Groupe clinique et pharmacologique: & nbsp

Antiarythmiques

Inclus dans la formulation
  • Multac®
    pilules vers l'intérieur 
  • АТХ:

    C.01.B.D.07   Dronedaron

    Pharmacodynamique:

    La dronédarone a des propriétés électrophysiologiques caractéristiques des quatre classes d'antiarythmiques selon la classification de Vogen-Williams. Dronedaron est un bloqueur de plusieurs canaux ioniques inhibant les courants potassiques (effet des antiarythmiques de classe III), y compris le courant de redressement retardé par le potassium, activé par l'acétylcholine (IK (Ach), courant de retard potassique émergent ultrarapide (IKur), la rectification retardée (IKg) et un courant puissant sortant lent de rectification retardée (IKs), prolongeant ainsi le potentiel d'action et la période réfractaire des cellules myocardiques. Dronedaron inhibe également les courants de sodium (effet anti-arythmique de la classe IB) et les courants de calcium (effet de classe antiarythmique IV). Dronedaron est un antagoniste non compétitif de l'activité adrénergique (effet des antiarythmiques de classe II).

    La dronédarone a une action vasodilatatrice associée à l'activation de la synthèse de l'oxyde nitrique, et plus prononcée dans les artères coronaires que dans les artères périphériques.

    La dronédarone a un effet anti-adrénergique indirect, réduit la réponse de la pression artérielle aux récepteurs alpha-adrénergiques épinéphrine (adrénaline) et médiée par les récepteurs bêta1 et bêta2-adrénergiques pour la réaction à l'isoprotérénol.

    Chez les patients recevant dronedaron dans le but de maintenir le rythme sinusal, en cas de récidive de la fibrillation auriculaire, cette dernière survient avec une fréquence de contraction ventriculaire plus faible que chez les patients qui ne reçoivent pas dronedaron.

    Pharmacocinétique

    Succion. En cas d'ingestion simultanée avec de la nourriture dronedaron est bien absorbé (au moins 70%). Cependant, en rapport avec le métabolisme pré-systémique au premier passage dans le foie, la biodisponibilité absolue de la dronédarone (prise avec de la nourriture) est de 15%. L'apport alimentaire simultané augmente la biodisponibilité de la dronédarone de 2 à 4 fois. Après ingestion avec de la nourriture Cmax La dronédarone et son principal métabolite actif (N-débutylmétabolite) dans le plasma sont atteints en 3 à 6 heures. Avec un cours de 400 mg deux fois par jour CSS dans le plasma est atteint dans 4-8 jours de traitement, et la valeur moyenne du facteur d'accumulation de la dronédarone est de 2,6-4,5. Valeur moyenne de Cmax La dronédarone à l'état d'équilibre est de 84-147 ng / ml, la concentration du N-debutylmétabolite basique a les mêmes valeurs moyennes. Avec l'augmentation des doses de dronédarone, le Cmax et l'AUC de la dronédarone et de son métabolite N-debutyl augmente également, et leur augmentation dépasse légèrement la proportionnalité simple de la dose: une augmentation de la dose de 2 fois conduit à une augmentation des paramètres pharmacocinétiques correspondants de 2,5 à 3 fois.

    Distribution. La connexion avec les protéines du plasma de dronedarone et son N-debutylmétabolite in vitro dépasse 98% et est insaturé. Les deux substances se lient principalement à l'albumine. Après l'administration intraveineuse de VSS varie de 1200 à 1400 litres.

    Métabolisme. Dronedaron Il est principalement métabolisé intensivement à l'aide de l'isoenzyme CYP3A4. La voie principale du métabolisme consiste en N-debutilisation avec la formation du principal métabolite actif présent dans le sang avec son oxydation ultérieure, la désamination oxydative avec la formation d'un métabolite inactif de l'acide propionique avec son oxydation supplémentaire. Les monoamine oxydases contribuent en partie au métabolisme du métabolite actif de la dronédarone. L'activité pharmacodynamique du N-debutylmétabolite est 3 à 10 fois plus faible que l'activité pharmacodynamique de la dronédarone.

