Vémurafénib (Vémurafénibum)

Pharmacodynamique Pharmacocinétique Les indications Soigneusement Contre-indications Dosage et administration Effets secondaires
Continuer à lire
Groupe clinique et pharmacologique: & nbsp

Agents antinéoplasiques

Inclus dans la formulation
  • Zelborab®
    pilules vers l'intérieur 
    Hoffmann-La Roche Ltée     Suisse
    • АТХ:

    L.01.X.E   Inhibiteurs de la protéine kinase

    L.01.X.E.15   Vémurafénib

    Pharmacodynamique:

    Un agent antinéoplasique, un inhibiteur de la protéine kinase. Vémurafénib est un inhibiteur oral de faible poids moléculaire de la sérine-thréonine kinase codée par le gène BRAF (homologue B1 de l'oncogène viral du sarcome murin v-raf). A la suite de mutations dans le gène BRAF, conduisant au remplacement de l'acide aminé valine en position 600, activation constitutive de la protéine oncogène BRAF et, par conséquent, prolifération cellulaire en l'absence de facteurs de croissance.

    Selon des études biochimiques vémurafénib est un inhibiteur puissant des kinases BRAF avec des mutations activatrices dans le codon 600.

    Pharmacocinétique

    Le vémurafénib est une substance à faible solubilité et à faible perméabilité (classe 4 selon le système de classification biopharmaceutique). Les paramètres pharmacocinétiques du vémurafénib ont été évalués par analyse non compartimentale, ainsi que par analyse pharmacocinétique de population. La pharmacocinétique du vémurafénib est dose-dépendante dans la gamme de doses de 240 à 960 mg lorsqu'il est pris 2 fois par jour. La linéarité de la pharmacocinétique est également confirmée par les données d'analyse pharmacocinétique de population.

    Succion

    La biodisponibilité absolue du vémurafénib pour les comprimés à 240 mg est inconnue. Lors de la prise de vemurafenib dans une dose de 960 mg 2 fois par jour, le temps médian pour atteindre Cmax est d'environ 4 heures. Avec l'administration répétée de vémurafénib à la dose de 960 mg deux fois par jour, on observe une accumulation du médicament caractérisée par une forte variabilité interindividuelle. Moyenne AUC0-8 heures et Cmax (± écart-type) au jour 1 étaient de 22,1 ± 12,7 μg × h / ml et de 4,1 ± 2,3 μg / ml, respectivement. Au cours d'une analyse non compartimentale, lors de la prise de vémurafénib à la dose de 960 mg deux fois par jour, l'ASC a augmenté de 15 à 17 fois le 15 e jour comparativement à l'ASCmax pendant 15 jours a augmenté de 13-14 fois par rapport à Cmax en 1 jour. Dans l'état d'équilibre AUC0-8h et Cmax étaient de 380,2 ± 143,6 μg × h / ml et 56,7 ± 21,8 μg / ml, respectivement.

    Les aliments riches en graisses augmentent l'exposition au vémurafénib avec une dose unique de 960 mg. Paramètres géométriques moyens Cmax et AUC a augmenté en prenant vemurafenib avec de la nourriture par rapport au jeûne à 2,5 et 4,7 fois, respectivement. T médianmax augmenté de 4 heures à 8 heures avec une dose unique de vémurafénib avec de la nourriture. L'administration prolongée de vémurafénib à jeun peut entraîner une diminution significative de l'exposition au vémurafénib à l'état d'équilibre par rapport à la prise de vémurafénib avec de la nourriture ou du vémurafénib. peu avant les repas. Il est attendu qu'avec une réception irrégulière du vémurafénib à jeun, l'exposition au vémurafénib à l'état d'équilibre changera de façon insignifiante en raison du degré élevé d'accumulation du vémurafénib à l'état d'équilibre. L'innocuité et l'efficacité du vémurafénib dans les études de base ont été étudiées chez des patients vémurafénib à la fois avec de la nourriture, et séparément de l'apport alimentaire.

    Il est possible de changer l'exposition de vemurafenib en fonction de la composition, le volume et l'acidité (pH) du liquide gastro-intestinal, la motilité et le temps de passage de la nourriture, la composition de la bile.

