Zelborab® (Zelboraf®)

Composition Pharmacodynamique Les indications Soigneusement Contre-indications Dosage et administration Effets secondaires Formulaire de libération / dosage
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Substance activeVémurafénibVémurafénib
Médicaments similairesDévoiler
  • Zelborab®
    pilules vers l'intérieur 
    Hoffmann-La Roche Ltée     Suisse
    • Forme de dosage: & nbspcomprimés pelliculés
    Composition:

    1 comprimé, pelliculé, contient:

    substance active: vémurafénib1 240 000 mg;

    Excipients: un dioxyde de silicium colloïdal anhydre 10 400 mg, du croscarmellose sodique 29 400 mg, du giprolose (hydroxypropylcellulose) 4 250 mg, du stéarate de magnésium 5 950 mg;

    gaine de film2: alcool polyvinylique 8 000 mg, dioxyde de titane (E171) 4,982 mg, macrogol 3350 4,040 mg, talc 2,960 mg, oxyde de fer oxyde rouge (E 172) 0,018 mg.

    1 Le vémurafénib est contenu sous forme de co-précipité de vémurafénib et d'acétate succinate d'hypromellose à 800 mg.

    2 Il est permis d'utiliser le mélange fini Opadry II Rose 85F14411. Composition qualitative et quantitative du mélange fini Opadry II Rose 85F14411 est similaire à la composition de la coquille du film, indiquée dans la section.
    La description:

    Comprimés ovales biconvexes recouverts d'une membrane pelliculaire allant du blanc rosé au blanc orangé; d'un côté de la gravure de tablette "VMANGER".

    Groupe pharmacothérapeutique:agent antitumoral
    ATX: & nbsp

    L.01.X.E   Inhibiteurs de la protéine kinase

    L.01.X.E.15   Vémurafénib

    Pharmacodynamique:

    Le vémurafénib est un inhibiteur de la sérine-thréonine kinase codée par le gène BRAF (v-raf murin sarcome viral oncogène homologue B1). À la suite de mutations dans le gène BRAF activation constitutive de la protéine oncogène se produit BRAF et, par conséquent, la prolifération des cellules en l'absence de facteurs de croissance.

    Selon des études biochimiques vémurafénib est un inhibiteur puissant BRAF-kinase avec des mutations activatrices dans le codon 600.

    Ceci etM.l'effet destructeur a été confirmé au cours de la phosphorylation de la kinase régulatrice du signal extracellulaire et de l'antiprolifération cellulaire dans les lignées cellulaires de mélanome disponibles exprimant le gène BRAF de V600 mutations. Dans les tests d'antiprolifération dans les lignées cellulaires avec V600 mutations (lignes V600E, V600R, V600ré et V600K) concentration de demi inhibition maximale (IC50) varie de 0,016 à 1,131 μmol, tandis que jeC50 pour des lignées cellulaires avec un gène de type sauvage BRAF était de 12,06 et 14,32 μmol, respectivement.

    Pharmacocinétique

    Le vémurafénib est une substance à faible solubilité et à faible perméabilité (classe 4 selon le système de classification biopharmaceutique). Les paramètres pharmacocinétiques du vémurafénib ont été évalués par analyse non compartimentale, ainsi que par analyse pharmacocinétique de population. La pharmacocinétique du vémurafénib est dose-dépendante dans la gamme de doses de 240 à 960 mg lorsqu'il est pris 2 fois par jour. La linéarité de la pharmacocinétique est également confirmée par les données d'analyse pharmacocinétique de population.

    Succion

    La biodisponibilité absolue du vémurafénib pour les comprimés à 240 mg est inconnue. Lors de la prise de vémurafénib en une seule dose de 960 mg (4 comprimés, 240 mg), la durée médiane jusqu'à la concentration maximale dans le plasma sanguin (TmOh) est d'environ 4 heures. Avec l'administration répétée de vémurafénib à une dose de 960 mg deux fois par jour, on observe une accumulation du médicament caractérisée par une forte variabilité interindividuelle. La surface moyenne sous la courbe "concentration-temps" AUC0-8h et la concentration maximale dans le plasma sanguin (CmOh) (± écart type) au jour 1 était de 22,1 ± 12,7 μg * h / ml et de 4,1 ± 2,3 μg / ml, respectivement. Au cours de l'analyse non compartimentale, lors de la prise de vémurafénib à la dose de 960 mg deux fois par jour AUC pendant 15 jours a augmenté de 15-17 fois par rapport à AUC en 1 jour, avecmOh pendant 15 jours a augmenté de 13-14 fois par rapport à Cmax en 1 jour. Dans l'état d'équilibre AUC0-8h et Cmax étaient de 380,2 ± 143,6 μg * h / ml et 56,7 ± 21,8 μg / ml, respectivement.

