Stevingra® (Stivarga®)

Zusammensetzung Pharmakodynamik Hinweise Vorsichtig Kontraindikationen Dosierung und Verwaltung Nebenwirkungen Form Freigabe / Dosierung
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Aktive SubstanzRegoraphanibRegoraphanib
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    Bayer Pharma AG     Deutschland
    • Dosierungsform: & nbsp;Filmtabletten
    Zusammensetzung:

    Eine Tablette, filmbeschichtet, enthält:

    Aktive Substanz: Regorafenib - 40,00 mg.

    Hilfsstoffe: mikrokristalline Cellulose - 100,00 mg, Croscarmellose-Natrium - 154,00 mg, Magnesiumstearat - 3,60 mg, Povidon-25 - 160,00 mg, Siliciumdioxidkolloid - 2,40 mg.

    Filmhülle: runterfallen IITM 85G35294 pink (eisenoxidrot E172 - 0,0648 mg, Eisenoxid gelb E172 - 0,0732 mg, Lecithin - 0,42 mg, Makrogol /PEG 3350 - 1,482 mgPolyvinylalkohol, teilweise hydrolysiert - 5,28 mg, Talkum - 2,40 mg, Titandioxid E171- 2,28 mg) - 12,00 mg.

    Beschreibung:

    Ovale Tabletten bedeckt mit einer Filmschale, hellrosa in der Farbe, auf der einen Seite wird die Methode der Extrusion angewendet "40", auf der anderen Seite - "BAYER".

    Pharmakotherapeutische Gruppe:Ein Antitumorpräparat, ein Proteinkinaseinhibitor
    ATX: & nbsp;

    L.01.X.E.21   Regoraphanib

    Pharmakodynamik:

    Wirkmechanismus

    Regoraphanib ist ein Inhibitor zahlreicher Proteinkinasen, einschließlich Kinasen, die an der Angiogenese des Tumors beteiligt sind (VEGFR1,-2,-3, KRAWATTE2), Onkogenese (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAVv600E)sowie Tumore in der Mikroumgebung (PDGFR, FGFR). Bestimmtes, Regorafenib hemmt die mutierte Kinase KIT, ein wichtiger onkogener Faktor bei der Entwicklung von Stromatumoren des Gastrointestinaltrakts. Damit Regorafenib blockiert die Vermehrung von Tumorzellen.In vorklinischen Studien wurde gezeigt, dass Regorafenib hat eine ausgeprägte Antitumorwirkung bei einer Vielzahl von Tumormodellen, einschließlich kolorektalem Krebs und gastrointestinalen Stromatumoren. Die Wirkung des Arzneimittels ist mit seinen antiangiogenetischen und antiproliferativen Wirkungen verbunden. Außerdem, Regorafenib zeigt antimetastatische Wirkung im vivo. Die Hauptmetaboliten des Medikaments im menschlichen Körper (M-2 und M-5) sind in ihrer Wirksamkeit an Modellen im vitro und im vivo sind vergleichbar mit Regoraphanib.

    Pharmakokinetik:

    Absaugung

    Nach Einnahme der Tabletten Regorafenib beträgt seine durchschnittliche relative Bioverfügbarkeit im Vergleich zur oralen Lösung 69-83%.

    Der Mittelwert des Spitzenwerts von Regorafenib im Blutplasma (Cmax) beträgt ungefähr 2,5 mg / L ungefähr 3-4 Stunden nach einer einzelnen oralen Dosis von Regoraphanib 160 mg (4 Tabletten von 40 mg).

    Die höchste Konzentration von Regoraphanib und seinen wichtigsten pharmakologisch aktiven Metaboliten M-2 (N-Oxid) und M-5 (N-Oxid und N-Desmethyl) wird nach dem Frühstück mit einem niedrigen Fettgehalt erreicht im Vergleich mit der Rezeption nach dem Frühstück mit hohem Fett oder Fasten. Im Vergleich zu Fasten ist die Exposition von Regorafenib um 48% erhöht, wenn nach dem Frühstück mit einem hohen Fettgehalt und um 36% nach dem Frühstück mit einem geringen Fettgehalt eingenommen. Im Vergleich zum Fasten ist die Exposition der Metaboliten M-2 und M-5 höher, wenn Regorafenib nach dem Frühstück fettarm und niedriger eingenommen wird, wenn es nach dem Frühstück mit einem hohen Fettgehalt eingenommen wird.