    À l'état d'équilibre (atteint au jour 15 chez 80% des patients), l'exposition moyenne au vémurafénib dans le plasma sanguin est stable pendant 24 heures, comme en témoigne le rapport de concentration plasmatique moyen avant et après 2-4 heures après la dose matinale, égal à 1, 13.

    Après administration orale, la constante de vitesse d'absorption chez les patients atteints de mélanome métastatique est de 0,19 h-1 (La variabilité interindividuelle est de 101%).

    Distribution

    Le vémurafénib se caractérise par un haut degré de liaison aux protéines plasmatiques humaines in vitro (plus de 99%). Selon l'analyse de population, l'apparent Vré Le vémurafénib chez les patients atteints de mélanome métastatique est de 91 litres (la variabilité interindividuelle est de 64,8%).

    Métabolisme

    Isozyme CYP3A4 - l'enzyme principale impliquée dans le métabolisme du vémurafénib in vitro. Chez l'homme, des produits de conjugaison avec l'acide glucuronique et des produits de glycosylation ont également été trouvés. Le rapport entre le vémurafénib et ses métabolites a été étudié dans le cadre d'une étude clinique de l'équilibre matériel après une dose unique de vémurafénib 14Étiquette C-radioactive.Dans le plasma, le médicament est contenu principalement inchangé (> 95%), tandis que les métabolites sont ≤ 5%.

    Excrétion

    Selon l'analyse de la population, la clairance apparente du vémurafénib chez les patients atteints de mélanome métastatique est de 29,3 litres par jour (variabilité interindividuelle de 31,9%), médiane La demi-vie du vémurafénib est de 51,6 heures (la fourchette des valeurs individuelles entre le 5e et le 95e centile est de 29,8 à 115,5 h).

    Selon l'étude de l'équilibre matériel, en moyenne 95% de la dose de vémurafénib est excrétée dans les 18 jours. La plupart (94%) du vémurafénib sous forme inchangée et ses métabolites sont excrétés par l'intestin, moins de 1% par les reins. L'élimination du médicament inchangé avec la bile peut être un moyen important d'excrétion. Cependant, puisque la biodisponibilité absolue du médicament est inconnue, la valeur de l'excrétion hépatique et rénale influence sur la clairance du médicament sous une forme inchangée ne peut pas non plus être estimée. Vémurafénib est un substrat et un inhibiteur de la glycoprotéine P in vitro.

    Pharmacocinétique dans des groupes de patients spécifiques

    Selon les résultats de la population, l'analyse pharmacocinétique de l'âge du patient n'a pas d'effet statistiquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du vémurafénib.

    Selon les résultats de l'analyse pharmacocinétique de la population chez les hommes, la clairance apparente du médicament est supérieure de 17%, et la V apparenteré - de 48% par rapport aux femmes. Cependant, les différences d'exposition au vémurafénib sont relativement faibles, ce qui indique qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose du médicament en fonction du sexe, de l'indice de masse corporelle ou du poids corporel du patient.

    Des études sur la pharmacocinétique du vémurafénib chez les enfants et les adolescents n'ont pas été menées.

    Selon les résultats de l'analyse pharmacocinétique de population des patients atteints de mélanome métastatique, l'insuffisance rénale légère et modérée (clairance de la créatinine> 40 ml / min) n'affecte pas la clairance apparente du vémurafénib. Les données cliniques et les données pharmacocinétiques chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère sont insuffisantes pour déterminer le besoin d'ajustement de la dose.

    Le vémurafénib est principalement excrété avec la bile. Selon les résultats de l'analyse pharmacocinétique de population des patients atteints de mélanome métastatique, une augmentation de l'activité aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase jusqu'à une valeur 3 fois supérieure à la limite supérieure de la norme, n'affecte pas la clairance apparente du vémurafénib. Les données cliniques et les données sur la pharmacocinétique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ne sont pas suffisantes pour déterminer l'effet du déséquilibre hépatique métabolique ou excrétoire sur la pharmacocinétique du vémurafénib.