    Les aliments riches en graisses augmentent l'exposition au vémurafénib avec une dose unique de 960 mg. Paramètres géométriques moyens Сmax et AUC augmentation de la prise de vémurafénib avec les aliments comparativement à un jeûne de 2,5 et de 4,6 à 5,1 fois respectivement. T médianmOh Augmentation de 4 heures à 7,5 heures avec une dose unique de vémurafénib avec de la nourriture. Il n'y a pas de données sur l'effet de l'apport alimentaire sur l'exposition au vémurafénib à l'état d'équilibre. L'administration prolongée de vémurafénib à jeun peut entraîner une diminution significative de l'exposition au vémurafénib à l'état d'équilibre par rapport à la prise de vémurafénib avec de la nourriture ou peu de temps avant les repas. Il est attendu qu'avec une réception irrégulière du vémurafénib à jeun, l'exposition au vémurafénib à l'état d'équilibre changera de façon insignifiante en raison du degré élevé d'accumulation du vémurafénib à l'état d'équilibre.L'innocuité et l'efficacité du vémurafénib dans les études de base ont été étudiées chez des patients vémurafénib à la fois avec de la nourriture, et séparément de l'apport alimentaire.

    Il est possible de changer l'exposition de vemurafenib en fonction de la composition, le volume et l'acidité (pH) du liquide gastro-intestinal, la motilité et le temps de passage de la nourriture, la composition de la bile.

    À l'état d'équilibre (atteint au jour 15 chez 80% des patients), l'exposition moyenne au vémurafénib dans le plasma sanguin est stable pendant 24 heures, comme en témoigne le ratio moyen de concentration plasmatique avant et après 2-4 heures après la dose matinale , égal à 1.13.

    Après administration orale, la constante de vitesse d'absorption chez les patients atteints de mélanome métastatique est de 0,19 h-1 (La variabilité interindividuelle est de 101%).

    Distribution

    Selon l'analyse de la population, le volume apparent de la distribution de vémurafénib chez les patients atteints de mélanome métastatique est de 91 litres (la variabilité interindividuelle est de 64,8%). Vémurafénib caractérisé par un haut degré de liaison aux protéines plasmatiques humaines dans in vitro (plus de 99%).

    Métabolisme

    Isozyme du cytochrome P450 (CYP) 3A4 - l'enzyme principale impliquée dans le métabolisme du vémurafénib dans vitro. Chez l'homme, des produits de conjugaison avec l'acide glucuronique et des produits de glycosylation ont également été trouvés. Le rapport entre le vémurafénib et ses métabolites a été étudié dans le cadre d'une étude clinique de l'équilibre matériel après une dose unique de vémurafénib 14Étiquette C-radioactive. Dans le plasma, le médicament est contenu principalement sous forme inchangée (> 95%), tandis que les métabolites sont ≤5%.

    Excrétion

    Selon l'analyse de la population vemurafenib la clairance apparente chez les patients atteints de mélanome métastatique est de 29,3 L / jour (variabilité interindividuelle est de 31,9%), la demi-vie médiane est de 51,6 heures vémurafénib (gamme de valeurs individuelles entre le 5ème et 95ème percentile est 29,8-119,5 heures ).

    Selon l'étude de l'équilibre matériel dans la moyenne de 95% de la dose est affichée vemurafenib pendant 18 jours. La plupart (94%) vemurafenib inchangé et ses métabolites dérivés de l'intestin, moins de 1% - reins. L'élimination du médicament inchangé avec la bile peut être un moyen important d'excrétion. Cependant, puisque la biodisponibilité absolue du médicament est inconnue, la valeur de l'excrétion hépatique et rénale influence sur la clairance du médicament sous une forme inchangée ne peut pas non plus être estimée. Vémurafénib est un substrat et un inhibiteur de la glycoprotéine P dans in vitro.

    Pharmacocinétique dans des groupes de patients spécifiques

    Patients âgés

    Selon les résultats de la population, l'analyse pharmacocinétique de l'âge du patient n'a pas d'effet statistiquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du vémurafénib.

    Sol

    Selon les résultats de l'analyse pharmacocinétique de population chez les hommes, la clairance apparente du médicament est supérieure de 17%, et le volume apparent de distribution est de 48% par rapport aux femmes. Cependant, les différences d'exposition au vémurafénib sont relativement faibles, ce qui indique qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose du médicament en fonction du sexe, de l'indice de masse corporelle ou du poids corporel du patient.

    Patients de l'enfance et de l'adolescence

    Des études sur la pharmacocinétique du vémurafénib chez les enfants et les adolescents n'ont pas été réalisées.

    Patients atteints d'insuffisance rénale

    D'après les résultats de l'analyse pharmacocinétique de population de patients atteints de mélanome métastatique, une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine> 40 ml / min) n'affecte pas la clairance apparente du vémurafénib. Les données cliniques et les données pharmacocinétiques chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère sont insuffisantes pour déterminer le besoin d'ajustement de la dose.

    Patients atteints d'insuffisance hépatique

    Le vémurafénib est principalement excrété avec la bile. Selon les résultats de l'analyse pharmacocinétique de population de patients atteints de mélanome métastatique, une augmentation de l'activité de l'aspartate aminotransféraseACTE) et l'alanine aminotransférase (ALT) à une valeur 3 fois supérieure à la limite supérieure de la norme, n'affecte pas la clairance apparente du vémurafénib. Les données cliniques et les données sur la pharmacocinétique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ne sont pas suffisantes pour déterminer l'effet du déséquilibre hépatique métabolique ou excrétoire sur la pharmacocinétique du vémurafénib.

    Les indications:

    Mélanome inopérable ou métastatique avec BRAF V600 mutation chez les patients adultes sous forme de monothérapie.

