Athenitor® (Afinitor)

Zusammensetzung Pharmakodynamik Hinweise Vorsichtig Kontraindikationen Dosierung und Verwaltung Nebenwirkungen Form Freigabe / Dosierung
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Aktive SubstanzEverolimusEverolimus
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    • Dosierungsform: & nbsp;Pillen
    Zusammensetzung:

    1 Das Tablet enthält: aktive Substanz - Everolimus (stabilisiert durch 0,2% Butylhydroxynoluol 0,005 mg) 2,5 mg;

    Hilfs- Substanzen: Laktose 71,875 mg,

    Crospovidon 25,000 mg,

    Hypromellose 22,500 mg,

    Lactose-Monohydrat 2,450 mg,

    Magnesiumstearat 0,625 mg,

    Butylhydroxytoluol 0,055 mg.

    Beschreibung:

    Tabletten 2,5 mg: flache, längliche Pillen mit einer Abschrägung, von weiß bis weiß mit einem gelblichen Farbton, geprägt “NYR" auf der einen Seite und “LCL” Ein weiterer.

    Pharmakotherapeutische Gruppe:Ein Antitumormittel, ein Proteinkinaseinhibitor
    ATX: & nbsp;

    L.04.A.A.18   Everolimus

    Pharmakodynamik:

    Der Wirkstoff der Zubereitung von Atfinitor®, Everolimus, ist ein Inhibitor der proliferativen Signalübertragung.

    Everolimus ist ein selektiver Inhibitor der Serin-Threonin-Kinase mTOR (Säugetier-Rapamycin-Ziel), der spezifisch den mTORCl-Komplex der Signal-konvertierenden mTOR-Kinase und das regulatorische Regulationsprotein von mTOR beeinflusst. Der mTORCl-Komplex ist der wichtigste Regulator der Proteinsynthese im distalen Teil von die PI3K / AKT-abhängige Kaskade, deren Regulation bei den meisten menschlichen malignen Tumoren gestört ist. Everolimus zeigt seine Aktivität aufgrund seiner hochaffinen Wechselwirkung mit dem intrazellulären Rezeptorprotein FKBP12. Komplexe RKBR12-Everolimus bindet an mTORCl, hemmt seine Fähigkeit, Signale zu übertragen.

    Die mTORCl-Signalfunktion wird durch Modulation der Phosphorylierung von distalen Effektorzellen realisiert, von denen die am stärksten charakterisierten Translationsregulatoren die S6 (S6K1) ribosomale Proteinkinase und der eukaryotische Zellinitiationsfaktor, das 4E-bindende Protein, sind (4E-BP1) . Die Unterbrechung der Funktion von S6K1 und 4E-BP1 aufgrund der Hemmung von mTORCl stört die Translation der codierten mRNAs der Hauptproteine, die an der Regulierung des Zellzyklus, der Glykolyse und der Zelladaptation an niedrige Sauerstoffniveaus (Hypoxie) beteiligt sind. Dies unterdrückt das Tumorwachstum und die Expression von Hypoxie-induzierten Faktoren (zB Transkriptionsfaktor HIF-1). Letzteres führt zu einer verminderten Expression von Faktoren, die die Angiogenese im Tumor verstärken (zB vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor - VEGF). Die Signalübertragung durch mTORCl wird durch Tumorsuppressorgene reguliert: Tuberöse Sklerose 1 und 2 Gene ( TSC1, TSC2). Bei der tuberösen Sklerose (TC), einer genetisch bedingten Erkrankung, führen die Inaktivierung von Mutationen in einem oder beiden der TSC1- und TSC2-Gene zur Bildung von mehreren Hamartomen unterschiedlicher Lokalisation.

    Everolimus ist ein aktiver Inhibitor des Wachstums und der Proliferation von Tumorzellen, Endothelzellen, Fibroblasten und glatten Muskelzellen von Blutgefäßen.

    Everolimus reduzierte zuverlässig das Risiko für das Fortschreiten der Krankheit und den Tod von Patienten mit fortgeschrittenem und / oder metastasiertem Nierenzellkarzinom nach Progression in der antiangiogenetischen Therapie um 67%, die Überlebensrate von Patienten ohne Krankheitsprogression betrug 4,9 Monate.

    Innerhalb von 6 Monaten erhielten 36% der Patienten Everolimus, es gab keine Progression der Krankheit. Der Einsatz von Everolimus kann die Lebensqualität der Patienten signifikant verbessern (Beurteilung der Auswirkungen der Krankheitssymptome auf verschiedene Bereiche des Patientenlebens).

    Unter Verwendung von Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenen und / oder metastasierten neuroendokrinen Tumoren lag die progressionsfreie Überlebensrate für 18 Monate bei 34,2%.

    Die Aktivierung des mTOR-Signalwegs ist der entscheidende adaptive Mechanismus für die Entwicklung einer Resistenz gegen endokrine Therapie bei Patientinnen mit Brustkrebs.

    Verschiedene Arten der Signalübertragung werden aktiviert, wenn Resistenzen gegen endokrine Therapie entwickelt werden. Der wichtigste ist der PI3K / AKT / mTOR-Signalweg, der in Brustkrebszellen aktiviert wird, primärresistent ist oder die Empfindlichkeit gegenüber endokrinen Therapien mit Aromatasehemmern oder Antiöstrogenen verloren hat.

    Der mTOR-Inhibitor Everolimus (RAD001) bei Brustkrebs mit Aktivierung des PI3K / AKT / mTOR-Signalweges kann die Empfindlichkeit des Tumors gegenüber endokriner Therapie wiederherstellen.

    In-vitro-Studien haben gezeigt, dass das Hormon-HER2 und Tumorzellen + Brustkrebs, die auf die inhibitorische Wirkung von Everolimus und Antitumor-Aktivität der Kombinationstherapie Everolimus und eines Aromatasehemmers, ACP oder HER2 empfindlich sind, übersteigt die von jeder Komponente allein zur Verfügung gestellt.

    Kombinationstherapie eines Aromatasehemmers Everolimus und ermöglicht es, das progressionsfreie Überleben und 2,6-mal zu erhöhen, um 64%, um die Wahrscheinlichkeit von Krankheitsprogression und Tod zu reduzieren.

    Die Verwendung von Everolimus bei Patienten mit Nieren- / Nieren-Angiomyolipom im Zusammenhang mit tuberöser Sklerose führt zu einer statistisch signifikanten Abnahme des Neoplasma-Volumens und einer Verlangsamung der Progression des Angiomyolipoms.

    Bei Patienten mit subependymalen Riesenzellastrozytomen (CEGA), die mit TC assoziiert waren, wurde eine signifikante Abnahme des Tumorvolumens nach 6 Monaten Behandlung mit Everolimus beobachtet, wobei 75% der Patienten eine Verringerung des Tumorvolumens um mindestens 30% und 32% hatten. von Patienten nicht weniger als als 50%. In diesem Fall traten keine neuen Herde, erhöhter Hydrocephalus, Zeichen eines erhöhten intrakraniellen Drucks und die Notwendigkeit einer chirurgischen Behandlung von SEGA auf.

    Pharmakokinetik:

    Absaugung

    Die maximale Konzentration (Cmax) Everolimus im Blut nach Einnahme des Medikaments im Inneren in Dosen von 5 bis 70 mg (Fasten oder mit einer geringen Menge an fettarmer Nahrung) wird nach 1-2 Stunden erreicht. VONmax bei einer täglichen Einnahme des Medikaments variiert proportional zur Dosis im Bereich von 5 bis 10 mg. Wenn Sie eine einzelne Dosis Everolimus 20 mg oder mehr einnehmen, erhöht sich die Cmax tritt weniger als proportional zur Dosis auf, aber die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) steigt proportional zur Dosis von 5 mg bis 70 mg des Arzneimittels.

    Bei der Einnahme von Everolimus in einer Dosis von 10 mg in Form von Tabletten mit Lebensmitteln mit einem hohen Gehalt an Fett AUC und Cmax der Droge sank um 22% bzw. 54%.

    Gleichzeitige Einnahme von Lebensmitteln mit einem niedrigen Fettgehalt reduziert AUC und Cmax um 32% bzw. 42%. Bei gesunden Probanden, die 9 mg Everolimus einmal (in Form von drei Tabletten in einer Dosis von 3 mg) erhielten, nahm die AUC von Everolimus um 11,7% bzw. 29,5% ab, wenn sie mit fett- und fettarmer Nahrung eingenommen wurde Cmax um 59,8% bzw. 50,2%.

    Allerdings hatte das Essen innerhalb von 24 Stunden (für beide Darreichungsformen) keinen signifikanten Einfluss auf die Elimination.

    Verteilung

    Der Prozentsatz der Everolimus-Konzentration im Blut und Blutplasma, der von der Konzentration der Verbindung im Bereich von 5 bis 5000 ng / ml abhängt, variiert von 17% bis 73%. Die Menge an Everolimus im Blutplasma beträgt etwa 20% seiner Menge im Vollblut bei den im Blut von Krebspatienten aufgenommenen Substanzkonzentrationen Everolimus bei 10 mg pro Tag. Der Zusammenhang mit Plasmaproteinen liegt bei gesunden Probanden und bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mittleren Schweregrades bei ca. 74%.

