions pharmacodynamiques n'ont pas non plus été observées. Il n'y avait pas de trouble cognitif significatif par rapport au placebo lorsque la vortioxétine était utilisée en association avec une dose unique de 10 mg de diazépam. Il n'y avait pas d'effet significatif de vortioxetine en comparaison avec le placebo sur le niveau des hormones sexuelles après son utilisation en combinaison avec un contraceptif oral combiné (éthinylestradiol 30 μg + lévonorgestrel 150 ug).

Lithium, tryptophane

Chez les sujets en bonne santé, il n'y avait pas de changements cliniquement significatifs dans l'utilisation simultanée de lithium et de doses multiples de vortioxetine. Néanmoins, étant donné que des cas d'augmentation de l'effet des antidépresseurs sérotoninergiques avec une utilisation simultanée du lithium ou du tryptophane ont été décrits, l'utilisation de la vortioxétine en association avec ces médicaments doit être effectuée avec prudence.

Instructions spéciales:

Utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans

Brintellix n'est pas recommandé pour le traitement de la dépression chez les patients de moins de 18 ans, étant donné que l'innocuité et l'efficacité de la vortioxétine dans ce groupe d'âge n'ont pas été établies (voir rubrique «Dosage et administration»). Dans les essais cliniques chez les enfants et les adolescents recevant d'autres antidépresseurs, les comportements suicidaires (tentatives de suicide et pensées suicidaires) et hostiles (prédominance de comportement agressif, tendance à la confrontation et à l'irritation) étaient plus fréquents que ceux recevant un placebo.

Suicide / pensées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru de pensées suicidaires, d'automutilation et de suicide (comportement suicidaire).Ce risque persiste jusqu'à ce qu'une rémission marquée se produise. Puisque les améliorations peuvent ne pas être observées pendant les premières semaines de thérapie ou même une plus longue période de temps, les patients devraient être surveillés continuellement jusqu'à ce que leur état s'améliore.

La pratique clinique générale montre que dans les premiers stades de la récupération peut augmenter le risque de suicide.

Les patients ayant des antécédents de comportement suicidaire ou des patients ayant un niveau important de méditation sur des sujets suicidaires avant le début du traitement sont plus susceptibles d'avoir des pensées suicidaires ou des tentatives de suicide, ils doivent donc être étroitement surveillés pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés contre placebo portant sur des antidépresseurs chez des patients adultes atteints de troubles mentaux a montré que chez les patients de moins de 25 ans, les antidépresseurs présentent un risque accru de comportement suicidaire par rapport au placebo.

Les patients ont besoin d'une surveillance attentive, en particulier pour ceux qui présentent un risque suicidaire élevé, en particulier au début du traitement ou lors du changement de la dose du médicament. Les patients (et leurs tuteurs) doivent être avertis de la nécessité de surveiller toute détérioration clinique, comportement suicidaire et pensées suicidaires, ainsi que les changements de comportement inhabituels et la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas de tels symptômes.

Saisies convulsives

Il existe un risque possible de développer des crises avec l'utilisation d'antidépresseurs. Par conséquent, Brintellix doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des convulsions dans l'anamnèse ou chez les patients présentant une épilepsie instable (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»). Si des convulsions surviennent ou si leur fréquence augmente, le traitement par vortioxétine doit être interrompu.

Syndrome de sérotonine ou syndrome neuroleptique malin Le syndrome sérotoninergique (SS) ou le syndrome neuroleptique malin (SNC) sont des maladies potentiellement mortelles et peuvent survenir avec l'utilisation de la préparation de Brintellix. Le risque de CC ou de ZNS augmente lorsqu'il est combiné avec des médicaments sérotoninergiques (y compris les triptans), des médicaments qui affectent le métabolisme de la sérotonine (y compris le MAOI), des antipsychotiques ou d'autres antagonistes dopaminergiques.Les patients doivent observer des symptômes objectifs et subjectifs. (voir les sections «Contre-indications» et «Interactions avec d'autres médicaments»).