    Contre-indications

    Hypersensibilité au vémurafénib et aux autres composants du médicament dans l'anamnèse.

    La grossesse et la période d'allaitement.

    Enfants de moins de 18 ans (efficacité et sécurité d'utilisation non établies).

    Correction non fiable de l'équilibre hydro-électrolytique (y compris l'équilibre du magnésium), syndrome de l'intervalle long QT, prendre des médicaments qui favorisent l'allongement de l'intervalle QT, intervalle corrigé QT (QTc)> 500 ms avant le début du traitement.

    Degré sévère d'insuffisance rénale et hépatique.

    Soigneusement:

    L'administration simultanée avec la warfarine, les inhibiteurs puissants et les inducteurs d'isoenzyme CYP3UNE4, protéines de glucuronation et / ou de transport (y compris la P-glycoprotéine), médicaments qui sont des substrats isoenzymatiques CYP1A2.

    Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation conjointe de substrats de vémurafénib et d'isoenzyme CYP2C8 avec une gamme thérapeutique étroite (voir la section «Interaction avec d'autres médicaments»).

    Dosage et administration:

    Le traitement par Zelboraf® doit être effectué sous la surveillance d'un oncologue.

    Avant d'utiliser Zelboraf®, un test validé doit être effectué BRAF V600 mutations.

    La dose recommandée de Zelboraf® est de 960 mg (quatre comprimés de 240 mg) par jour et demi par jour (dose quotidienne de 1 920 mg) à l'intérieur. Le médicament Zelboraf® peut être pris à la fois pendant les repas et séparément de la prise alimentaire, cependant, l'administration à long terme des deux doses à jeun doit être évitée.

    Le comprimé doit être avalé entier, lavé avec de l'eau. Mâcher ou moudre une tablette c'est impossible.

    Durée du médicament

    Quand il y a des signes de progression de la maladie, Zelboraf® devrait être interrompu. Si une toxicité intolérable se développe, Zelboraf® doit être suspendu ou arrêté (voir Tableaux 1 et 2).

    Doses manquées

    Si la dose suivante est oubliée, il peut être pris plus tard pour maintenir le régime deux fois par jour, mais l'intervalle entre la prise de la dose oubliée et la prise de la dose suivante doit être d'au moins 4 heures. Ne prenez pas les deux doses simultanément.

    Vomissement

    En cas de vomissement après la prise de Zelboraf® Ne prenez pas de dose supplémentaire, puis continuez le traitement comme d'habitude.

    Changement de dose

    Lorsque des réactions indésirables apparaissent ou lorsque l'intervalle est prolongé QT, ajusté en fonction de la fréquence cardiaque (QTc), une réduction de la dose, une interruption temporaire ou l'arrêt de la préparation de Zelboraf® peuvent être nécessaires (voir les tableaux 1 et 2).

    He devrait réduire la dose de la drogue inférieure à 480 mg deux fois par jour.

    Avec le développement du carcinome épidermoïde de la peau, il est recommandé de poursuivre le traitement sans ajustement de la dose.

    Table 1. Changement de dose en fonction de la gravité des événements indésirables

    Gravité des événements indésirables *

    Tactiques recommandées pour la vigne de Zelboraf® pendant la période de traitement en cours

    La tactique recommandée pour la dose de Zelboraf® avec la reprise du traitement

    Degré 1 ou degré 2 (portable)

    Accepter inchangé

    N'est pas applicable.

    Degré 2 (intolérable) ou degré 3

    La première manifestation de tout phénomène indésirable de 2 ou 3 gravité

    Cesser de prendre le médicament jusqu'à ce que la gravité des événements indésirables est réduite à 0-1.

    Réduire la dose de 240 mg deux fois par jour.

    La deuxième manifestation de tout phénomène indésirable est ^ 2 ou 3 degrés de sévérité ou leur rétention après la suspension de la thérapie

    Interrompre la prise de médicament jusqu'à ce que la gravité des événements indésirables soit réduite à un degré de 0-1

    Réduire la dose de 240 mg deux fois par jour.

    La troisième manifestation de tout phénomène indésirable de degré de sévérité 2 ou 3 ou leur conservation après la 2ème réduction de dose

    Arrêtez de prendre le médicament.

    N'est pas applicable.

    Degré 4

    La première manifestation de tout phénomène indésirable du 4ème degré de gravité

    Cessez de prendre le médicament ou interrompez avant de réduire la gravité des effets indésirables au grade 0-1.

    Réduire la dose à 480 mg deux fois par jour.

    La deuxième manifestation de tout phénomène indésirable de 4 gravité après la première réduction de dose

    Préduire la réception de la drogue.

    N'est pas applicable.

    * La sévérité de l'événement indésirable conformément aux critères généraux de tension indésirable du National Cancer Institute, États-Unis, version 4.0.

    Tout phénomène indésirable dans lequel la dose a été réduite ou le médicament a été interrompu pour des raisons médicales.

    Lors de l'utilisation de Zelboraf® allongement de l'intervalle a été observé QT, proportionnelle à l'exposition au vémurafénib. Avec allongement QTc une surveillance peut être requise (voir la section "Instructions spéciales").

    Tableau 2. Variation de la dose avec allongement de l'intervalle QT

    Valeur QTc

    Tactiques recommandées pour la dose de Zelboraf®

    QTc> 500 ms avant le début du traitement

    Le médicament n'est pas recommandé.