    In experimentellen Studien wurde gezeigt, dass die Penetration von Everolimus über die Blut-Hirn-Schranke nach intravenöser Verabreichung nicht-linear von der Dosis abhängt, was auf eine Sättigung der Blut-Hirn-Schranke hindeutet, die dafür sorgt, dass das Medikament in das Hirngewebe gelangt aus dem Blut. Die Penetration von Everolimus durch die Blut-Hirn-Schranke wurde auch bei Tieren gezeigt, die das Arzneimittel im Inneren erhielten.

    Stoffwechsel

    Everolimus ist ein Substrat für das Isoenzym CYP3A4 und P-Glykoprotein (P-GP). Nach der Einnahme der Droge im Blut Everolimus zirkuliert im Grunde unverändert. Sechs Hauptmetaboliten von Everolimus, repräsentiert durch drei monohydroxylierte Metaboliten, zwei Open-Ring-hydrolytische Umwandlungsprodukte und ein Everolimus-Phosphatidylcholin-Konjugat, werden im menschlichen Blut identifiziert. Diese Metaboliten waren Everolimus um einen Faktor von etwa 100 unterlegen. Es wird allgemein angenommen, dass der größte Teil der gesamten pharmakologischen Aktivität von Everolimus auf die Wirkung der unveränderten Verbindung zurückzuführen ist.

    Ausscheidung

    Nach Verabreichung einer einzelnen Dosis von radiomarkiertem Everolimus wurde die meiste (80%) der Radioaktivität im Kot nachgewiesen, eine geringe Menge (5%) wurde über die Nieren ausgeschieden. Die unveränderte Substanz wurde weder im Urin noch im Urin nachgewiesen in Kot.

    Pharmakokinetik im Gleichgewichtszustand

    Nach einer täglichen oder wöchentlichen Dosis von Everolimus, der AUC0-τ waren proportional zur Dosis des Arzneimittels, wenn sie in Dosen von 5 bis 10 mg pro Tag verwendet wurden. Der Gleichgewichtszustand wurde innerhalb von zwei Wochen mit der täglichen Verabreichung von Everolimus erreicht. VONmax Everolimus war proportional zur Dosis, wenn das Medikament in Dosen von 5 bis 10 mg pro Tag verabreicht wurde. Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration im Blutplasma (Tmax) war 1-2 Stunden. Bei der täglichen Verabreichung von Everolimus bei Erreichen des Gleichgewichtszustandes bestand eine signifikante Korrelation zwischen der AUC0-τ und die Konzentration des Medikaments im Blut vor der Einnahme der nächsten Dosis. Die Halbwertszeit von Everolimus beträgt etwa 30 Stunden.

    Pharmakokinetik in ausgewählten Patientengruppen

    Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

    Bei Anwendung von Everolimus bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erhöht sich die systemische Wirkung des Arzneimittels bei 1,6, 2,0-3,3 bzw. 3,6-mal, wenn die Leberfunktion mild ist (Klasse A nach der Child-Pugh-Klassifikation), mittel Schweregrad (Klasse B nach Child-Pugh-Klassifikation) und schwerer Grad (Child-Pugh-Klasse C). Es ist notwendig, die Dosis von Everolimus im Falle einer Verletzung der Leberfunktion zu korrigieren (siehe "Art der Anwendung und Dosierung") .

    Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

    Es gab keinen signifikanten Effekt der Kreatinin-Clearance (von 25 auf 178 ml / min) auf die Clearance (CL / F) von Everolimus bei Patienten mit progressiven soliden Tumoren.

    Post-Transplantationsstörungen der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von 11 bis 107 ml / min) hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Everolimus bei Patienten nach Organtransplantation.

    Patienten im Alter von ≤18 Jahren

    Die Verwendung von Everolimus bei Kindern und Jugendlichen bis zu 18 Jahren nach Indikationen: gemeinsames und / oder metastasiertes Nierenzellkarzinom und die gemeinsamen und / oder metastasierenden neuroendokrinen Tumoren des Gastrointestinaltrakts, Lungen- und Pankreaskrebs, hormonabhängiger fortgeschrittener Brustkrebs, Angiomyolipom der Niere in Verbindung mit tuberöser Sklerose in Abwesenheit von SEGA, ist kontraindiziert.

    - Bei Patienten mit SEGA ist die individuelle Gleichgewichtsminimum - therapeutische Konzentration (CMindest) Everolimus war direkt proportional zur Tagesdosis und lag im Bereich von 1,35 - 14,4 mg / m2.

    - Bei Patienten mit SEGA normalisierte sich das geometrische Mittel der minimalen therapeutischen Konzentration von Everolimus auf die Dosis in mg / m2 bei Patienten jünger als 10 Jahre und 10 bis 18 Jahre ist statistisch signifikant niedriger als bei erwachsenen Patienten, was auf eine erhöhte Clearance von Everolimus bei jungen Patienten hinweisen kann.

    Patienten ≥65 Jahre alt

    Ein signifikanter Einfluss des Alters der Patienten (von 27 bis 85 Jahren) auf die Clearance von Everolimus (CL / F von 4,8 bis 54,7 l / h) nach Einnahme des Medikaments wurde nicht festgestellt.

    Einfluss der Rasse

    Die Clearance von Everolimus (CL / F) nach der Einnahme im Gesicht von kaukasoiden und mongoloiden Rassen mit einer ähnlichen Funktion der Leber unterscheidet sich nicht.

    Gemäß der populationspharmakokinetischen Analyse in der Negroid-Rasse nach Organtransplantation war die Everolimus-Clearance (CL / F) (nach Einnahme) im Durchschnitt 20% höher als bei Kaukasiern.

    Auswirkung der Exposition auf die Effizienz

    Es gab eine gewisse Korrelation zwischen einer Abnahme der 4E-BP1-Phosphorylierung in Tumorgewebe und einer durchschnittlichen minimalen Konzentration (CMindest) Everolimus im Blut im Gleichgewichtszustand nach täglicher Einnahme von 5 oder 10 mg des Arzneimittels.

    Zusätzliche Daten legen nahe, dass eine Abnahme der Phosphorylierung der S6-Kinase sehr empfindlich auf die Hemmung von mTOR unter dem Einfluss von Everolimus reagiert. Die Unterdrückung der Phosphorylierung des Translationsinitiationsfaktors eIF-4G war für alle Werte von C vollständigMindest Everolimus, bestimmt im Blut mit einer täglichen Einnahme des Medikaments in einer Dosis von 10 mg.

    Es wurde gezeigt, dass bei Patienten mit SEGA ein Anstieg von Cmin um 2 mal zu einer Abnahme der Tumorgröße um 13% führt, während eine Abnahme der Tumorgröße um 5% statistisch signifikant ist.

    Indikationen:

    Allgemeines und / oder metastasierendes Nierenzellkarzinom mit Ineffizienz der antiangiogenetischen Therapie.

    Gemeinsame und / oder metastasierende neuroendokrine Tumoren des Gastrointestinaltrakts, der Lunge und der Bauchspeicheldrüse.

    Hormonabhängiger, häufiger Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen in Kombination mit einem Aromatasehemmer nach vorangegangener endokriner Therapie.

    Subepedymale Riesenzellastrozytome im Zusammenhang mit tuberöser Sklerose bei Patienten über 3 Jahren mit der Unmöglichkeit einer chirurgischen Resektion des Tumors.

    Angiomyolipom der Niere, assoziiert mit tuberöser Sklerose, erfordert keine sofortige chirurgische Intervention.

    Kontraindikationen:

    - Überempfindlichkeit gegen Everolimus, andere Derivate von Rapamycin oder eine der Hilfskomponenten des Arzneimittels.

    - Erklärte Verletzungen der Leberfunktion bei Patienten über 18 Jahren mit sub-ependymalen Riesenzellastrozytomen (Klasse C nach der Child-Pugh-Klassifikation) und Leberfunktionsstörungen (Klasse A, B, C nach Child-Pugh-Klassifikation) in Patienten von 3 bis 18 Jahren mit subependymalen Riesenzellastrozytomen.

    - Schwangerschaft und die Stillzeit.

    -Jahr bis zu 3 Jahren (sub-ependymal Riesenzell-Astrozytome), bis zu 18 Jahren (nach anderen Indikationen).

    Es wird die gleichzeitige Anwendung mit den wirkungsvollen Hemmstoffen des Isoferments CYP3A4 und \ oder P-GP nicht empfohlen. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Everolimus mit starken Induktoren des Isoenzyms CYP3A4 oder Induktoren von P-Glykoprotein (P-GP-Pumpe).