    Les indications:

    Mélanome inopérable ou métastatique avec mutation BRAF V600 chez les patients adultes sous forme de monothérapie.

    CIM-10

    II.C43-C44.C43   Mélanome malin de la peau

    Contre-indications

    - Hypersensibilité au vémurafénib et aux autres composants du médicament dans l'anamnèse;

    - insuffisance rénale sévère;

    - degré sévère d'insuffisance hépatique;

    - correction non-justifiable de l'équilibre eau-électrolyte (y compris l'équilibre du magnésium);

    - syndrome d'intervalle QT prolongé;

    - Intervalle QT corrigé (QTc)> 500 ms avant le début du traitement;

    - prendre des médicaments qui favorisent la prolongation de l'intervalle QT;

    - Grossesse;

    - la période d'allaitement maternel;

    - enfants et adolescents de moins de 18 ans (efficacité et innocuité non établies).

    Soigneusement:

    Administration simultanée de warfarine, d'inhibiteurs puissants et d'inducteurs d'isoenzyme CYP3A4, de glucuronation et / ou de protéines de transport (y compris la glycoprotéine P), médicaments qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP1A2.

    Grossesse et allaitement:

    Contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.

    Dosage et administration:

    La dose recommandée de la drogue est de 960 mg (4 comprimés de 240 mg) 2 fois par jour (dose quotidienne est de 1920 mg), à l'intérieur. Une drogue peut être pris à la fois pendant les repas et séparément de la prise alimentaire, cependant, l'administration à long terme des deux doses à jeun doit être évitée.

    Le comprimé doit être avalé entier, lavé avec de l'eau. Ne mâchez pas et ne broyez pas la tablette.

    Durée du médicament

    Quand il y a des signes de progression de la maladie, un traitement médicamenteux devrait être interrompu. En cas de développement d'une toxicité intolérable, le traitement médicamenteux doit être suspendu ou interrompu (Tableaux 1 et 2).

    Doses manquées

    Si la dose suivante est oubliée, il peut être pris plus tard pour maintenir le régime 2 fois par jour, mais l'intervalle entre la prise de la dose oubliée et la prise de la prochaine dose devrait être d'au moins 4 heures. Prenez les deux doses du médicament en même temps.

    Vomissement

    Si des vomissements surviennent après la prise de vémurafénib, ne prenez pas de dose supplémentaire, puis continuez le traitement comme d'habitude.

    Changement de dose

    Lorsque des réactions indésirables apparaissent ou lorsque l'intervalle QT est prolongé, corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (QTc), une réduction de la dose, une interruption temporaire ou l'arrêt du traitement peuvent être nécessaires vémurafénib (tableaux 1 et 2).

    Ne réduisez pas la dose du médicament en dessous de 480 mg 2 fois par jour.

    Avec le développement du carcinome épidermoïde de la peau, il est recommandé de poursuivre le traitement sans ajustement de la dose.

    Tableau 1. Modification de la dose en fonction du degré de gravité des effets indésirables

    Gravité des effets indésirables *

    Tactiques recommandées pour la dose du médicament

    Degré 1 ou degré 2 (portable)

    Continuez à prendre le médicament à une dose de 960 mg 2 fois par jour.

    Degré 2 (intolérable) ou degré 3

    La première manifestation de tout effet indésirable de 2 ou 3 sévérité

    Cesser de prendre le médicament jusqu'à ce que la sévérité des effets indésirables soit réduite à 0-1. Reprendre le médicament à une dose de 720 mg 2 fois par jour (ou à une dose de 480 mg 2 fois par jour, si la dose a déjà été réduite).

    La deuxième manifestation de tout effet indésirable de 2 ou 3 degré de sévérité ou leur rétention après la suspension de la thérapie

    Cesser de prendre le médicament jusqu'à ce que le degré de gravité des effets indésirables soit réduit à une note de 0-1. Reprendre le médicament à une dose de 480 mg 2 fois par jour (ou arrêter de prendre le médicament si la dose a été préalablement réduite à 480 mg 2 fois par jour).

    La troisième manifestation de tout effet indésirable de 2 ou 3 degré de sévérité ou de leur conservation après la 2ème réduction de dose

    Arrêtez de prendre le médicament.