    Excrétion. Après ingestion, environ 6% de la dronédarone marquée au radon est excrétée par les reins, principalement sous forme de métabolites (inchangée). dronedaron dans l'urine n'est pas déterminée) et 84% est libéré par l'intestin, également principalement sous la forme de métabolites. Après injection intraveineuse, la clairance plasmatique de la dronédarone est de 130-150 l / h. La demi-vie finale de la dronédarone est d'environ 25-30 heures, et son métabolite N-debutyl est d'environ 20-25 heures. Chez les patients après l'achèvement de 400 mg deux fois par jour dronedaron et son métabolite est complètement éliminé du plasma sanguin dans les 2 semaines.

    Les indications:

    Fibrillation auriculaire ou flutter auriculaire dans l'anamnèse ou à l'heure actuelle (pour réduire le risque d'hospitalisation pour maladie cardiovasculaire).

    IX.I30-I52.I48   Fibrillation auriculaire et flutter

    Contre-indications

    - blocus auriculo-ventriculaire de degré II ou III ou syndrome de faiblesse du nœud sinusal (sauf pour les patients porteurs d'un stimulateur cardiaque artificiel);

    - bradycardie prononcée (fréquence cardiaque inférieure à 50 battements par minute);

    - la durée de l'intervalle QTc ≥ 500 ms;

    - insuffisance cardiaque chronique IV classe fonctionnelle selon la classification NYHA ou insuffisance cardiaque chronique III classe fonctionnelle selon la classification NYHA avec décompensation récente, nécessitant une hospitalisation ou une référence à une clinique spécialisée;

    - l'administration simultanée d'inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4, tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole, télithromycine, clarithromycine, néfazodone et ritonavir;

    - la réception simultanée de médicaments pouvant provoquer le développement de tachycardies paroxystiques, y compris la tachycardie ventriculaire polymorphe telle que la pirouette: phénothiazines, cisapride, bépridil, antidépresseurs tricycliques, terfénadine et certains macrolides pour administration par voie orale, antiarythmiques des classes I et III;

    insuffisance hépatique sévère;

    - insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min);

    - Grossesse et allaitement;

    - intolérance héréditaire au galactose, carence en lactase ou malabsorption du glucose-galactose (due à la présence de lactose comme auxiliaire dans la formulation);

    - Les enfants de moins de 18 ans (manque d'expérience clinique avec la dronédarone);

    - Hypersensibilité à la dronédarone ou aux excipients du médicament.
    Soigneusement:

    En cas d'hypokaliémie, d'hypomagnésémie (une carence en potassium ou en magnésium doit être impérativement réparée avant et pendant le traitement médicamenteux), alors que l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4, tels que simvastatine, lovastatine, atorvastatine, pravastatine.

    L'utilisation de la dronédarone doit être limitée aux patients paroxystiques et persistants fibrillation auriculaire si elles ont un rythme sinusal. Quand les rechutes se produisent fibrillation auriculaire/ flutter auriculaire sur le fond d'un apport constant de dronédarone devrait soit rapidement rétabli rythme sinusal, puis le médicament peut être poursuivi, ou dronedaron devrait être aboli dans le cas d'un fibrillation auriculaire.

    La dronédarone ne peut pas être recommandée chez les patients présentant une forme permanente fibrillation auriculaire/ flutter auriculaire et comme un médicament utilisé pour réduire la fréquence cardiaque chez les patients fibrillation auriculaireavec flutter auriculaire. Dronedaron ne pas prescrire aux patients avec fibrillation auriculaire/ flutter auriculaire, ayant soit des antécédents de manifestations cliniques d'insuffisance cardiaque chronique, et ayant un dysfonctionnement systolique ventricule gauche avec un déclin Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 40 %.