    QTc> 500 ms et diffère de la valeur initiale enregistrée avant le début du médicament, plus de 60 ms

    Le médicament devrait être arrêté.

    Première détection QTc> 500 ms pendant le traitement, contraste QTc à partir de la valeur initiale enregistrée avant le début du médicament, 60 ms ou moins

    Arrêter temporairement de prendre le médicament avant la diminution QTc inférieur à 500 ms.

    Surveillance (voir la section "Instructions spéciales").

    Réduire la dose de 240 mg deux fois par jour.

    La deuxième identification QTc> 500 ms pendant le traitement, contraste QTc à partir de la valeur initiale enregistrée avant le début du médicament, 60 ms ou moins

    Arrêter temporairement de prendre le médicament avant la diminution QTc inférieur à 500 ms.

    Surveillance (voir la section "Instructions spéciales").

    Réduire la dose de 240 mg deux fois par jour.

    Troisième détection QTavec> 500 ms pendant le traitement, contraste QTc à partir de la valeur initiale, enregistré avant le début du médicament, 60 ms ou moins

    Arrêtez de prendre le médicament.

    Dosage dans des cas spéciaux

    Patients âgés

    Des ajustements de dose chez les patients âgés de 65 ans et plus ne sont pas requis.

    Patients atteints d'insuffisance rénale

    La correction de la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée n'est pas requise. Les données sont insuffisantes pour déterminer le besoin d'ajustement de la dose chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.

    Patients atteints d'insuffisance hépatique

    La correction de la dose initiale chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée n'est pas requise. Les données sont insuffisantes pour déterminer le besoin d'ajustement de la dose chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

    Patients n'appartenant pas à la race Europoid

    L'innocuité et l'efficacité de Zelboraf® chez les patients n'appartenant pas à la race Europoid n'ont pas été établies.

    Effets secondaires:

    Pour décrire la fréquence des réactions indésirables, la classification suivante est utilisée: très souvent (≥10%), souvent (> 1% et <10%), rarement (≥0,1% et <1%), rarement (≥0,01% et <0,1%), très rarement (<0,01%).

    Les effets indésirables les plus fréquents (> 30%) avec l'utilisation du médicament Zelboraf® étaient l'arthralgie, la fatigue, les éruptions cutanées, la réaction de photosensibilisation, la nausée, la diarrhée, l'alopécie, les démangeaisons et le papillome de la peau. Des cas très fréquents de carcinome épidermoïde de la peau ont été rapportés; En règle générale, le traitement était chirurgical.

    Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes): très souvent - carcinome épidermoïde de la peau, kératose séborrhéique, papillome cutané; souvent - carcinome basocellulaire, nouveaux mélanomes primaires; rarement - le carcinome épidermoïde de la non-localisation.

    Troubles du métabolisme: très souvent - une diminution de l'appétit, perte de poids.

    Système nerveux altéré: très souvent - maux de tête, dysgueusie (distorsion de la perception gustative), neuropathie périphérique; souvent paralysie du nerf facial, vertiges.

    Troubles du côté de l'organe de vision: souvent uvéite, y compris l'iritis; rarement, l'occlusion de la veine rétinienne.

    Troubles vasculaires: rarement - vascularite.

    Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: très souvent - une toux.

    Troubles du tractus gastro-intestinal: très souvent - la diarrhée, le vomissement, la nausée, la constipation.

    Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: très souvent - la réaction de photosensibilisation, kératose actinique, éruption cutanée, éruption maculopapulaire, éruption papuleuse, démangeaisons, hyperkératose, érythème, alopécie, peau sèche, coup de soleil, syndrome érythrodysesthésique palmo-plantaire; souvent - la panniculite, y compris l'érythème noueux, la kératose folliculaire, la folliculite; rarement - nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson.

    Surdestruction du tissu musculo-squelettique et conjonctif: très souvent - l'arthralgie, la myalgie, la douleur dans les extrémités, la douleur musculo-squelettique, le mal de dos, l'arthrite.

    Autre: très souvent - fatigue, fièvre, œdème périphérique, asthénie.

    Données de laboratoire et instrumentales: très souvent - augmentation de l'activité de la gamma glutamyltranspeptidase **; souvent - augmentation de l'activité des ALT *, de la phosphatase alcaline *, augmentation de la concentration de bilirubine *; rarement - augmentation de l'activité ACT **.

    * - 3 degrés de gravité

    ** - 3 ou 4 degrés de gravité

    Réactions d'hypersensibilité

    Avec l'utilisation du médicament Zelboraf ® a signalé des cas de réactions d'hypersensibilité graves, y compris l'anaphylaxie.Les réactions d'hypersensibilité sévères peuvent inclure une éruption cutanée généralisée, érythème ou hypotension artérielle. Avec le développement de réactions d'hypersensibilité sévères, l'utilisation ultérieure de Zelboraf® devrait être interrompu.

    Post-enregistrement application de

    Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes): progression d'une leucémie myélomonocytaire chronique antérieure avec une mutation du gène NRAS (la fréquence est inconnue); la progression de l'adénocarcinome pancréatique précédent avec une mutation du gène KRAS (la fréquence est inconnue).

    Les perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: éruption cutanée avec éosinophilie et systémique symptômes (ROBE-syndrome) (la fréquence est inconnue).