    Degré 4

    La première manifestation de tout effet indésirable du 4ème degré de gravité

    Arrêtez de prendre le médicament ou interrompez avant de réduire la gravité des réactions indésirables au grade 0-1. Reprendre le médicament à une dose de 480 mg 2 fois par jour (ou interrompre si la dose a été préalablement réduite à 480 mg 2 fois par jour).

    La deuxième manifestation de tout effet indésirable de 4 gravité après la première réduction de dose

    Arrêtez de prendre le médicament.

    * Gravité des événements indésirables en accord avec les critères généraux de toxicité pour la toxicité du National Cancer Institute des États-Unis, version 4.0.

    Lors de l'utilisation du médicament un allongement de l'intervalle QT, proportionnel à l'exposition au vémurafénib, a été observé. Avec une extension de QTc une surveillance peut être requise.

    Tableau 2. Variation de la dose avec allongement de l'intervalle QT

    Valeur QTc

    Tactiques recommandées pour la dose du médicament

    QTc > 500 ms avant le début du traitement

    Le médicament n'est pas recommandé.

    QTc > 500 ms et diffère de la valeur initiale enregistrée avant le début du médicament, plus de 60 ms

    Le médicament devrait être arrêté.

    Première détection
    QTc > 500 ms pendant le traitement, contraste QTc à partir de la valeur initiale enregistrée avant le début du médicament, moins de 60 ms

    Arrêtez temporairement de prendre le médicament avant que le QT ne diminuec inférieur à 500 ms.
    Surveillance.
    Reprendre le médicament à une dose de 720 mg     2 fois par jour (ou à la dose de 480 mg 2 fois par jour, si la dose a été préalablement réduite).

    La deuxième identification
    QTc > 500 ms pendant le traitement, contraste QTc à partir de la valeur initiale enregistrée avant le début du médicament, moins de 60 ms

    Arrêtez temporairement de prendre le médicament avant que le QT ne diminuec inférieur à 500 ms.
    Surveillance.
    Reprendre le médicament à une dose de 480 mg     2 fois par jour (ou arrêter de prendre le médicament si la dose a été préalablement réduite à 480 mg 2 fois par jour).

    Troisième détection
    QTde > 500 ms pendant le traitement, contraste QTc à partir de la valeur initiale enregistrée avant le début du médicament, moins de 60 ms

    Arrêtez de prendre le médicament.

    Chez les patients âgés de 65 ans et plus, un ajustement posologique n'est pas nécessaire.

    Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, la correction de la dose initiale n'est pas nécessaire. Les données sont insuffisantes pour déterminer le besoin d'ajustement de la dose chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.

    Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, un ajustement posologique n'est pas nécessaire. Les données sont insuffisantes pour déterminer le besoin d'ajustement de la dose chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

    La sécurité et l'efficacité du médicament chez les patients n'appartenant pas à la race Europoid n'est pas établie.

    Effets secondaires:

    Détermination de la fréquence des effets indésirables: très souvent (≥ 10%), souvent (≥ 1% et <10%), rarement (≥ 0,1% et <1%), rarement (≥ 0,01% et <0,1%), très rarement (<0,01%).

    Le plus souvent (> 30%): arthralgie, fatigue, éruption cutanée, réaction de photosensibilité, nausée, diarrhée, alopécie, démangeaisons et papillome de la peau. Il y avait des rapports de cas très fréquents de carcinome épidermoïde de la peau, le traitement, en règle générale, était chirurgical.

    Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris les kystes et les polypes): très souvent - carcinome épidermoïde de la peau, kératose séborrhéique, papillome de la peau; souvent - carcinome basocellulaire, nouveaux mélanomes primaires; rarement - le carcinome épidermoïde de la non-localisation.

    Du côté du métabolisme: très souvent - une diminution de l'appétit, perte de poids.

    Du système nerveux: très souvent - maux de tête, dysgueusie (distorsion de la perception gustative), neuropathie périphérique; souvent paralysie du nerf facial, vertiges.

    Du côté de l'organe de la vision: souvent uvéite; rarement, l'occlusion de la veine rétinienne.