    Grossesse et allaitement:

    Grossesse. Les données sur l'utilisation du médicament chez les femmes enceintes sont insuffisantes. Des études chez l'animal ont démontré un effet tératogène. La dronédarone gravidique est contre-indiquée.

    Les femmes en âge de procréer au moment de la prise du médicament devraient utiliser des méthodes de contraception fiables.

    Période de lactation. On ne sait pas si le dronedaron dans le lait maternel. Par conséquent, si le traitement est indiqué pendant l'allaitement, il est nécessaire d'arrêter l'allaitement ou d'annuler le médicament.

    Dosage et administration:

    A l'intérieur, pendant les repas (pendant le petit déjeuner et le dîner), boire 1/2 tasse d'eau. Le traitement peut commencer en ambulatoire. Avant le début du traitement doit arrêter le traitement avec antiarythmiques (tels que la flécaïnide, propafénone, quinidine, disopyramide, dofétilide, amiodarone et sotalol).

    Adultes. La dose recommandée pour les adultes est de 400 mg deux fois par jour (800 mg par jour) (le premier comprimé est au petit-déjeuner et le deuxième au dîner).

    Enfants et adolescents. Puisque l'innocuité et l'efficacité chez les patients de moins de 18 ans ne sont pas établies, l'utilisation de la dronédarone chez ces patients n'est pas recommandée.

    Les patients d'âge avancé. L'efficacité et l'innocuité du médicament chez les patients âgés ne diffèrent pas de celles des patients plus jeunes, et l'ajustement de la dose dans cette catégorie de patients n'est pas nécessaire.

    Effets secondaires:

    Maladie cardiaque souvent - la bradycardie.

    Système nerveux altéré: rarement - la dysgueusie (la perversion du goût); rarement - agevzia (perte de sensibilité au goût).

    Troubles du tube digestif: souvent - diarrhée, vomissement, nausée, douleur abdominale, dyspepsie.

    Les perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: souvent - une éruption cutanée (y compris généralisée, maculaire, maculopapulaire), des démangeaisons cutanées; rarement - l'érythème (y compris l'érythème et les éruptions érythémateuses), l'eczéma, la photosensibilité, la dermatite allergique, la dermatite.

    Sont communs: souvent - fatigue, fatigue.

    Si l'un des effets secondaires indiqués dans le manuel est aggravé ou si le patient a remarqué d'autres effets indésirables non mentionnés dans les instructions, vous devez en informer le médecin.

    Surdosage:

    Symptômes: En cas de surdosage, on peut s'attendre à l'apparition de phénomènes indésirables plus prononcés et connus (bradycardie prononcée, allongement significatif de l'intervalle QT, nausées, vomissements, etc.).

    Traitement: En cas de surdosage, le médicament doit être arrêté. Si, après avoir pris une dose excessive, pas plus de quelques heures se sont écoulées, vous pouvez essayer de provoquer des vomissements ou de rincer l'estomac. En cas de surdosage, vous devez constamment surveiller votre fréquence cardiaque et votre tension artérielle. En cas de surdosage, le traitement doit être favorable aux fonctions de base du corps et symptomatique.

    La possibilité d'excrétion de la dronédarone et de ses métabolites par dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration) n'a pas été étudiée. Il n'y a pas d'antidote spécifique.

    Interaction:

    L'ingestion de 300 ml de jus de pamplemousse 3 fois par jour a multiplié par trois l'exposition systémique à la dronédarone. Par conséquent, les patients doivent refuser de prendre du jus de pamplemousse sous toutes ses formes pendant l'administration du médicament.

    Combinaison contre-indiquée de chlorhydrate de 4-nitro-N - [(1RS) -1- (4-fluorophényl) -2- (1-éthylpipéridine-4-yl) éthyl] benzamide avec de la dronédarone - Antiarythmique de classe III potentiellement capable de provoquer un ventricule polymorphe tachycardie type "pirouette".