    Perturbations du foie et des voies biliaires: lésions hépatiques (rarement).

    Troubles du tractus gastro-intestinal: pancréatite (rarement).

    Troubles du côté du système coryza et lymphatique: neutropénie (rarement).

    Traumatisme, intoxication et complications de la manipulation: Maladie des radiations (fréquence inconnue), y compris dermatite radique, lésions radio-induites, pneumopathie radique, œsophagite par irradiation, rectite radique, hépatite radique, cystite radique et nécrose par irradiation (voir rubrique "Instructions spéciales").

    Données de laboratoire et instrumentales: écarts dans les paramètres de laboratoire caractérisant la fonction hépatique, y compris une augmentation de l'activité ALT 5 fois ou plus que la limite supérieure de la norme (UGN), une augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline est 2 fois plus élevée que UGN, une augmentation dans l'activité ALT est 3 fois ou plus plus élevé que UGN avec simultanément une augmentation de la concentration de bilirubine est plus de 2 fois plus élevé que UGN.

    Populations particulières de patients

    Patients âgés

    Les patients âgés de 65 ans et plus sont plus susceptibles de développer des réactions indésirables, notamment un carcinome épidermoïde de la peau, une diminution de l'appétit et des problèmes cardiaques.

    Sol

    Lors de l'utilisation de Zelboraf ®, parmi les réactions indésirables du 3ème degré de sévérité observées plus souvent chez les femmes que chez les hommes, il y a eu des éruptions cutanées, des arthralgies et une photosensibilité.

    Surdosage:

    Un antidote spécifique pouvant être utilisé en cas de surdosage de Zelboraf®, n'existe pas. Si des réactions indésirables surviennent, un traitement symptomatique approprié doit être administré. La toxicité limitant la dose de Zelboraf® s'est manifestée par une éruption cutanée accompagnée de démangeaisons et de fatigue. En cas de suspicion de surdosage, vous devez arrêter de prendre Zelboraf® et prescrire un traitement d'entretien.

    Interaction:

    L'interaction des substrats du vémurafénib et du cytochrome P450 (CYR)

    Résultats de l'étude des interactions médicamenteuses dans vivo, réalisée avec la participation de patients atteints de mélanome métastatique, suggère que vémurafénib est un inhibiteur modéré de l'isoenzyme CYP1A2 et inducteur d'isoenzymes CYP3UNE4. Vémurafénib peut réduire l'exposition de substances métabolisées principalement avec la participation de l'isoenzyme CYP3UNE4. En relation avec cela, une diminution de l'efficacité des médicaments contraceptifs métabolisés avec la participation d'une isoenzyme CYP3UNE4.

    Utilisation simultanée du vémurafénib avec des médicaments métabolisés par des isoenzymes CYP1UNE2 et CYP3UNE4, et ayant un index thérapeutique étroit n'est pas recommandé. Des précautions doivent être prises lorsqu'il n'est pas possible d'éviter leur application conjointe, vémurafénib peut augmenter l'exposition de l'isoenzyme substrat-médicament CYP1A2 et réduire l'exposition de l'isoenzyme de préparation du substrat CYP3UNE4 dans le plasma sanguin. Si nécessaire, une réduction de la dose du médicament, qui est le substrat de l'isoenzyme CYP1A2. Au cours de l'essai clinique, il a été constaté que l'utilisation conjointe avec le vémurafénib augmente AUC la caféine (substrat isoenzyme CPJ1A2) une moyenne de 2,6 fois (un maximum de 5 fois), alors que AUC midazolam (substrat isoenzyme CYP3UNE4) est réduit en moyenne de 39% (jusqu'à 80%). AUC dextrométhorphane (substrat CYP2ré6) et son métabolite dextrophane a augmenté d'environ 47% en raison de l'effet sur la cinétique du dextrométhorphane, qui ne peut pas être médiée par l'inhibition de l'isoenzyme CYP2ré6.

    Dans l'étude dans in vitro Le vémurafénib à une concentration de 10 μM a provoqué une légère inhibition de l'isoenzyme CYP2B6. On ne sait pas si vémurafénib lorsque la concentration d'équilibre de 100 μM dans le sang des patients (environ 50 μg / ml) est atteinte, le contenu des substrats isoenzymes CYP2B6, comme bupropion, avec leur application simultanée.

    L'utilisation simultanée de vémurafénib et de warfarine (substrat isoenzyme CYP2C9) peut entraîner une augmentation AUC ce dernier de 18%. Des précautions doivent être prises et un suivi supplémentaire de la relation internationale normalisée (MMAIS) dans le cas où vémurafénib Il est utilisé de manière concomitante avec la warfarine. Pendant la recherche dans in vitro il a été montré que vémurafénib est un inhibiteur modéré de l'isoenzyme CYP2C8. La signification de cette observation pour une personne est inconnue, mais le risque d'un effet cliniquement significatif sur les substrats isoenzymatiques CYP2C8 en application conjointe ne peut être exclue. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation conjointe de substrats de vémurafénib et d'isoenzyme CYP2C8 avec une gamme thérapeutique étroite, puisque vémurafénib peut augmenter la concentration de ce dernier.

    Pour éviter les interactions médicamenteuses, après l'arrêt du vémurafénib, une période d'élimination de 8 jours peut être nécessaire.