    Du côté des navires: rarement - vascularite.

    Du système respiratoire: très souvent - une toux.

    Du système digestif: très souvent - la diarrhée, le vomissement, la nausée, la constipation.

    De la peau et des tissus sous-cutanés: très souvent - la réaction de photosensibilisation, kératose actinique, éruption cutanée, éruption maculopapulaire, éruptions papuleuses, démangeaisons, hyperkératose, érythème, alopécie, peau sèche, coup de soleil, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire; souvent - érythème noueux, kératose folliculaire, folliculite; rarement - nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson.

    Du système musculo-squelettique: très souvent - l'arthralgie, la myalgie, la douleur dans les extrémités, la douleur musculo-squelettique, le mal de dos, l'arthrite.

    Autre: très souvent - fatigue, fièvre, œdème périphérique, asthénie.

    Populations particulières de patients

    Patients âgés

    Les patients âgés de 65 ans ou plus sont plus susceptibles de développer des réactions indésirables, y compris le carcinome épidermoïde de la peau, une diminution de l'appétit et des problèmes cardiaques.

    Sol

    Lors de l'utilisation du médicament Parmi les effets indésirables du 3ème degré de sévérité observés plus souvent chez les femmes que chez les hommes, il y a eu des éruptions cutanées, des arthralgies et une photosensibilité.

    Surdosage:

    Symptômes: toxicité limitant la dose du médicament manifesté comme une éruption cutanée avec des démangeaisons et de la fatigue.

    Traitement: En cas de suspicion de surdosage, vous devez arrêter de prendre et prescrire une thérapie de soutien. Si des effets indésirables surviennent, un traitement symptomatique approprié doit être administré. L'antidote spécifique, qui pourrait être utilisé en cas de surdosage, n'existe pas.

    Interaction:

    Substrats d'isoenzymes du cytochrome P450

    Résultats de l'étude de l'interaction médicamenteuse in vivo, réalisée avec la participation de patients atteints de mélanome métastatique, suggère que vémurafénib est un inhibiteur modéré de l'isoenzyme CYP1A2 et inducteur de l'isoenzyme CYP3A4. Vémurafénib peut réduire l'exposition des substances métabolisées principalement avec la participation de l'isoenzyme CYP3A4. À cet égard, il est possible de réduire l'efficacité des médicaments contraceptifs métabolisés avec la participation de l'isoenzyme CYP3A4.

    Vemurafenib utilisation simultanée avec des médicaments avec un index thérapeutique étroit, qui est métabolisé par la participation non recommandée isozymes CYP1A2 et CYP3A4, depuis vémurafénib peut changer leur concentration. S'il n'est pas possible d'éviter leur utilisation conjointe, il faut en prendre soin et réduire la dose du médicament, qui est le substrat de l'isoenzyme CYP1A2. L'application conjointe avec la vémurafénib caféine augmente l'ASC (substrat isoenzyme CYP1A2) en moyenne de 2,6 fois (jusqu'à 5 fois), alors que l'AUC du midazolam (substrat isoenzyme CYP3A4) diminue en moyenne de 39% (jusqu'à un maximum de 80%). AUC dextrométhorphane (substrat CYP2D6) Le dextrorphane et son métabolite ont augmenté d'environ 47% en raison de l'effet sur la cinétique du dextrométhorphane qui peut être médiée par l'inhibition de l'isoenzyme CYP2D6. Dans l'étude in vitro vémurafénib à une concentration de 10 μM a provoqué une légère inhibition de l'isoenzyme CYP2B6. On ne sait pas si vémurafénib quand il atteint une concentration d'équilibre de 100 μM dans le sang des patients (environ 50 μg / ml) pour réduire la teneur en substrats de l'isoenzyme CYP2B6, tels que bupropion, avec leur application simultanée.

    L'utilisation simultanée du vémuraphène et de la warfarine (le substrat de l'isoenzyme CYP2C9) peut entraîner une augmentation de l'AUC de ce dernier de 18%. Des précautions doivent être prises et une surveillance supplémentaire de la mutilation devrait être envisagée si le vémurafénib est utilisé en association avec la warfarine.