    Vorsichtig:
    Vorsicht ist bei der Anwendung von Everolimus mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren oder P-GP-Inhibitoren geboten.
    Everolimus wird nicht für eine schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) empfohlen, außer wenn der Nutzen der Einnahme des Arzneimittels das mögliche Risiko übersteigt (für alle Indikationen mit Ausnahme von SEGA).
    Da Rapamycinderivate, einschließlich des Medikaments Afinitor®, den Wundheilungsprozess verlangsamen können, sollte Vorsicht geboten sein, wenn das Medikament den Patienten vor der Operation verschrieben wird.
    Vorsicht ist bei der Anwendung des Arzneimittels Afinitor® bei Patienten mit Laktoseintoleranz, schwerem Laktasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption geboten.
    Schwangerschaft und Stillzeit:

    Das Medikament Atinitor® ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

    Während der Therapie mit dem Medikament Atinitor® und mindestens 2 Monate nach Therapieende sollten zuverlässige Verhütungsmethoden angewendet werden.

    Fruchtbarkeit

    Daten über die Wirkung des Medikaments Afinitor® auf die Fruchtbarkeit von Männern und Frauen nicht.

    Basierend auf den Ergebnissen präklinischer Studien kann jedoch geschlossen werden, dass die Therapie mit dem Medikament Afinitor® die Fertilität von Männern und Frauen beeinträchtigen kann.

    Dosierung und Verabreichung:

    Die Behandlung mit dem Medikament Afinitor® sollte nur unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der Erfahrung mit Antitumormedikamenten hat oder Patienten mit tuberöser Sklerose behandelt. Das Medikament Athenitor ® sollte einmal täglich zur gleichen Zeit (vorzugsweise morgens) auf nüchternen Magen oder nach Einnahme einer kleinen Menge fettfreier Nahrung eingenommen werden.

    Tabletten sollten als Ganzes geschluckt, mit einem Glas Wasser abgewaschen werden, sie können nicht gekaut oder zerkleinert werden.Wenn Patienten aus gesundheitlichen Gründen nicht in der Lage sind, ganze Tabletten zu schlucken, empfiehlt es sich, die Tablettenformulierung Afinitor® vollständig in einem Glas Wasser (etwa 30 ml) aufzulösen und unmittelbar vor der Verabreichung vorsichtig zu rühren. Nach der Einnahme des Glases wird empfohlen, mit der gleichen Menge Wasser zu spülen und die resultierende Lösung zu trinken, um den Erhalt der vollen Dosis des Arzneimittels sicherzustellen. Die Behandlung mit dem Medikament wird so lange durchgeführt, wie die klinische Wirkung anhält und es keine Anzeichen für eine nicht tolerierbare Toxizität gibt.
    - Verteilung und / oder metastasiertem Nierenzellkarzinom nach Versagen der antiangiogenetischen Therapie: gemeinsame und / oder metastasierende neuroendokrine Tumoren des Gastrointestinaltrakts, Lunge und Pankreas, hormonabhängiger allgemeiner Brustkrebs, Angiomyolipom der Niere, die keinen sofortigen chirurgischen Eingriff erfordern, in Patienten mit tuberöser Sklerose.
    Die empfohlene Dosis des Medikaments Afinitor® beträgt 10 mg einmal täglich.
    - Sub-ependymale Riesenzellastrozytome, die bei Patienten über 3 Jahren mit tuberöser Sklerose assoziiert sind, wenn eine chirurgische Resektion des Tumors nicht möglich ist.
    Die Anfangsdosis des Arzneimittels wird basierend auf der Oberfläche des Körpers bestimmt, berechnet durch die Dubois-Formel. Die empfohlene Anfangsdosis des Medikaments Afinitor® zur Behandlung von Patienten mit SEGA beträgt 4,5 mg / m2 , auf die nächste Dosierung des Medikaments Afinitor® gerundet. Die Tabletten des Präparats Afinitor® verschiedener Dosierungen können kombiniert werden, um die erforderliche Dosis zu erhalten. Patienten, die eine Everolimus-Therapie für SEGA erhalten, sollten die Konzentration von Everolimus im Blut überwachen. Die Konzentration von Everolimus im Blut sollte ungefähr 2 Wochen nach Beginn der Behandlung beurteilt werden. CMindest Das Medikament im Blut sollte im Bereich von 5-15 ng / ml liegen. Nach Beginn der Therapie mit dem Medikament Afinitor® sollte das Volumen des CEGA-Tumors alle 3 Monate untersucht werden. Bei der individuellen Dosisauswahl sollte die Tumorreaktion auf die Behandlung, die Konzentration von Everolimus im Blut und die individuelle Toleranz des Arzneimittels berücksichtigt werden. Sobald die Dosis ausgewählt wurde, sollte die Konzentration von Everolimus im Blutplasma alle 3 bis 6 Monate bei Patienten, deren Körperoberfläche sich verändert, oder alle 6-12 Monate bei Patienten, deren Körperoberfläche während der gesamten Behandlungsdauer unverändert bleibt, bestimmt werden.
    Empfehlungen zur Änderung der Dosis des Medikaments Afinitor® bei der Entwicklung unerwünschter Ereignisse
    Die Korrektur schwerer und / oder unerträglicher unerwünschter Ereignisse (AEs) kann einen vorübergehenden Abbruch der Therapie mit oder ohne Dosisreduktion erforderlich machen. Wenn eine Dosisreduktion erforderlich ist, wird empfohlen, die Dosis um etwa 50% gegenüber der vorherigen Dosis zu reduzieren. Bei Patienten, die 2,5 mg des Arzneimittels Afinitor® pro Tag erhalten, ist eine weitere Reduzierung der Dosis, falls erforderlich, mit der Einnahme des Arzneimittels jeden zweiten Tag möglich.
    Tabelle 1 zeigt die Empfehlungen zur Änderung der Dosis des Arzneimittels bei der Entwicklung von AE. Das Management des Patienten sollte auf einer individuellen Bewertung der Vorteile und Risiken basieren, unter Berücksichtigung der Eigenschaften jedes Patienten.
    Tabelle 1. Empfehlungen zur Änderung der Dosis des Medikaments Afinitor® bei der Entwicklung von unerwünschten Ereignissen

    Unerwünschte Reaktion

    Schweregrad

    Empfehlungen zur Dosismodifikation und Korrektur unerwünschter Ereignisse2

    Noninfektiöse Pneumonitis

    Grad 1

    Fehlen von Symptomen, außer für radiographische Zeichen

    Eine Dosisänderung ist nicht erforderlich.

    Zustandsüberwachung.

    Grad 2

    Symptome, die das tägliche Leben nicht beeinflussen

    Die Beendigung der Therapie mit dem Medikament Afinitor®, der Ausschluss des infektiösen Prozesses, bei Bedarf die Verwendung von Glukokortikoiden zur Verringerung der Schwere der Symptome auf 1 Grad. Wiederaufnahme der Therapie mit dem Medikament Afinitor® in reduzierter Dosis. Abbruch der Therapie mit dem Medikament Afinitor®, wenn die Verringerung der Schwere der Symptome auf 1 Grad nicht innerhalb von 3 Wochen aufgetreten ist.

    Grad 3

    Symptome, die das tägliche Leben beeinflussen; Verwendung von Sauerstofftherapie

    Absetzen der Therapie mit dem Medikament Afinitor® bis zum Schweregrad der Symptome wird auf 1 Grad reduziert, ohne den infektiösen Prozess, falls erforderlich, die Verwendung von Glukokortikosteroiden. Wiederaufnahme der Therapie mit dem Medikament Afinitor® in reduzierter Dosis.

    Mit der erneuten Entwicklung der Symptome bis Grad 3, Absetzen der Therapie mit dem Medikament Afinitor®.

    Grad 4

    Lebensbedrohlicher Zustand; Verwendung von Atemwegsunterstützungsmethoden

    Die Beendigung der Therapie mit dem Medikament Afinitor®, der Ausschluss des infektiösen Prozesses, gegebenenfalls der Einsatz von Glukokortikosteroiden.

    Stomatitis

    Grad 1

    Symptome von leichter Schwere; Eine spezielle Diät ist nicht erforderlich

    Dosisänderung ist nicht erforderlich

    Mund mehrmals mit alkoholfreien oder Wasser-Salz-Lösungen (0,9%) spülen.

    Grad 2

    Symptome von mittlerer Schwere mit Erhaltung der Aufnahme- und Schluckfähigkeit; erfordert eine spezielle Diät

    Absetzen der Therapie mit dem Medikament Afinitor® bis zum Schweregrad der Symptome wird auf 1 Grad reduziert. Die Erneuerung der Therapie mit dem Präparat Atinitorj in der vorigen Dosis.

    Mit der wiederholten Entwicklung von Symptomen der Stomatitis bis Grad 2 - Absetzen der Therapie mit dem Medikament Afinitor ®, um die Schwere der Symptome auf 1 Grad zu reduzieren. Die Erneuerung der Therapie mit dem Präparat Atinitorj in der vorigen Dosis.

    Behandlung mit Analgetika zur äußerlichen Anwendung (BenzocainB. Butylaminobenzoat, Tetracainhydrochlorid, Menthol oder Phenol) mit oder ohne Glukokortikosteroide zur äußerlichen Anwendung3.