    Interaction du vémurafénib avec des vecteurs de médicaments

    À recherche dans in vitro il a été montré que vémurafénib est un substrat et un inhibiteur de la P-glycoprotéine et BCRP (Sein cancer la résistance protéine, la résistance aux protéines du cancer du sein). La signification clinique de ces données n'est pas connue.

    Il ne peut être exclu qu'avec l'utilisation simultanée du vémurafénib, une augmentation de l'exposition des médicaments transportés à la P-glycoprotéine (par exemple, aliskiren, la colchicine, digoxine, Everolimus, fexofénadine) ou dansCRP (par exemple, méthotrexate, mitoxantrone, rosuvastatine). Dans un essai clinique interaction médicamenteuse avec l'utilisation de la digoxine (drogue-substrat P-glycoprotéine), il a été constaté qu'avec l'utilisation de doses orales multiples de vémurafénib (960 mg 2 fois par jour), l'exposition d'une seule dose orale de digoxine a augmenté (une augmentation dans l'exposition totale du système (AUDEdernier) et CmOh digoxine 1,8 et 1,5 fois, respectivement).

    Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation simultanée du vémurafénib et des substrats de la P-glycoprotéine. Si nécessaire, il est recommandé de réduire la dose de la drogue-substrat P-glycoprotéine concomitante.

    Pendant la recherche dans in vitro il a été montré que vémurafénib est un inhibiteur de protéine BSEP (Bile Sel Exportation Pompe, exportant la pompe à acide biliaire). La signification clinique de ces données n'est pas connue.

    Les données sur l'effet du vémurafénib sur d'autres vecteurs ne sont pas disponibles.

    Effet des médicaments concomitants sur le vémurafénib

    Dans les études dans in vitro Il est démontré que le métabolisme du vémurafénib se produit avec la participation de l'isoenzyme CYP3UNE4 et par glucuronation. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation simultanée du vémurafénib et de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4, protéines de glucuronation et / ou de transport (par exemple, ritonavir, saquinavir, télithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, néfazodone, atazanavir).

    Il doit éviter l'utilisation simultanée du vémurafénib et de puissants inducteurs de la glycoprotéine P, de la glucuronation, de l'isoenzyme CYP3UNE4 (par exemple, la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, la phénytoïne ou le millepertuis) en raison d'une possible diminution de l'exposition au vémurafénib.

    Dans les études dans in vitro montré, que vémurafénib est un substrat de la P-glycoprotéine et BCRP. Données sur l'effet des inducteurs ou des inhibiteurs de la P-glycoprotéine BCRP il n'y a pas d'exposition au vémurafénib. Il ne peut être exclu que les paramètres pharmacocinétiques du vémurafénib puissent être influencés par des médicaments qui inhibent ou affectent la glycoprotéine P (par exemple, vérapamil, clarithromycine, ciclosporine, ritonavir, quinidine, dronedaron, amiodarone, itraconazole, ranolazine) et BCRP (ciclosporine, géfitinib). Données sur si vémurafénib substrat pour d'autres vecteurs.

    Renforcer l'action de la radiothérapie

    Chez les patients recevant vémurafénib, il y a eu une augmentation de l'effet toxique de la radiothérapie (voir les sections «Instructions spéciales» et «Effet secondaire», sous-section «Application après l'homologation»). Dans la plupart des cas, les patients ont reçu une radiothérapie en mode ≥2 Gp/ jour (mode hypofraction).

    Instructions spéciales:

    Avant d'utiliser Zelboraf®, les patients doivent subir un test validé BRAF V600 mutations. L'efficacité et la tolérance de Zelboraf® chez les patients dont les tumeurs sont rares BRAF V600 mutations autres que V600E et Y600K, n'a pas été prouvée de façon concluante. Zelboraf® ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un mélanome malin exprimant BRAF type sauvage.

    Réactions d'hypersensibilité

    Lors de l'utilisation de Zelboraf® cas signalés de réactions d'hypersensibilité graves, y compris l'anaphylaxie. Les réactions d'hypersensibilité sévères peuvent inclure une éruption cutanée généralisée, un érythème ou une hypotension artérielle. Avec le développement de réactions d'hypersensibilité sévères, l'utilisation continue de Zelboraf® doit être interrompue.

    Réactions dermatologiques

    PLors de l'utilisation de Zelboraf® ont rapporté des réactions dermatologiques graves, y compris de rares cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique dans une étude clinique de base. Les cas d'apparition d'une éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (ROBE-syndrome) dans le contexte de l'utilisation de Zelboraf ®.

    Avec le développement de réactions dermatologiques sévères, l'utilisation de Zelboraf® doit être interrompue.

    Renforcer l'action de la radiothérapie

    Chez les patients recevant une radiothérapie avant, pendant ou après l'utilisation du vémurafénib, il y a eu des cas de sensibilité accrue à la radiothérapie et à la dermatite de radiation (voir les rubriques «Interaction avec d'autres drogues» et «Effet secondaire» ). La prudence devrait être exercée en utilisant vemurafenib simultanément ou séquentiellement avec la radiothérapie.