    Dans l'étude in vitro vémurafénib inhibé l'isoenzyme CYP2C8. La signification de cette observation pour une personne est inconnue, mais le risque d'un effet cliniquement significatif sur les substrats de l'isoenzyme CYP2C8 dans une application conjointe ne peut pas être exclu.

    Pour éviter l'interaction avec les médicaments, après l'arrêt du vémurafénib, une période d'élimination de 8 jours peut être nécessaire.

    Les transporteurs de médicaments

    Pendant la recherche in vitro il a été montré que vémurafénib est un inhibiteur de la P-glycoprotéine et de la BCRP (une protéine de résistance au cancer du sein, une protéine de résistance au cancer du sein). La signification clinique de ces données n'est pas connue. Il est impossible d'exclure l'augmentation possible de l'exposition des médicaments transportés avec la P-glycoprotéine, tout en utilisant le vémurafénib (par exemple, aliskiren, la colchicine, digoxine, Everolimus, fexofénadine) ou BCRP (par exemple, méthotrexate, mitoxantrone, rosuvastatine). Les données sur l'effet du vémurafénib sur d'autres vecteurs ne sont pas disponibles.

    L'effet des médicaments sur le vémurafénib

    Dans les études in vitro Il est montré que le métabolisme du vémurafénib se produit avec la participation de l'isoenzyme CYP3A4 et par glucuronation. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation simultanée du vémurafénib et de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4, de la glucuronation et / ou des protéines de transport (ritonavir, saquinavir, télithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, néfazodone, atazanavir).

    Il faut éviter l'utilisation simultanée du vémurafénib avec des inducteurs puissants de la glycoprotéine P, glucuronation, isoenzyme CYP3A4 (par exemple, avec la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, la phénytoïne ou le millepertuis) en raison d'une possible diminution de l'exposition au vémurafénib.

    Dans les études in vitro montré, que vémurafénib est un substrat de la P-glycoprotéine et de la BCRP. Les données sur l'effet des inducteurs ou des inhibiteurs de la P-glycoprotéine et de la BCRP sur l'exposition au vémurafénib ne sont pas disponibles.Il ne peut être exclu que les paramètres pharmacocinétiques du vémurafénib puissent être influencés par des médicaments inhibant ou affectant la P-glycoprotéine (par exemple Exemple, vérapamil, clarithromycine, ciclosporine, ritonavir, quinidine, dronedaron, amiodarone, itraconazole, ranolazine) et BCRP (ciclosporine, géfitinib).

    Données sur si vémurafénib substrat pour d'autres vecteurs.

    Instructions spéciales:

    Avant d'utiliser le médicament, les patients doivent subir un test validé pour la présence d'une mutation BRAF V600. Efficacité et sécurité de la drogue Chez les patients dont les tumeurs portent des mutations BRAF V600 rares autres que les V600E et V600K, il n'a pas été prouvé de manière concluante. Ne pas utiliser chez les patients présentant un mélanome malin exprimant le gène BRAF de type sauvage.

    Réactions d'hypersensibilité

    Lors de l'utilisation du médicament cas signalés de réactions d'hypersensibilité graves, y compris l'anaphylaxie. Les réactions d'hypersensibilité sévères peuvent inclure une éruption cutanée généralisée, un érythème ou une hypotension artérielle. Avec le développement de réactions d'hypersensibilité sévères, l'administration ultérieure du médicament devrait être interrompu.

    Réactions dermatologiques

    Lors de l'utilisation du médicament ont rapporté des réactions dermatologiques graves, y compris de rares cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique dans une étude clinique de base. Avec le développement de réactions dermatologiques graves, l'administration ultérieure du médicament doit être interrompue.

    Extension d'intervalle QT

    Lors de l'utilisation du médicament un allongement de l'intervalle QT, proportionnel à l'exposition au vémurafénib, a été observé. L'allongement de l'intervalle QT peut augmenter le risque d'arythmies ventriculaires, y compris la tachycardie pirouette ventriculaire. Application de la drogue Il n'est pas recommandé chez les patients présentant des troubles de l'équilibre hydro-électrolytique (y compris l'équilibre du magnésium) irrécupérables, un syndrome d'intervalle prolongé de l'intervalle QT, ainsi que chez les patients recevant des médicaments favorisant l'allongement de l'intervalle QT.