    Grad 3

    Ausgeprägte Symptome; Fähigkeit zu essen und Flüssigkeiten im Inneren ist begrenzt

    Absetzen der Therapie mit dem Medikament Afinitor® bis zum Schweregrad der Symptome wird auf 1 Grad reduziert. Wiederaufnahme der Therapie mit dem Medikament Afinitor® in reduzierter Dosis.

    Behandlung mit Analgetika zur äußerlichen Anwendung (BenzocainB. Butylaminobenzoat, Tetracainhydrochlorid, Menthol oder Phenol) mit oder ohne Glukokortikosteroide zur äußerlichen Anwendung3.


    Grad 4

    Lebensbedrohlicher Zustand

    Absetzen der Therapie mit dem Medikament Afinitor®, Behandlung von Stomatitis mit geeigneten Methoden.

    Andere nicht-hämatologische Toxizität (ohne Stoffwechselstörungen)

    Grad 1

    Eine Dosisänderung ist nicht erforderlich, wenn Symptome toleriert werden. Behandlung mit geeigneten Methoden und Überwachung des Zustandes.

    Grad 2

    Eine Dosisänderung ist nicht erforderlich, wenn Symptome toleriert werden. Behandlung mit geeigneten Methoden und Überwachung des Zustandes. Wenn die Symptome intolerant sind, die Behandlung mit dem Medikament Afinitor® abbrechen, bis die Schwere der Symptome auf 1 Grad reduziert ist. Die Erneuerung der Therapie mit dem Präparat Atinitorj in der vorigen Dosis.

    Grad 3

    Erneuerung der Droge von einer niedrigeren Dosis.

    Absetzen der Therapie mit dem Medikament Afinitor® bis zum Schweregrad der Symptome wird auf 1 Grad reduziert. Behandlung mit geeigneten Methoden und Überwachung des Zustandes. Wiederaufnahme der Therapie mit dem Medikament Afinitor in einer reduzierten Dosis.

    Mit der erneuten Entwicklung der Symptome bis Grad 3, Absetzen der Therapie mit dem Medikament Afinitor®


    Grad 4

    Absetzen der Therapie mit dem Medikament Afinitor®, Behandlung mit geeigneten Methoden.

    Stoffwechselstörungen (zB Hyperglykämie, Dyslipidämie)

    Grad 1

    Absetzen des Medikaments und Behandlung mit geeigneten Methoden.

    Eine Dosisänderung ist nicht erforderlich, wenn Symptome toleriert werden. Behandlung mit geeigneten Methoden und Überwachung des Zustandes.

    Grad 2

    Eine Dosisänderung ist nicht erforderlich, wenn Symptome toleriert werden. Behandlung mit geeigneten Methoden und Überwachung des Zustandes.

    Grad 3

    Vorübergehender Abbruch der Therapie mit dem Medikament Afinitor®. Wiederaufnahme der Therapie mit dem Medikament Afinitor® in reduzierter Dosis.

    Grad 4

    Behandlung mit geeigneten Methoden und Überwachung des Zustandes.

    Absetzen der Therapie mit dem Medikament Afinitor®, Behandlung mit geeigneten Methoden.

    Anwendung gleichzeitig mit moderaten Inhibitoren des Isoenzyms CYP3A4 oder Inhibitoren von P-GP

    Bei gleichzeitiger Anwendung mit moderaten CYP3A4-Isoenzyminhibitoren oder P-HP-Inhibitoren sollte die Dosis des Arzneimittels Afinitor® um 50% reduziert werden. Bei Patienten, die 2,5 mg des Arzneimittels Afinitor® pro Tag erhalten, ist eine weitere Reduzierung der Dosis, falls erforderlich, mit der Einnahme des Arzneimittels jeden zweiten Tag möglich. Eine weitere Dosisreduktion kann bei der Entwicklung schwerer und / oder nicht tolerierbarer unerwünschter Ereignisse erforderlich sein.
    - gemeinsames und / oder metastasierendes Nierenzellkarzinom mit Ineffizienz der antiangiogenen Therapie; gemeinsame und / oder metastasierende neuroendokrine Tumoren des Gastrointestinaltrakts, der Lunge und der Bauchspeicheldrüse, hormonabhängiger allgemeiner Brustkrebs, Nierenangiomyolipom, bei denen keine sofortige chirurgische Intervention erforderlich ist, bei Patienten mit tuberöser Sklerose.
    Wenn Sie die Einnahme eines moderaten Inhibitors des Isoenzyms SURZA4 / R-GP abbrechen, sollten Sie für mindestens 2-3 Tage nach der Auswaschphase eine Ausscheidungsrate aus dem Körper sicherstellen (die durchschnittliche Eliminationszeit für die am häufigsten verwendeten Mittelwerte) Inhibitoren des Isoenzyms SURZA4 / R-GP), bevor die Dosis des Arzneimittels Afinitor® erhöht wird. Die Dosis des Arzneimittels Afinitor® sollte auf die ursprüngliche Dosis und nach 2 Wochen die Konzentration von Everolimus im Blutplasma gemessen werden.
    - Sub-ependymale Riesenzellastrozytome, die bei Patienten über 3 Jahren mit tuberöser Sklerose assoziiert sind, wenn eine chirurgische Resektion des Tumors nicht möglich ist.
    Die Konzentration von Everolimus sollte 2 Wochen nach Zugabe von moderaten CYP3A4-Isoenzym-Inhibitoren oder P-GP-Inhibitoren zur Therapie bestimmt werden. Wenn die Therapie mit moderaten CYP3A4-Isoenzyminhibitoren oder P-HP-Inhibitoren abgesetzt wird, sollte die Dosis des Arzneimittels Afinitor® nach 2-3 Tagen der Auswaschphase und nach 2 Wochen die Konzentration von Everolimus im Blutplasma auf die Anfangsdosis zurückgestellt werden sollte gemessen werden.
    Anwendung gleichzeitig mit den leistungsstarken Induktoren des Isoenzyms CYP3A4
    - eine gemeinsame und / oder metastatische Nierenzellenpackung mit ineffektiver antiangiogener Therapie; gemeinsame und / oder metastasierende neuroendokrine Tumoren des Gastrointestinaltrakts, der Lunge und der Bauchspeicheldrüse, hormonabhängiger allgemeiner Brustkrebs, Nierenangiomyolipom, bei denen keine sofortige chirurgische Intervention erforderlich ist, bei Patienten mit tuberöser Sklerose.
    Wenn Sie das Präparat des Athenitors gleichzeitig mit den leistungsstarken Induktoren des CYP3A4-Isoenzyms verwenden, kann es notwendig sein, die Tagesdosis basierend auf den pharmakokinetischen Daten um einen Faktor von 5 mg oder weniger zu erhöhen. Es wird angenommen, dass mit dieser Änderung der Dosis des Medikaments Afinitor® der AUC-Wert der AUC des Arzneimittels entspricht, ohne Induktoren des Isoenzyms CYP3A4 zu nehmen, aber klinische Daten mit ähnlicher Dosisänderung bei Patienten, die starke Induktoren von das CYP3A4-Isoenzym fehlt. Wenn das CYP3A4-Isoenzym abgesetzt wird, sollten 3-5 Tage nach der Auswaschphase (ein angemessener Zeitraum für eine signifikante Verringerung der Induktion dieses Isoenzyms) zur Verfügung gestellt werden, bis die Dosis des Medikaments Atinitor® auf die Anfangsdosis reduziert ist.
    - Sub-ependymale Riesenzellastrozytome, die bei Patienten über 3 Jahren mit tuberöser Sklerose assoziiert sind, wenn eine chirurgische Resektion des Tumors nicht möglich ist.
    Bei gleichzeitiger Verwendung der Zubereitung des Athenitor® mit den starken Induktoren des Isoenzyms CYP3A4 (zB Antiepileptika, wie z Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin) Es kann notwendig sein, die Dosis des Medikaments zu erhöhen, um eine therapeutische Konzentration von 5-15 ng / ml zu erreichen; sollte die tägliche Dosis des Medikaments Afinitor® 2 Mal erhöhen und die Toleranz des Medikaments beurteilen. Nach 2 Wochen sollte die Konzentration von Everolimus im Blutplasma gemessen werden. Falls erforderlich, passen Sie die Dosis des Medikaments Afinitor® an, um eine therapeutische Konzentration von 5-15 ng / ml zu erreichen. Wenn Sie die Einnahme eines leistungsstarken Induktors des Isoenzyms CYP3A4 abbrechen, sollte die Dosis des Arzneimittels Afinitor® nach 3-5 Tagen der Auswaschphase auf die ursprüngliche Dosis und nach 2 Wochen die Konzentration von Everolimus im Blutplasma wieder eingestellt werden gemessen.
    Patienten unter 18 Jahren

    Bei der Behandlung von SEGA bei Kindern und Jugendlichen sind die empfohlenen Dosierungen die gleichen wie bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit SEGA. Patienten im Alter> 65 Jahre: Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
    Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
    Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
    - bei weitverbreiteten und / oder metastasierten Nierenzellkarzinomen oder metastasierenden neuroendokrinen Tumoren des Gastrointestinaltraktes, der Lunge und der Bauchspeicheldrüse, bei hormonabhängigem, weit verbreitetem Mammakarzinom, bei Angiomyolipom der Niere, assoziiert mit der TC:

    Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (Klasse A nach Child-Pugh-Klassifikation) beträgt die empfohlene Dosis 7,5 mg pro Tag.
    Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion in einem durchschnittlichen Grad (Klasse B nach der Child-Pugh-Klassifikation) beträgt die empfohlene Dosis 5 mg pro Tag; Wenn das Medikament schlecht vertragen wird, ist eine Dosisreduktion von bis zu 2,5 mg pro Tag möglich.
    Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Klasse C nach der Child-Pugh-Klassifikation) wird das Medikament nicht empfohlen. In Fällen, in denen der mögliche Nutzen das Risiko übersteigt, ist es möglich, Everolimus mit einer maximalen Dosis von 2,5 mg pro Tag einzunehmen.
    Bei einer Veränderung der Schwere der Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation) ist es notwendig, die Dosis des Medikaments Afinitor® anzupassen.
    Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Klasse A Child-Pugh-Klassifikation) beträgt die empfohlene Dosis 7,5 mg pro Tag.
    Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion von mäßiger Schwere (Klasse B nach der Child-Pugh-Klassifikation) beträgt die empfohlene Dosis 5 mg pro Tag; Wenn das Medikament schlecht vertragen wird, ist eine Dosisreduktion von bis zu 2,5 mg pro Tag möglich.
    Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Klasse C nach der Child-Pugh-Klassifikation) wird das Medikament nicht empfohlen. Wenn der mögliche Nutzen das Risiko übersteigt, ist es möglich, Everolimus mit einer maximalen Dosis von 2,5 mg pro Tag einzunehmen.
    Bei einer Veränderung der Schwere der Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation) ist es notwendig, die Dosis des Medikaments Afinitor® anzupassen.
    Mit sub-ependymalen Riesenzellastrozytomen assoziiert mit tuberöser Sklerose.
    Patienten über 18 Jahren
    Verletzung der Leberfunktion leichter Schwere (Klasse A nach der Child-Pugh-Klassifikation): 75% der auf der Körperoberfläche berechneten Dosis (auf die nächste Dosis gerundet).
    Leberfunktionsstörungen mittlerer Schwere (Klasse B nach der Child-Pugh-Klassifikation): 25% der auf der Körperoberfläche berechneten Dosis (auf die nächste Dosis gerundet).
    Verletzung der Leberfunktion eines schweren Grades (Klasse C nach der Child-Pugh-Klassifikation): Es ist kontraindiziert.
    Die Konzentration von Everolimus im Vollblut sollte ungefähr 2 Wochen nach Beginn der Behandlung oder nach einer Änderung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation) bestimmt werden. Im Falle einer Änderung der Schwere der Leberfunktionsstörung ist es notwendig, die Dosis des Medikaments Afinitor® anzupassen. Die Dosis zu dosieren, um eine Arzneimittelkonzentration im Bereich von 5 bis 15 ng / ml zu erreichen.
    Therapeutische Überwachung der Konzentration von Everolimus im Plasma bei Patienten mit SEGA
    Bei Patienten mit SEGA sollte die Konzentration von Everolimus im Blutplasma mit validierten bioanalytischen Methoden der Flüssigchromatographie / Massenspektrometrie bestimmt werden. Es wird empfohlen, nach Möglichkeit die gleiche Analysemethode und das gleiche Labor zu verwenden, um die Konzentration von Everolimus im Blutplasma während des gesamten Behandlungszeitraums zu überwachen. Therapeutische Überwachung der Everolimus-Konzentration sollte innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Therapie durchgeführt werden, nach jeder Dosisänderung oder Änderung der Darreichungsform des Arzneimittels, oder die Zugabe von SURCA4 / R-GP-Inhibitoren oder Induktoren für die Therapie, oder wenn Anzeichen einer Leberfunktionsstörung vorliegen.
    Die Dosis sollte auf die minimale therapeutische Konzentration (5-15 ng / ml) titriert werden, wobei die Verträglichkeit der Therapie durch den Patienten zu berücksichtigen ist. Die Dosis kann erhöht werden, um eine höhere Konzentration des Arzneimittels im Blut (im therapeutischen Bereich) und die optimale therapeutische Wirkung unter Berücksichtigung der Verträglichkeit des Patienten zu erreichen.

    Nebenwirkungen:

    Gemeinsame und / oder metastasierte Nierenzellkarzinom oder metastasierende neuroendokrine Tumoren des Magen-Darm-Trakts, Lunge und Pankreas, hormonabhängige gemeinsamen Brustkrebs

    Bei der Anwendung des Medikaments waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse (Häufigkeit ≥ 10%) (wie die Häufigkeit des Auftretens verringert): Stomatitis, Hautausschlag, Müdigkeit, Durchfall, Infektionen, Übelkeit, Appetitlosigkeit, Anämie, Geschmacksveränderungen Wahrnehmung, Pneumonitis, periphere Ödeme, Hyperglykämie, Asthenie, Juckreiz, Gewichtsverlust, Hypercholesterinämie, Epistaxis, Husten, Kopfschmerzen. Die häufigsten AH 3-4 Schweregrade (Häufigkeit ≥ 1/100 - <1/10) waren: Stomatitis, Anämie, Hyperglykämie, Müdigkeit, Infektionen, Pneumonitis, Durchfall, Asthenie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Dyspnoe, Lymphopenie, Proteinurie, Blutung, Hypophosphatämie, Hautausschlag, arterielle Hypertonie, erhöhte Aktivität von Aspartat-AminotransferaseHANDLUNG), erhöhte Aktivität von Alanin-Aminotransferase (ALT), Pneumonie und Diabetes mellitus.

    Im Folgenden sind die Nebenwirkungen, die Häufigkeit des Medikaments AfinitorÆÆ (bei einer Dosis von 10 mg pro Tag), die Häufigkeit ihres Auftretens: sehr oft (, • 1/10), oft (, • 1/100 und <1/10), selten (, • / 1000 und <1/100), selten (> 1/10000 und <1/1000), sehr selten (<1/10000), einschließlich einzelner Nachrichten. UE werden nach der Klassifikation von Organen und Organsystemen gruppiert MedDRA, innerhalb jeder Gruppe sind in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit des Auftretens aufgeführt.

    Infektiöse und parasitäre Krankheiten: sehr oft - Infektionen (einschließlich oft Lungenentzündung, Harnwegsinfektionen, selten Bronchitis, Gürtelrose, Sepsis, Abszess, einzelne Fälle von opportunistischen Infektionen (z. B. Aspergillose, Candidiasis, virale Hepatitis B), selten - Myokarditis der viralen Ätiologie).

    Verstöße gegen das Blut- und Lymphsystem: Häufig - Anämie; oft - Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie; selten - Panzytopenie; selten - eine echte Erythrozytenaplasie des Knochenmarks.

    Erkrankungen des Immunsystems: selten Überempfindlichkeitsreaktionen.

    Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung: sehr oft - verringerter Appetit, Hyperglykämie, Hypercholesterinämie; häufig Hypertriglyceridämie, Hypophosphatämie, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Hypokaliämie, Dehydratation, Hypocalcämie.

    Störungen der Psyche: oft - Schlaflosigkeit.

    Beeinträchtigtes Nervensystem: sehr oft - eine Veränderung in der Wahrnehmung Geschmack, Kopfschmerzen; selten - Verlust Geschmack Empfindlichkeit.

    Störungen von der Seite des Sehorgans: oft - Schwellung der Augenlider; selten - Konjunktivitis.

    Herzkrankheit: selten chronische Herzinsuffizienz.

    Gefäßerkrankungen: oft - erhöhter Blutdruck (BP), Blutungen an verschiedenen Stellen; selten - "Hitzewallungen", tiefe Venenthrombose.

    Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe: sehr oft - Pneumonitis (einschließlich Alveolitis, interstitielle Lungenerkrankung, alveoläre Lungenblutung, pulmonale Infiltration, pulmonale Toxizität), Epistaxis, Husten; oft Kurzatmigkeit; selten - Lungenembolie, Bluthusten; selten akutes Atemnotsyndrom.

    Störungen aus dem Verdauungssystem: sehr oft - Stomatitis (einschließlich aphthous Stomatitis und Ulzeration der Schleimhaut der Zunge und Mundhöhle, Glossitis, Glossalgie), Durchfall, Übelkeit; oft - Erbrechen, Trockenheit der Mundschleimhaut, Schmerzen in der Mundhöhle, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Dysphagie.

    Störungen der Haut und des Unterhautgewebes: sehr oft - Hautausschlag, Juckreiz; häufig - trockene Haut, Schäden an den Nagelplatten, Syndrom Palmar-Plantar Erythrodysästhesie, Erythem, Akne, Hautschälung, erhöhte Fragilität der Nagelplatten, Hautläsionen, Alopezie; selten - Angioödem.