Les symptômes du syndrome sérotoninergique comprennent des modifications de l'état mental (agitation, hallucinations, coma), une instabilité autonome (tachycardie, labilité de la tension artérielle, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (hyperréflexie, troubles de la coordination) et / ou des troubles gastro-intestinaux. , symptômes intestinaux (par exemple, nausée, vomissement, diarrhée). En cas de tels symptômes, Brintellics devrait immédiatement arrêter le traitement et commencer un traitement symptomatique.

Manie / Hypomanie

Brintellix doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des épisodes de manie / hypomanie lors d'une anamnèse. Le médicament doit être arrêté lors du développement d'une affection maniaque.

Glaucome à angle fermé

La dilatation des pupilles, qui survient après la prise de nombreux antidépresseurs, dont le Brintellix, peut provoquer une atteinte du glaucome à angle fermé chez les patients ayant un angle anatomique étroit de la chambre antérieure de l'œil qui n'a pas subi d'iridectomie périphérique.

Saignement

Dans le contexte des antidépresseurs sérotoninergiques (ISRS, IRSN) ont été observés de rares cas de troubles hémorragiques, tels que l'ecchymose, le purpura, les saignements gastro-intestinaux et gynécologiques. Le médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients prenant des anticoagulants et / ou des médicaments affectant la fonction plaquettaire (par exemple, antipsychotiques atypiques, phénothiazines, la plupart des antidépresseurs tricycliques, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et acide acétylsalicylique) (voir autres médicaments »), ainsi que chez les patients ayant une tendance connue aux troubles hémorragiques / coagulants.

Hyponatrémie

Dans le contexte de l'utilisation des antidépresseurs à effet sérotoninergique (ISRS, IRSN) ont rapporté de rares cas d'hyponatrémie, probablement due au syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique. Des précautions doivent être prises lors de l'application de vortioksetina chez les patients de groupes à haut risque tels que les patients âgés, les patients atteints de cirrhose hépatique ou les patients traités simultanément avec des médicaments pouvant induire une hyponatrémie.

Il devrait être possible d'annuler Brintellix chez les patients présentant une hyponatrémie symptomatique et d'effectuer des interventions médicales appropriées visant à corriger leur état.

Patients âgés

Les données sur l'utilisation de Brintellix chez les patients âgés présentant un épisode dépressif important sont limitées. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors du traitement des patients âgés de 65 ans et plus utilisant des doses de vortioxétine supérieures à 10 mg une fois par jour (voir les rubriques «Propriétés pharmacologiques» et «Effets indésirables»).

Insuffisance rénale

Il n'y a que des données limitées sur l'utilisation du médicament chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients (voir rubrique "Propriétés pharmacologiques").

Dysfonctionnement du foie

La vortoxyxétine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Chez ces patients, le médicament doit donc être utilisé avec prudence (voir rubrique «Propriétés pharmacologiques»).

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Brintellix n'a pas ou a très peu d'effet sur la capacité à conduire une voiture ou une machine. Cependant, les patients doivent être prudents lorsqu'ils conduisent des véhicules ou lorsqu'ils travaillent avec des mécanismes dangereux, surtout au début du traitement par vortioxetine ou en changeant de dose.

Forme de libération / dosage:

Comprimés pelliculés, 5 mg, 10 mg, 15 mg et 20 mg.

Emballage:

Pour 14 comprimés dans une boîte de squeeze de contour (boursouflure) faite de PVC / PVDC et de papier d'aluminium. 1 ou 2 blisters avec instructions pour l'utilisation dans un paquet en carton.

Conditions de stockage:

À une température non supérieure à 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

4 années.

Ne pas utiliser après la date d'expiration imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-003422

Date d'enregistrement:21.01.2016

Date d'expiration:21.01.2021

Le propriétaire du certificat d'inscription:H. Lundbeck A / SH. Lundbeck A / S Danemark

Fabricant: & nbsp

H.LUNDBECK, A / S Danemark

Représentation: & nbspLUNDBEK EXPORTATION A / C LUNDBEK EXPORTATION A / C Danemark

Date de mise à jour de l'information: & nbsp24.02.2017

Instructions illustrées

Instructions

Brintellix (Brintellix)