    Intervalle d'allongement QT

    Avec l'utilisation de Zelboraf®, un allongement d'intervalle a été observé QT, proportionnelle à l'exposition au vémurafénib. Intervalle d'allongement QT peut contribuer à un risque accru d'arythmies ventriculaires, y compris la tachycardie ventriculaire pirouette. Application de la drogue Zelboraf® Il n'est pas recommandé chez les patients présentant des perturbations incontrôlables de l'équilibre hydro-électrolytique (y compris l'équilibre du magnésium), le syndrome d'un intervalle allongé QT, ainsi que chez les patients recevant des médicaments qui favorisent l'allongement de l'intervalle QT.

    L'ECG et l'étude de l'équilibre hydro-électrolytique (y compris l'équilibre du magnésium) doivent être effectués avant de commencer le traitement et après avoir modifié la dose de Zelboraf®. Il est recommandé de poursuivre l'enregistrement de l'électrocardiogramme et la détermination de la teneur en électrolytes tous les mois pendant les 3 premiers mois de la prise du médicament, puis tous les 3 mois ou plus souvent s'il y a des symptômes cliniques. Si l'intervalle QTc> 500 ms, il n'est pas recommandé de commencer à prendre Zelboraf ®. Si pendant l'intervalle de traitement QTc sera plus de 500 ms, il est nécessaire d'interrompre temporairement la réception de la drogue Zelboraf®, éliminer les violations de l'équilibre eau-électrolyte (y compris l'équilibre du magnésium) et atteindre la correction des facteurs de risque pour allonger l'intervalle QT (par exemple, insuffisance cardiaque chronique, bradyarythmie). Après avoir diminué l'intervalle QTc jusqu'à une valeur inférieure à 500 ms, le médicament doit être pris à une dose plus faible comme décrit dans les tableaux 1 et 2. Si, après correction des facteurs de risque concomitants, la valeur de l'intervalle QTc est> 500 ms et diffère de la valeur initiale enregistrée avant le début de la prise du médicament, plus de 60 ms, en prenant Zelboraf® il est nécessaire d'arrêter.

    Réactions ophtalmiques

    Lors de l'utilisation de Zelboraf® Des réactions ophtalmiques graves, y compris l'uvéite (y compris l'iritis) et l'occlusion des veines rétiniennes ont été enregistrées. Le médecin traitant doit surveiller régulièrement le patient pour le développement de réactions ophtalmiques.

    Application conjointe avec ipilimumab

    Lorsque l'utilisation combinée de vémurafénib (960 mg ou 720 mg deux fois par jour) avec ipilimumab (3 mg / kg), une augmentation asymptomatique de l'activité des transaminases et une concentration de 3 bilirubine a été enregistrée. Sur la base de ces données, l'utilisation combinée de vémuraphénib et d'ipilimumab n'est pas recommandée.

    Malnéoplasmes qualitatifs

    Carcinome épidermoïde de la peau

    Avoir les patients ayant reçu Zelboraf ® ont décrit des cas de développement d'un carcinome épidermoïde de la peau, y compris des cas classés comme kératoacanthome et kératoacanthome mixte. Tous les patients sont recommandés de subir un examen chez un dermatologue avant de commencer le médicament. Si des lésions cutanées suspectes se produisent, elles doivent être excisées, envoyées à un examen dermatopathologique et traitées conformément aux normes médicales locales.

    Lorsque le patient développe un carcinome épidermoïde de la peau, il est recommandé de poursuivre le traitement par Zelboraf® sans correction de la dose. Un médecin doit effectuer un examen mensuel pendant le traitement et pendant 6 mois après le traitement avec le médicament ou avant le début d'un autre traitement antitumoral.

    Les patients doivent être informés de la nécessité d'informer le médecin de tout changement de la peau.

    Carcinome épidermoïde d'une autre localisation (non locale)

    Chez les patients ayant reçu Zelboraf ®, des cas de développement d'un carcinome épidermoïde d'une autre localisation ont été enregistrés. Avant de commencer le traitement, un examen de la tête et du cou doit être réalisé, comprenant au minimum un examen visuel de la muqueuse buccale et une palpation. les ganglions lymphatiques, et répétez ce test tous les 3 mois tout en prenant le médicament. En outre, avant de commencer à prendre le médicament, vous devez effectuer une tomodensitométrie de la poitrine, et au moment de la prise du médicament, répétez ce test tous les 6 mois.

    Avant de commencer à prendre le médicament et après l'achèvement du traitement ou en présence de symptômes cliniques, il est recommandé de mener des études sur les organes pelviens (chez les femmes) et le rectum.

    Après l'arrêt du traitement par Zelboraf ®, une surveillance doit être poursuivie pendant 6 mois ou jusqu'au début d'un autre traitement antitumoral pour détecter un carcinome épidermoïde d'un autre emplacement. Les changements pathologiques révélés doivent être effectués conformément à la pratique clinique.

    Nouveau foyer de mélanome primaire

    Lorsque Zelboraf ® a été utilisé, des cas de nouveaux foyers de mélanome primaire ont été enregistrés. Dans tous les cas, le traitement était chirurgical et les patients ont poursuivi le traitement sans adaptation de la dose. L'examen des lésions cutanées doit être effectué conformément aux recommandations données ci-dessus pour le carcinome épidermoïde de la peau.