    Störungen des Muskel-Skelett-und Bindegewebes: oft - Arthralgie.

    Erkrankungen der Nieren und der Harnwege: oft Proteinurie, Niereninsuffizienz; selten - häufiges Wasserlassen während des Tages, akutes Nierenversagen.

    Verletzungen der Genitalien und der Brust: oft - ein unregelmäßiger Menstruationszyklus; selten - Amenorrhoe.

    Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort: sehr oft Müdigkeit, Asthenie, periphere Ödeme; oft - erhöhte Körpertemperatur, Entzündung der Schleimhäute; selten - nicht-kardiogenen Schmerzen in der Brust, langsame Heilung von Wunden.

    Labor- und instrumentelle Indikatoren: sehr oft - Gewichtsverlust.

    Abweichungen von Labor - und Instrumentalindikatoren, die mit einer Häufigkeit gekennzeichnet sind, • 10% (Abstufung "sehr oft", AE sind aufgeführt, wenn die Frequenz abnimmtcLenkbarkeit):

    hämatologisch - Verringerung der Hämoglobinkonzentration, Lymphopenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Neutropenie;

    biochemisch - erhöhte Nüchternglukose, Cholesterin, Triglyceride, erhöhte ACT-Aktivität, Hypophosphatämie, erhöhte ALT-Aktivität, erhöhte Kreatininkonzentration, Hypokaliämie, verminderte Albuminkonzentration.

    Die Mehrheit der Laboranomalien war von leichter bis mäßiger Schwere. Schwere (3-4 Grad) Abweichungen enthalten:

    hämatologisch - Lymphopenie, Abnahme der Hämoglobinkonzentration, Neutropenie, Thrombozytopenie und Leukopenie;

    biochemisch - Anstieg der Glukosekonzentration (sehr oft); Hypophosphatämie, Hypokaliämie, erhöhte Aktivität von ACT, ALT, sowie eine Erhöhung der Konzentration von Kreatinin, Cholesterin, Triglyceriden im Serum, eine Abnahme der Albuminkonzentration (oft). Subependymale Riesenzellastrozytome. im Zusammenhang mit tuberöser Sklerose, bei Patienten älter als 3 Jahre mit der Unmöglichkeit der chirurgischen Resektion des Tumors durchzuführen. Angiomyolipom der Niere, im Zusammenhang mit tuberöser Sklerose, erfordert keine sofortige chirurgische Intervention.

    Bei der Anwendung des Arzneimittels waren die häufigsten Nebenwirkungen (Häufigkeit ≥ 10%; Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge der Häufigkeit des Auftretens aufgeführt) Stomatitis, Nasopharyngitis, Durchfall, Fieber, Infektionen der oberen Atemwege, Erbrechen, Husten, Kopfschmerzen, Amenorrhoe, Akne, Hautausschlag, unregelmäßiger Menstruationszyklus, Lungenentzündung, Sinusitis, Harnwegsinfektionen, Müdigkeit, Hypercholesterinämie,Appetit Verschlechterung. Die häufigsten UE Grad 3-4 (Häufigkeit ≥ 1%) waren: Stomatitis, Pneumonie, Amenorrhoe, Neutropenie, Fieber, Entzündung des Unterhautfettgewebes.

    Nachstehend sind Nebenwirkungen aufgeführt, die bei Anwendung des Medikaments Afinitor® auf die Häufigkeit des Auftretens hindeuten: sehr häufig (, ≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 und ≤ 1/10) selten (≥ / 1000 und <1/100) selten (, • 1/10000 und <1/1000), sehr selten (<1/10000), einschließlich einzelner Nachrichten. AEs sind nach der Klassifikation der Organe und Systeme von Organen von MedDRA gruppiert, innerhalb jeder Gruppe sind in der Reihenfolge der abnehmenden Häufigkeit des Auftretens aufgeführt.

    Infektiöse und parasitäre Krankheiten: sehr oft - Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Lungenentzündung, Sinusitis, Harnwegsinfektionen; häufig Pharyngitis, Otitis media, Entzündung des subkutanen Gewebes, Streptokokken-Pharyngitis, Gastroenteritis viraler Ätiologie, Gingivitis; selten - Gürtelrose, Bronchitis der viralen Ätiologie.

    Verstöße gegen das Blut- und Lymphsystem: oft - Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie.

    Erkrankungen des Immunsystems: oft - Überempfindlichkeitsreaktionen.

    Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung: sehr oft Hypercholesterinämie, Appetitlosigkeit; oft Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie.

    Störungen der Psyche: oft - Schlaflosigkeit, Aggressivität, Reizbarkeit.

    Beeinträchtigtes Nervensystem: sehr oft - Kopfschmerzen; häufig - Ändern Sie die Wahrnehmung des Geschmacks.

    Gefäßerkrankungen: oft - erhöhter Blutdruck, Lymphödem.

    Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe: sehr oft - Husten; oft - Epistaxis; selten - Lungenentzündung.

    Störungen aus dem Verdauungssystem: sehr oft - Stomatitis (einschließlich sehr oft Stomatitis, Ulzeration der Mundschleimhaut, Aphthen, oft - Ulzeration der Schleimhaut der Lippen und der Zunge, selten - Schmerzen im Zahnfleisch, Glossitis); oft - Verstopfung, Übelkeit, Bauchschmerzen, Blähungen, Schmerzen in der Mundhöhle, Gastritis.

    Störungen der Haut und des Unterhautgewebes: sehr oft - Akne, Hautausschlag (einschließlich oft - Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, selten generalisierter Hautausschlag, Erythem, makulopapulöser Ausschlag, makulärer Hautausschlag); oft - trockene Haut akneoforme Dermatitis; selten - Angioödem.

    Erkrankungen der Nieren und der Harnwege: oft Proteinurie.

    Verletzungen der Genitalien und Brustdrüsen: sehr oft - Amenorrhoe *, unregelmäßiger Menstruationszyklus * oft - Menorrhagie, vaginale Blutung, Ovarialzyste; infremeness - opromenorea *.

    * - bei Patienten im Alter von 10 bis 55 Jahren, die während klinischer Studien mit dem Medikament behandelt wurden.

    Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort: oft - Fieber, erhöhte Müdigkeit.

    Labor- und instrumentelle Daten: oft - erhöhte Laktatdehydrogenase (LDH) -Aktivität, erhöhte Konzentration von Luteinisierungshormon (LH) im Blutplasma; selten - eine Erhöhung der Konzentration von Follikel-stimulierendem Hormon (FSH) im Blutplasma.

    Abweichungen von Labor- und Instrumentenindikatoren, gekennzeichnet mit einer Häufigkeit von ≥ 10% (wenn die Häufigkeit des Auftretens abnimmt)

    Hämatologisch: erhöhte partielle Thromboplastinzeit, Abnahme der absoluten Anzahl von Neutrophilen, Abnahme der Konzentration von Hämoglobin, Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie.

    Biochemisch: Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, erhöhte Aktivität von ACT, erhöhte Aktivität von ALT, Hypophosphatämie, erhöhte Aktivität von alkalischer Phosphatase (APF), erhöhte Nüchternplasmaglucosekonzentration.

    Die meisten der oben genannten Nebenwirkungen waren leicht (1.) oder mittelschwer (2.). Schwere (3-4 Grad) Abweichungen enthalten:

    - Hämatologisch: oft - Abnahme der absoluten Anzahl von Neutrophilen, Erhöhung der partiellen Thromboplastinzeit, Abnahme der Hämoglobinkonzentration; selten - Lymphopenie, Leukopenie;

    - biochemisch: oft - Hypophosphatämie, Hypertriglyceridämie, erhöhte Aktivität der alkalischen Phosphatase; selten Hypercholesterinämie, erhöhte Aktivität von ACT und ALT, erhöhte Nüchternblutzuckerkonzentration.

    Beschreibung einzelner UE nach klinischen Studien und Verwendung von Everolimus in der klinischen Praxis nach Markteinführung

    Es gab Fälle von Exazerbation von Viren Hepatitis B, einschließlich Fälle mit tödlichen Outcome.Experbation von Infektionen ist ein zu erwartendes Phänomen in Zeiten der Immunsuppression.

    Es gab Fälle von Nierenfunktionsstörungen Insuffizienz (einschließlich tödlichen Ausgang) und Proteinurie. Es wird empfohlen, die Nierenfunktion zu überwachen. Es gab Fälle von Amenorrhoe (einschließlich sekundäre Amenorrhoe).

    Fälle wurden notiert Entwicklung von Pneumocystis-Pneumonie (verursacht durch Pneumocystis jirovecii), einige mit tödlichem Ausgang.

    Es gab Fälle von Entwicklung angioneurotisches Ödem wie bei gleichzeitiger Anwendung mit Inhibitoren von ACE und mit der isolierten Anwendung von Everolimus.

    Patienten unter 18 Jahren

    Haben Patienten dieser Kategorie, der Hauptcharakter, Art und Häufigkeit von AEs in klinischen erkannt Studien waren ähnlich. Die Ergebnisse klinischer Studien haben keinen negativen Effekt von Everolimus auf das Wachstum und die Entwicklung von Everolimus gezeigt Pubertät.