    Il faut éviter l'application simultanée de Bosutinib avec la dronédarone - un inhibiteur modéré de l'isoenzyme CYP3A, car cela peut conduire à une augmentation de la concentration de Bosutinib dans le plasma sanguin.Si il est nécessaire d'utiliser simultanément le bosutinib avec la dronédarone, il faut donné à réduire la dose de bosutinib.

    Dans les études in vitro montré, que vémurafénib est un substrat et un inhibiteur de la P-glycoprotéine. Il ne peut être exclu que les paramètres pharmacocinétiques du vémurafénib puissent être influencés dronedaron, inhibant la P-glycoprotéine.

    Le vérapamil est un substrat et un inhibiteur modéré de l'isoenzyme CYP3A4. En outre, vérapamil, qui réduit la fréquence cardiaque, a le potentiel d'interaction pharmacodynamique avec la dronédarone.

    Contre-indiqué en même temps que l'utilisation de la dronédarone du voriconazole (un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4).

    La dronédarone (400 mg deux fois par jour) a augmenté l'exposition systémique de la digoxine de 2,5 fois en inhibant le transporteur de la glycoprotéine P. Outre, digoxine a le potentiel d'interaction pharmacodynamique avec la dronédarone. Dans les études cliniques dans les cas où dronedaron En association avec la digoxine, il y a eu une augmentation de la concentration sérique de digoxine et / ou des effets indésirables sur le système digestif. En raison des interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques possibles, des précautions doivent être prises si digoxine Avec dronedarone. Si le traitement par la digoxine se poursuit, sa dose doit être réduite d'un facteur 2, la concentration sérique régulière de digoxine doit être surveillée et les patients doivent être surveillés afin de déceler tout signe d'intoxication glycosidique.

    Le diltiazem est un substrat et un inhibiteur modéré de l'isoenzyme CYP3A4. En outre, diltiazem, qui réduit la fréquence cardiaque, a le potentiel d'interaction pharmacodynamique avec la dronédarone.

    La dronédarone inhibe la P-glycoprotéine et, éventuellement, son interaction avec la doxorubicine (substrat de la glycoprotéine P), ce qui entraîne une augmentation de la concentration de doxorubicine dans le sérum sanguin et une augmentation de ses effets secondaires pharmacodynamiques et toxiques.

    Il n'est pas recommandé d'utiliser simultanément la dronédarone et les médicaments contenant du millepertuis (les inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4), car ils réduisent l'exposition systémique de la dronédarone.

    Contre-indiqué avec l'application dronedarone d'itraconazole et / ou clarithromycin (forts inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4).

    L'application simultanée de dronédarone et de carbamazépine (inducteur de l'isoenzyme CYP3A4) est déconseillée carbamazépine réduit l'exposition du système de dronedarone.

    L'évolution de 200 mg de kétoconazole (un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4) par jour a multiplié par 17 l'exposition systémique à la dronédarone. Par conséquent, l'utilisation de kétoconazole, en concomitance avec la dronédarone, est contre-indiquée.

    La dronédarone peut augmenter l'exposition systémique du métoprolol, métabolisé par l'isoenzyme CYP2D6. De plus, dans le métoprolol, il existe une possibilité d'interaction pharmacodynamique avec la dronédarone. Dronedaron dans une dose de 800 mg par jour a augmenté l'exposition du système de métoprolol par 1,6 fois. Il est recommandé de faire preuve de prudence métoprolol en association avec la dronédarone en raison de l'interaction pharmacocinétique et pharmacodynamique possible (risque de sommation de l'effet inhibiteur sur les sinus et les ganglions AV). Pour commencer le traitement avec le métoprolol il faut de faibles doses et augmenter leur dose seulement sous le contrôle de l'électrocardiogramme. Les patients qui reçoivent déjà métoprolol, l'ajout de dronédarone doit être effectué sous surveillance ECG et, si nécessaire, ajuster la dose de métoprolol.

    La nifédipine est un substrat de l'isoenzyme CYP3A4. En outre, nifédipine, qui réduit la fréquence cardiaque, a le potentiel d'interaction pharmacodynamique avec la dronédarone.