    Autres néoplasmes malins

    En procédant du mécanisme d'action, vémurafénib peut causer la progression de tumeurs malignes associées à des mutations dans le gène RAS. Il est nécessaire d'examiner attentivement la relation entre le bénéfice attendu et le risque possible d'utilisation du médicament chez les patients atteints de tumeurs malignes précédemment transférées ou concomitantes associées à des mutations dans le gène RAS.

    Lésion du foie

    Avec l'utilisation de vémurafénib, des cas de lésions hépatiques, y compris sévères, ont été signalés. Dans le contexte de la prise de Zelboraf®, des modifications pathologiques des paramètres de laboratoire caractérisant la fonction hépatique peuvent survenir. Avant de commencer la préparation, il est nécessaire d'évaluer l'activité des enzymes «hépatiques» (transaminase et phosphatase alcaline), ainsi que la concentration de bilirubine, et pendant l'administration du médicament, ces paramètres doivent être surveillés mensuellement ou plus souvent si Il y a des symptômes cliniques. Lorsque vous détectez des changements pathologiques dans les paramètres de laboratoire, vous devez réduire la dose, interrompre ou arrêter de prendre le médicament (voir le tableau 1).

    Patients atteints d'insuffisance rénale

    La correction de la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée n'est pas requise. Les données sont insuffisantes pour déterminer le besoin d'ajustement de la dose chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.

    Photosensibilité

    Chez les patients traités par Zelboraf ®, des réactions de photosensibilisation ont été enregistrées d'intensité légère à sévère. Tous les patients pendant le médicament Zelboraf® Évitez l'exposition au soleil. Les patients prenant le médicament doivent porter des vêtements de protection solaire et des écrans solaires avec des UVA (rayonnement ultraviolet de la bande A) et UVB (rayonnement ultraviolet de la bande B) pendant les activités de plein air, - filtres et baume pour les lèvres (facteur de protection solaire ≥30) pour protéger contre les coups de soleil.

    Dans les réactions de photosensibilité du 2ème degré (intolérance) et au-dessus, il est recommandé de changer la dose du médicament (voir le tableau 1).

    Effet du vémurafénib sur d'autres médicaments

    Le vémurafénib peut augmenter l'exposition à des médicaments qui sont principalement métabolisés par la participation d'une isoenzyme CYP1A2, et de réduire l'exposition des médicaments qui sont principalement métabolisés par la participation de l'isoenzyme CYP3UNE4, y compris les contraceptifs oraux.

    La nécessité de corriger la dose de médicaments métabolisés principalement avec la participation des isoenzymes CYP1A2 et CYP3UNE4, doit être évaluée avant de commencer le traitement par Zelboraf®, en fonction de l'index thérapeutique du médicament.

    Avec l'utilisation simultanée de la drogue Zelboraf® et la warfarine doit être prudent et prendre en compte MNO.

    L'effet des médicaments sur le vémurafénib

    Les paramètres pharmacocinétiques du vémurafénib peuvent être influencés par des médicaments qui inhibent ou affectent la glycoprotéine P (p. vérapamil, clarithromycine, ciclosporine, ritonavir, quinidine, dronedaron, amiodarone, itraconazole, ranolazine).

    Si possible, utilisation simultanée de Zelboraf® avec de puissants inducteurs de la glycoprotéine P, glucuronation, isoenzyme CYP3UNE4 (par exemple, la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis). Afin de maintenir l'efficacité du médicament, Zelboraf® doit envisager d'autres options de traitement avec des médicaments à potentiel inducteur inférieur.

    Contraception chez les femmes et les hommes

    Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser des méthodes contraceptives fiables tout au long de Zelboraf® et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du médicament. Le médicament Zelboraf® peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux, et il est donc recommandé d'utiliser une méthode alternative ou supplémentaire de contraception.

    Destruction d'une préparation inutilisée ou d'un produit dont la durée de conservation a expiré doit être effectuée conformément aux exigences locales.

    Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

    Des études sur l'effet de Zelboraf® sur la capacité à conduire des véhicules et à travailler avec des machines et des mécanismes n'ont pas été réalisées.Les patients doivent être avertis de l'apparition possible de vertiges, de troubles oculaires et de fatigue, qui peuvent être à la base du refus de conduire.

    Forme de libération / dosage:Tablerecouvert d'un film, 240 mg.
    Emballage:

    8 comprimés par blister, fabriqués à partir d'un triplexunefilms en aluminium / polychlorure de vinyle (OPA / AL / PVC)) et en aluminium à haute température.

    7 ampoules avec les instructions d'utilisation sont placés dans une boîte en carton.

    Conditions de stockage:

    Conserver à une température ne dépassant pas 30 ° C, dans un endroit sec et sombre.

    Garder hors de la portée des enfants.

    Durée de conservation:

    3 années.

    Ne pas utiliser après la date d'expiration imprimée sur l'emballage.

    Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription
    Numéro d'enregistrement:LP-002271
    Date d'enregistrement:04.10.2013
    Date d'annulation:2018-10-04
    Le propriétaire du certificat d'inscription:Hoffmann-La Roche LtéeHoffmann-La Roche Ltée Suisse
    Fabricant: & nbsp
    Représentation: & nbspF.Hoffmann-La Roche Ltée F.Hoffmann-La Roche Ltée Suisse
    Date de mise à jour de l'information: & nbsp13.12.2015
    Instructions illustrées
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