    Patienten über 65 Jahre

    Nebenwirkungen, die unter Verwendung von Everolimus bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter entwickelt wurden, erforderten häufig den Abbruch der Therapie. Meistens solche Phänomene enthalten: Pneumonitis (inkl. interstitielle Lungenerkrankung), Stomatitis, Müdigkeit und Dyspnoe.

    Wenn sich der klinische Verlauf einer der im Handbuch aufgeführten Nebenwirkungen verschlechtert oder Sie andere Nebenwirkungen bemerken, die nicht in der Gebrauchsanweisung aufgeführt sind, informieren Sie den Arzt darüber.

    Überdosis:Überdosierungen wurden nicht gemeldet. Im Falle der Überdosierung des Präparates Afinitorj, muss man die Beobachtung des Kranken gewährleisten, sowie die geeignete symptomatische Therapie vorschreiben. Mit einer Einzeldosis des Arzneimittels im Inneren in Dosen von bis zu 70 mg war seine Verträglichkeit befriedigend.
    Interaktion:

    Everolimus ist ein Substrat für das Isoenzym CYP3A4 sowie ein Substrat und ein mäßig aktiver Inhibitor von P-Glykoprotein (P-GP-Pumpe), der den Efflux von Zellen vieler Arzneistoffverbindungen bereitstellt. Daher können Substanzen, die mit dem Isoenzym CYP3A4 und / oder P-GP wechselwirken, die Absorption und anschließende Ausscheidung von Everolimus beeinflussen.

    In vitro Everolimus weist die Eigenschaften eines kompetitiven Inhibitors des Isoenzyms CYP3A4 und eines gemischten Inhibitors des Isoenzyms CYP2D6 auf.

    Drogen (Drogen), die die Konzentration von Everolimus im Blut verändern können:

    Drogen

    Änderung von AUC und Cmax Everolimus

    Empfehlungen für die gleichzeitige Verwendung

    Leistungsstarke Inhibitoren von SURZA4 / R-GP

    Ketoconazol

    Die AUC stieg um das 15,3fache

    Сmах hat in 4,1 Male zugenommen

    Die gleichzeitige Anwendung mit dem Medikament Afinitor® wird nicht empfohlen

    Itraconazol

    Posaconazol

    Voriconazol

    Die gleichzeitige Anwendung wurde nicht untersucht, eine signifikante Erhöhung der Konzentration von Everolimus wird erwartet.

    Telithromycin

    Clarithromycin

    Nefazodon

    Ritonavir

    Atazanavir

    Saquinavir

    Darunavir

    Indinavir

    Nelfinavir

    SURZA4 / R-GP-Inhibitoren mit mäßiger Aktivität

    Erythromycin

    AUC erhöht 4,4 mal

    Сmах hat in 2,0 Male zugenommen

    Vorsicht bei der gleichzeitigen Anwendung, die Dosis des Medikaments Afinitor® sollte reduziert werden.

    Imatinib

    AUC erhöht 3,7 mal

    Сmach hat in 2,2 Male zugenommen

    Verapamil

    AUC erhöht 3,5 mal

    Сmах hat um das 2,3fache zugenommen

    Cyclosporin

    Die AUC stieg um das 2,7fache

    Смах hat in 1,8 Male zugenommen

    Fluconazol

    Die gleichzeitige Anwendung wurde nicht untersucht, eine Zunahme der Konzentration von Everolimus wird erwartet.

    Diltiazem

    Dronedaron

    Die gleichzeitige Anwendung wurde nicht untersucht, eine Zunahme der Konzentration von Everolimus wird erwartet.

    Amprenavir

    Fosamprenavir

    Die gleichzeitige Anwendung wurde nicht untersucht, eine Zunahme der Konzentration von Everolimus wird erwartet.

    Grapefruit, Grapefruitsaft, Früchte der Carambola (tropischer Stern), Bitterorange und andere Produkte, die die Aktivität von Cytochrom P450 und P-GP beeinflussen.

    Die gleichzeitige Anwendung wurde nicht untersucht, eine Zunahme der Konzentration von Everolimus wird erwartet.

    Eine gleichzeitige Anwendung mit dem Medikament Afinitor® sollte vermieden werden.

    Leistungsstarke Induktoren CYP3A4

    Rifampicin

    AUC um 63% verringert

    Cmax sank in 58%

    Eine gleichzeitige Anwendung mit dem Medikament Afinitor® sollte vermieden werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, sollte die Dosis von Afinitor® erhöht werden.

    Glukokortikosteroide (zum Beispiel Dexamethason, Prednison, Prednisolon)

    Die gleichzeitige Anwendung wurde nicht untersucht, eine Abnahme der Konzentration von Everolimus wird erwartet.

    Carbamazepin

    Phenobarbital

    Phenytoin

    Die gleichzeitige Anwendung wurde nicht untersucht, eine Abnahme der Konzentration von Everolimus wird erwartet.

    Efavirenz

    Nevirapin

    Die gleichzeitige Anwendung wurde nicht untersucht, eine Abnahme der Konzentration von Everolimus wird erwartet.

    Johanniskraut perforiert

    Die gleichzeitige Anwendung wurde nicht untersucht, eine signifikante Abnahme der Konzentration von Everolimus wird erwartet.

    Die gleichzeitige Anwendung mit dem Medikament Afinitor® wird nicht empfohlen

    Wirkung von Everolimus auf die Plasmakonzentration im Plasma als Begleittherapie

    Bei gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Everolimus mit Atorvastatin (Substrat des Isoenzyms CYP3A4) oder Pravastatin (kein Substrat des Isoenzyms CYP3A4) keine klinisch signifikante pharmakokinetische Interaktion beobachtet. In der populationspharmakokinetischen Analyse wurde die Wirkung von Simvastatin (dem Substrat des Isoenzyms CYP3A4) auf die Clearance von Everolimus ebenfalls nicht aufgedeckt.

    In vitro Everolimus kompetitiv hemmte den Metabolismus des Substrats des Isoenzyms CYP3A4-Cyclosporin und war ein gemischter Inhibitor des Substrats des CYP2D6-Isoenzyms Dextromethorphan. Durchschnittlicher stationärer Cmax Everolimus, wenn das Medikament im Inneren in einer Dosis von 10 mg pro Tag oder 70 mg pro Woche eingenommen wird, ist mehr als 12-36 mal niedriger als die Kich Everolimus hemmende Wirkung in vitro auf die Isoenzyme CYP3A4 und CYP2D6. Daher ist die Wirkung von Everolimus in vivo auf den Metabolismus von Substraten der Isoenzyme CYP3A4 und CYP2D6 unwahrscheinlich.

    Die kombinierte Verwendung von Everolimus und Midazolam führt zu einem Anstieg von CmOh Midazolam um 25% und der Anstieg der AUC(o-inf) Midazolam um 30%, während sich das metabolische Verhältnis von AUC (1-Hydroxymidazolam / Midazolam) und Halbwertszeit von Midazolam nicht änderte. Dies deutet darauf hin, dass die erhöhte Exposition von Midazolam eine Folge der Wirkungen von Everolimus im Gastrointestinaltrakt ist Beide Medikamente werden gleichzeitig eingenommen. deshalb Everolimus kann die Bioverfügbarkeit von gleichzeitig eingenommenen Arzneimitteln beeinflussen, die Substrate des Isoenzyms CYP3A4 sind. Es ist unwahrscheinlich dass Everolimus verändert die Exposition von anderen Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A4 sind, die nicht nach innen, sondern auf andere Weise verabreicht werden, zum Beispiel intravenös, subkutan und transdermal.

    Die gleichzeitige Verwendung von Everolimus und Exemestan führt zu einem Anstieg von Cmax und C2h letztere um 45% bzw. 71%. Die entsprechenden Östradiolspiegel im Gleichgewichtszustand (4 Wochen) unterschieden sich jedoch in den beiden Behandlungsgruppen nicht. Bei postmenopausalen Frauen mit hormonabhängigem, normalem Brustkrebs mit positiven hormonellen Rezeptoren, die die entsprechende Kombination erhielten, gab es kein erhöhtes Auftreten von Nebenwirkungen. Es ist unwahrscheinlich, dass eine Erhöhung der Konzentration von Exemestan die Wirksamkeit und Sicherheit dieses Arzneimittels beeinträchtigen würde.

    Die kombinierte Anwendung von verlängerter Wirkung von Octreotid und Everolimus führt zu erhöhtem CMindest Octreotid, das die klinische Wirkung von Everolimus bei Patienten mit metastasierenden neuroendokrinen Tumoren wenig beeinflusst.

    Impfung

    Immunsuppressiva können die Reaktion während der Impfung beeinflussen; Vor dem Hintergrund der Behandlung mit dem Medikament Afinitor® Impfung kann weniger wirksam sein. Der Einsatz von Lebendimpfstoffen und enger Kontakt mit Personen, die mit Lebendimpfstoffen geimpft sind, sollte vermieden werden.