    ECG et l'étude de l'équilibre hydro-électrolytique (y compris l'équilibre du magnésium) doivent être effectuées avant de commencer le médicament et après avoir changé la dose du médicament. L'enregistrement de l'électrocardiogramme et la détermination de la teneur en électrolytes doivent être effectués mensuellement pendant les 3 premiers mois de la prise du médicament, puis tous les 3 mois ou plus souvent s'il y a des symptômes cliniques. Si l'intervalle QTc > 500 ms, commencez à prendre le médicament Non recommandé. Si pendant l'intervalle de traitement QTc (y compris l'équilibre du magnésium) et pour corriger les facteurs de risque de prolongation de l'intervalle QT (par exemple, insuffisance cardiaque chronique, bradyarythmie), il faudra plus de 500 msec, il est nécessaire d'interrompre temporairement la prise du médicament, éliminer les perturbations eau-électrolyte. Après avoir diminué l'intervalle QTc jusqu'à une valeur inférieure à 500 ms, le médicament doit être repris à une dose plus faible, comme indiqué dans les tableaux 1 et 2. Si, après correction des facteurs de risque concomitants, l'intervalle QTc est> 500 ms et diffère de la valeur initiale enregistrée avant le début du médicament, plus de 60 ms, le médicament doit être arrêté.

    Réactions ophtalmiques

    Des réactions ophtalmiques graves, y compris l'uvéite (y compris l'iritis) et l'occlusion des veines rétiniennes ont été enregistrées avec l'utilisation du médicament. Le médecin traitant doit surveiller régulièrement le patient pour le développement de réactions ophtalmiques.

    Carcinome épidermoïde de la peau

    Chez les patients qui ont reçu vémurafénib, les cas de développement de carcinome épidermoïde de la peau sont décrits, y compris les cas classés comme kératoacanthome et kératoacanthome mixte. Tous les patients sont recommandés de subir un examen chez un dermatologue avant de commencer le médicament. Si des lésions cutanées suspectes se produisent, elles doivent être excisées, envoyées à un examen dermatopathologique et traitées conformément aux normes médicales locales. Lorsque le patient développe un carcinome épidermoïde de la peau, il est recommandé de poursuivre le traitement avec le médicament sans correction de dose. Un médecin doit effectuer un examen mensuel pendant le traitement et pendant 6 mois après le traitement avec le médicament ou avant le début d'un autre traitement antitumoral. Les patients doivent être informés que si des changements de la peau se produisent, le médecin doit être informé.

    Carcinome épidermoïde d'une autre localisation (non locale)

    Chez les patients qui ont reçu vémurafénib, des cas de développement d'un carcinome épidermoïde d'une autre localisation ont été rapportés. Avant de commencer à prendre le médicament, vous devez effectuer un examen de la tête et du cou, comprenant au minimum un examen visuel de la muqueuse buccale et la palpation des ganglions lymphatiques, et répéter cet examen tous les 3 mois pendant l'administration du médicament. . En outre, avant de commencer à prendre le médicament dont vous avez besoin tomodensitométrie les organes de la poitrine, et au moment de prendre le médicament, répétez ce test tous les 6 mois.

    Avant de commencer le traitement et à la fin du traitement ou en présence de symptômes cliniques, il est recommandé de réaliser des études du rectum et des organes pelviens (chez la femme).

    Après l'arrêt du médicament l'examen dans le but de révéler un carcinome épidermoïde d'une autre localisation doit être poursuivi pendant 6 mois ou jusqu'au début de l'autre traitement antitumoral. Les changements pathologiques révélés doivent être effectués conformément à la pratique clinique.

    Nouveau foyer de mélanome primaire

    Lorsque le médicament a été utilisé, des cas de nouveaux foyers de mélanome primaire ont été enregistrés. Dans tous les cas, le traitement était chirurgical et les patients ont poursuivi le traitement sans ajustement de la dose. L'examen des lésions cutanées doit être effectué conformément aux recommandations données ci-dessus pour le carcinome épidermoïde de la peau.