    Paciréotide doit être utilisé avec précaution en même temps que la dronédarone, ce qui peut prolonger l'intervalle QT.

    Contre-indiqué avec l'application de dronédarone de ritonavir (un inhibiteur fort de l'isoenzyme CYP3A4).

    La rifampicine (inducteur de l'isoenzyme CYP3A4) (600 mg une fois par jour) a réduit l'exposition systémique de la dronédarone d'un facteur 5, sans affecter de manière significative l'exposition systémique de son métabolite actif. Par conséquent, l'utilisation simultanée de la dronédarone et de la rifampicine n'est pas recommandée.

    La dronédarone peut augmenter la concentration plasmatique de sirolimus et de tacrolimus. En association avec la dronédarone, une surveillance régulière des concentrations plasmatiques de sirolimus et de tacrolimus et un ajustement posologique approprié sont recommandés.

    La dronédarone inhibe la P-glycoprotéine et, éventuellement, son interaction avec le talinolol (substrat de la glycoprotéine P), ce qui entraîne une augmentation de la concentration de talinolol dans le sérum sanguin et une augmentation de ses effets secondaires pharmacodynamiques et toxiques.

    La terfénadine et le cisapride peuvent entraîner une prolongation de l'intervalle QT et / ou le développement d'une tachycardie paroxystique, y compris une tachycardie ventriculaire telle que la pirouette. La réception simultanée avec le dronédaron est contre-indiquée (il existe un risque potentiel d'action pro-arythmogène).

    La dronédarone inhibe la glycoprotéine P et, éventuellement, son interaction avec la fexofénadine (substrat de la glycoprotéine P), entraînant une augmentation de la concentration de fexofénadine dans le sérum et une augmentation de ses effets secondaires pharmacodynamiques et toxiques.

    Il n'est pas recommandé l'application simultanée de la dronédarone et de la phénytoïne, phénobarbital (inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4), car ils réduisent l'exposition systémique de la dronédarone.

    Instructions spéciales:

    Les patients doivent être avertis que s'ils développent des symptômes ou des symptômes d'insuffisance cardiaque chronique, tels qu'un gain de poids, un œdème périphérique ou une dyspnée, ils doivent immédiatement consulter leur médecin.

    Puisque chez les patients présentant une hypokaliémie, les antiarythmiques peuvent être inefficaces et même provoquer des arythmies, tout degré de déficience en ions potassium ou magnésium doit être ajusté avant et pendant le traitement avec le médicament.

    Après l'instauration de la dronédarone, la concentration plasmatique de créatinine augmente en moyenne de 0,1 mg / dL. Son augmentation se produit immédiatement au début du traitement, atteint un plateau au 7ème jour et est réversible après l'arrêt du médicament. Dans le cas où, pendant cette période de prise de dronédarone, augmentation de la concentration en créatinine puis sa libération sur le plateau, cette valeur de la concentration en créatinine doit être considérée comme une nouvelle valeur initiale de comparaison avec les valeurs de la concentration plasmatique de créatinine A l'avenir. Cette augmentation de la créatinine plasmatique est associée à une inhibition de la sécrétion de créatinine au niveau des tubules et non à l'effet du médicament sur le débit de filtration glomérulaire ou le flux sanguin rénal et ne doit pas servir de base au retrait des inhibiteurs de l'ECA. et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II si le patient a besoin de leur admission.

    Allongement de l'intervalle QT. L'action pharmacologique de la dronédarone peut entraîner des modifications de l'ECG, comme une prolongation modérée de l'intervalle QT (associée à une prolongation de la période de repolarisation). Ces changements sont associés à l'effet thérapeutique de la dronédarone et ne sont pas un signe d'effets toxiques. Au cours du traitement, le médicament a recommandé la surveillance, y compris la surveillance de l'ECG. Si la durée de l'intervalle QTc est ≥ 500 ms, la dronédarone doit être interrompue.

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