    Spezielle Anweisungen:

    Die Behandlung mit dem Medikament Afinitor® sollte nur unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der Erfahrung mit Antitumor-Medikamenten hat.
    Während der Therapie mit dem Medikament Atinitor® und mindestens 2 Monate nach der Verwendung von zuverlässigen Methoden der Empfängnisverhütung.
    Vor Beginn der Behandlung mit dem Medikament Afinitor® und in regelmäßigen Abständen während der Therapie mit dem Medikament sollte die Nierenfunktion, einschließlich der Messung der Konzentration von Blut-Harnstoff-Stickstoff, Protein im Urin oder Serum-Kreatinin-Konzentration zu überwachen, führen einen klinischen Bluttest und bestimmen die Konzentration des Medikaments bei Patienten mit SEGA.
    Vor Beginn der Behandlung mit dem Medikament Afinitor® und regelmäßig während der Therapie mit dem Medikament sollte die Konzentration von Blutglukose überwachen. Vor Beginn der Behandlung mit dem Medikament Afinitor® sollte eine ausreichende Kontrolle der Blutglukosekonzentration gewährleistet sein.
    Vor Beginn der Behandlung mit dem Medikament Afinitor® und regelmäßig während der Therapie mit dem Medikament sollte die Konzentration von Cholesterin und Triglyceriden überwachen.
    Vor Beginn der Behandlung mit dem Medikament Afinitor® und regelmäßig während der Therapie mit dem Medikament sollte der Gehalt an Blutzellen zu überwachen.
    Noninfektiöse Pneumonitis ist eine klassenspezifische Nebenwirkung von Rapamycinderivaten. Bei der Anwendung des Medikaments Afinitor® gab es auch Fälle der Entwicklung von nicht infektiösen Pneumonitis (einschließlich interstitielle Lungenerkrankung). In einigen Fällen wurden schwere Formen der Krankheit (selten tödlich) beobachtet. Diagnose
    Nicht-infektiöse Pneumonitis sollte bei Patienten mit unspezifischen Manifestationen einer solchen Entwicklung des Atmungssystems wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder Kurzatmigkeit angenommen werden, sowie der Ausschluss mit geeigneten diagnostischen Studien infektiösen, neoplastischen und andere Ursachen dieser Symptome. Bei der Differentialdiagnose der nicht infektiösen Pneumonitis sollten opportunistische Infektionen, zum Beispiel Pneumocystis-Pneumonie, ausgeschlossen werden.
    Der Patient sollte den behandelnden Arzt über neue oder erhöhte respiratorische Symptome informieren. Patienten, die nur radiologische Anzeichen einer nicht infektiösen Pneumonitis (bei Fehlen oder Vorhandensein minimaler klinisch signifikanter Symptome) haben, können die Behandlung mit dem Arzneimittel Afinitor® fortsetzen, ohne die Dosis des Arzneimittels zu ändern. Wenn die Symptome einer Pneumonitis mäßig ausgeprägt sind, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie bis zum Verschwinden der Symptome in Erwägung gezogen werden. Zur Linderung der Symptome ist die Anwendung von Glukokortikosteroiden möglich. Die Behandlung mit dem Medikament kann bei einer Dosis von 50% unter der Grundlinie fortgesetzt werden.
    Mit der Entwicklung von schweren Symptomen (Grad 3 oder 4) von nicht infektiösen Pneumonitis, sollte die Therapie mit dem Medikament Atinitor® abgebrochen werden, bis die Schwere der Symptome auf 1 Grad reduziert ist. Zur Linderung der Symptome ist die Anwendung von Glukokortikosteroiden möglich. Abhängig von den spezifischen klinischen Bedingungen nach der Behandlung von Pneumonitis, kann die Therapie mit dem Medikament in einer Dosis von 50% niedriger als die Anfangsdosis wieder aufgenommen werden (siehe Dosierung und Anwendung). Wenn die Symptome wieder auf Grad 3, sollte die Therapie mit Afinitor® abgebrochen werden .
    Ein Bericht wurde auch über die Entwicklung von Pneumonitis erhalten, wenn Afinitor® in einer reduzierten Dosis eingenommen wurde.
    Bei Patienten, die Glukokortikoidpräparate zur Behandlung von nicht infektiöser Pneumonitis erhalten, sollte die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, die Entwicklung einer Pneumocystis-Pneumonie zu verhindern.
    Das Medikament Afinitor® hat immunsuppressive Eigenschaften und kann die Entwicklung von bakteriellen, fungalen, viralen oder Protozoen-Infektionen bei Patienten fördern, insbesondere solchen, die durch bedingt pathogene Mikroorganismen verursacht werden. Patienten, die das Medikament Afinitor® einnahmen, beschrieben lokale und systemische Infektionen, einschließlich Pneumonie, andere bakterielle Infektionen, Pilzinfektionen wie Aspergillose oder Candidiasis, Pneumocystis-Pneumonie und Virusinfektionen einschließlich Exazerbation der Virushepatitis B. Einige dieser Infektionen waren schwer (mit der Entwicklung von Sepsis, Atem- oder Leberversagen) und manchmal zum Tod führen. Die Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko durch den Einsatz des Medikaments Afinitor® informiert werden, auf die Symptome und Anzeichen von Infektionen achten und wenn sie auftreten, den Arzt rechtzeitig kontaktieren. Patienten mit Infektionskrankheiten sollten vor der Anwendung des Arzneimittels Afinitor® richtig behandelt werden.
    Im Falle der Entwicklung einer invasiven systemischen Pilzinfektion sollte die Therapie mit dem Medikament Atinitor® abgebrochen und eine geeignete antimykotische Therapie angewendet werden.
    Bei Patienten, die mit dem Medikament Afinitor® behandelt wurden, traten Ulzerationen der Mundschleimhaut, Stomatitis und Entzündungen der Mundschleimhaut auf. In solchen Fällen wird eine lokale Therapie empfohlen, jedoch Mundspülprodukte mit Alkohol, Wasserstoffperoxid, Jod und Derivate von Thymian, weil ihre Verwendung den Zustand eines Patienten verschlechtern kann.
    Antimykotika sollten nur im Falle der Bestätigung einer Pilzinfektion verwendet werden.
    Patienten, die mit Everolimus behandelt wurden, beschrieben Fälle von Pneumocystis-Pneumonie, einige mit tödlichem Ausgang. Die Entwicklung einer Pneumocystis-Pneumonie kann mit der gleichzeitigen Anwendung von Glucocorticosteroiden oder anderen Immunsuppressiva verbunden sein. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Glucocorticosteroiden oder anderen Arzneimitteln, die das Immunsystem beeinträchtigen, sollte die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, die Entwicklung einer Pneumocystis-Pneumonie zu verhindern . Überempfindlichkeitsreaktionen bei der Verwendung von Everolimus schlossen ein, waren jedoch nicht beschränkt auf anaphylaktischen Schock, Dyspnoe, Rötung der Haut, Brustschmerzen oder Angioödem (z. B. Schwellung der Luftwege oder Zunge mit / ohne Atmungsfunktion). Patienten, die gleichzeitig mit ACE-Hemmern behandelt werden, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Angioödeme (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit / ohne Atemfunktion). Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Everolimus und moderaten Inhibitoren des Isoenzyms CYP3A4 oder Inhibitoren von P-GP.
    Es ist nötig die simultane Anwendung von Everolimus und starken Induktoren des Isoenzyms CYP3A4 zu vermeiden.

    Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:Studien über die Wirkung des Medikaments Afinitor® auf die Fähigkeit, Fahrzeuge und Mechanismen zu steuern, wurden nicht durchgeführt. Aufgrund der Möglichkeit, einige Nebenwirkungen vor dem Hintergrund der Einnahme des Medikaments Afinitor® (Müdigkeit, Schwindel, Schläfrigkeit) zu entwickeln, sollten Patienten vorsichtig sein beim Fahren von Fahrzeugen und bei anderen potenziell gefährlichen Aktivitäten, die eine erhöhte Konzentration erfordern.
    Formfreigabe / Dosierung:

    Tabletten von 2,5 mg.

    Verpackung:10 Tabletten in einer Blisterpackung. Für 3 Blisterpackungen zusammen mit Gebrauchsanweisungen in einem Kartonbündel.
    Lagerbedingungen:

    In der Originalverpackung bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 ° C.

    Das Medikament sollte außerhalb der Reichweite von Kindern gelagert werden.

    Haltbarkeit:
    3 Jahre.
    Verwenden Sie das Medikament nicht nach dem Verfallsdatum.
    Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept
    Registrationsnummer:LP-001690
    Datum der Registrierung:03.05.2012 / 04.05.2017
    Haltbarkeitsdatum:Unbegrenzt
    Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Novartis Pharma AGNovartis Pharma AG Schweiz
    Hersteller: & nbsp;
    Darstellung: & nbsp;NOVARTIS PHARMA LLCNOVARTIS PHARMA LLC
    Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;24.11.2017
    Illustrierte Anweisungen
      Anleitung
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