    Autres néoplasmes malinsla

    En procédant du mécanisme d'action, vémurafénib peut provoquer la progression de tumeurs malignes associées à des mutations dans le gène RAS. Il est nécessaire d'examiner attentivement la relation entre le bénéfice attendu et le risque possible d'utilisation du médicament chez les patients présentant des tumeurs malignes précédemment transférées ou concomitantes associées à des mutations du gène RAS.

    Les changements pathologiques dans les paramètres de laboratoire caractérisant la fonction hépatique

    Dans le contexte de la prise du médicament, des changements pathologiques dans les paramètres de laboratoire caractérisant la fonction hépatique peuvent se produire. Avant le début du médicament, il est nécessaire d'évaluer l'activité des enzymes hépatiques, ainsi que la concentration de bilirubine, et pendant l'administration du médicament, ces paramètres doivent être surveillés mensuellement ou plus souvent s'il y a des symptômes cliniques. Lors de la détection des changements pathologiques dans les paramètres de laboratoire, il est nécessaire de réduire la dose, d'interrompre ou d'arrêter de prendre le médicament (tableau 1).

    Patients atteints d'insuffisance rénale

    La correction de la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et modérée n'est pas requise. Les données sont insuffisantes pour déterminer le besoin d'ajustement de la dose chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.

    Photosensibilité

    Chez les patients recevant le médicament, des réactions de photosensibilisation ont été enregistrées d'intensité légère à sévère. Tous les patients doivent éviter l'exposition au soleil pendant la prise du médicament. Les patients qui prennent le médicament à l'extérieur doivent porter des vêtements qui protègent du soleil et utiliser un écran solaire avec UVA (ultraviolet A) et UVB (ultraviolet B) -filtre et baume à lèvres (facteur de protection solaire ≥ 30) contre les coups de soleil. Dans les réactions de photosensibilisation du 2ème degré (intolérance) et au-dessus, il est recommandé de changer la dose du médicament (Tableau 1).

    Effet du vémurafénib sur d'autres médicaments

    Le vémurafénib peut augmenter l'exposition à des médicaments métabolisés principalement par l'isoenzyme CYP1A2 et réduire l'exposition aux médicaments métabolisés principalement par l'isoenzyme CYP3A4, y compris les contraceptifs oraux.

    La nécessité de corriger la dose de médicaments métabolisés principalement avec la participation des isoenzymes CYP1A2 et CYP3A4, devrait être évaluée avant que le traitement médicamenteux ne commence en fonction de l'indice thérapeutique du médicament.

    L'effet des médicaments sur le vémurafénib

    Les paramètres pharmacocinétiques du vémurafénib peuvent être influencés par des médicaments qui inhibent ou affectent la glycoprotéine P (p. vérapamil, clarithromycine, ciclosporine, ritonavir, quinidine, dronedaron, amiodarone, itraconazole, ranolazine). Si possible, l'utilisation simultanée du médicament avec des inducteurs puissants de la glycoprotéine P, la glucuronation, l'isoenzyme CYP3A4 (par exemple, la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis) doit être évitée. Afin de maintenir l'efficacité de la drogue devrait envisager d'autres options de traitement avec des médicaments ayant un potentiel inducteur inférieur.

    Contraception chez les femmes et les hommes

    Les femmes en âge de procréer et les hommes devraient utiliser des méthodes de contraception fiables tout au long de la prise du médicament et au moins 6 mois après l'arrêt du médicament. Une drogue peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux, il est donc recommandé d'utiliser une méthode alternative ou supplémentaire de contraception.

    Destruction d'une préparation inutilisée ou d'un produit dont la durée de conservation a expiré doit être effectuée conformément aux exigences locales.

    Impact sur la capacité de conduire des véhicules et de gérer des mécanismes

    Enquêtes sur le médicament sur la capacité de conduire des véhicules et de travailler avec des machines et des mécanismes n'ont pas été effectuées. Les patients doivent être avertis de l'apparition possible de vertiges, de troubles oculaires et de fatigue, qui peuvent être à la base du refus de conduire.

    Instructions
    Up