    Verteilung

    Die "Konzentrations-Zeit" -Kurve zeigt mehrere Peaks sowohl für Regorafenib als auch für seine wichtigsten zirkulierenden Metaboliten innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung, was mit einer Rezirkulation des Arzneimittels durch die Leber verbunden ist. Die Assoziation von Regorafenib mit Plasmaproteinen im vitro hoch und ist 99,5%.

    Stoffwechsel

    Der Metabolismus von Regorafenib wird hauptsächlich in der Leber durch Oxidation, die durch das Isoenzym vermittelt wird, durchgeführt CYP3EIN4, sowie durch Glucuronierung, vermittelt UGT1EIN9. Im Plasma werden zwei Haupt- und sechs Sekundärmetabolite von Regoraphanib nachgewiesen. Die Hauptmetaboliten von Regorafenib M-2, die im Blutplasma zirkulieren (NOxid) und M-5 (NOxid und N-Desmethyl) haben pharmakologische Aktivität und haben im Gleichgewichtszustand ähnliche Konzentrationen wie die Konzentration von Regoraphanib.

    Im vitro die Assoziation von M-2 und M-5 mit Blutproteinen ist höher als die von Regorafenib und beträgt 99,8% bzw. 99,95%.

    Metaboliten können durch die Mikroflora des Gastrointestinaltraktes wiederhergestellt und hydrolysiert werden, mit der Möglichkeit der Reabsorption des unkonjugierten Arzneimittels und seiner Metaboliten (hepatisch-intestinale Rezirkulation).

    Ausscheidung

    Die Halbwertszeit von Regorafenib und seinem Metaboliten M-2 aus Plasma beträgt 20 bis 30 Stunden nach Einnahme. Die durchschnittliche Halbwertzeit des Metaboliten M-5 beträgt etwa 60 Stunden (40 bis 100 Stunden).

    Ungefähr 90% der Dosis des radioaktiven Arzneimittels wird innerhalb von 12 Tagen nach seiner Verabreichung ausgeschieden, wobei 71% über den Darm (47% als Ausgangsverbindung und 24% in Form von Metaboliten) und etwa 19% über die Nieren ausgeschieden werden in Form von Glucuroniden. Im Gleichgewichtszustand nimmt die Exkretion von Glucuroniden durch die Nieren ab und beträgt weniger als 10%.Die anfängliche Verbindung, die in Fäkalien gefunden wird, kann ein Produkt der gastrointestinalen Spaltung von Glucuroniden sein oder ein Metabolitenrückgewinnungsprodukt von M-2 (NOxid) oder der Rest einer nicht absorbierten Zubereitung.

    Linearität/Nichtlinearität

    Die systemische Wirkung von Regorafenib bei einer Gleichgewichtskonzentration erhöht sich im Verhältnis zu der Dosis bei einer Dosis von bis zu 60 mg oder weniger im Verhältnis zu Dosen von mehr als 60 mg.

    Die Akkumulation des Arzneimittels bei einer Gleichgewichtskonzentration ist ungefähr doppelt so hoch wie die Konzentration im Plasma, was der Halbwertszeit und der Häufigkeit der Arzneimittelaufnahme entspricht.

    Nach oraler Verabreichung von Regorafenib in einer Dosis von 160 mg wird die mittlere maximale Konzentration im Blutplasma (Cmax) im Gleichgewichtszustand erreicht 3,9 mg / l (8,1 μmol). Das Verhältnis der maximalen und minimalen Konzentrationen von Regorafenib im Blutplasma beträgt weniger als 2.

    Für beide Metaboliten M-2 und M-5 ist eine nichtlineare Akkumulation im Blutplasma charakteristisch. Nach einer einmaligen Verabreichung von Regorafenib sind die Konzentrationen der Metaboliten M-2 und M-5 viel niedriger als die der Ausgangsverbindung. In einem Gleichgewichtszustand sind die Konzentrationen von M-2 und M-5 vergleichbar mit der Konzentration von Regoraphanib.

    Pharmakokinetik in verschiedenen Patientengruppen

    Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

    Bei Patienten mit leichter (Klasse A Child-Pugh-Einstufung) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B), dem Grad der Leberinsuffizienz waren die pharmakokinetischen Parameter von Regoraphanib die gleichen wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Klasse C nach der Child-Pugh-Klassifikation) wurde die Pharmakokinetik von Regoraphanib nicht untersucht. Da die Leber bei der Entfernung von Regorafenib von großer Bedeutung ist, wirkt sich bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung die Wirkung aus von der Droge (siehe Abschnitt "Spezielle Anweisungen").

    Patienten von Verstoß gegen Funktion Nieren

    Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ist die Exposition von Regorafenib und seinen Metaboliten M-2 und M-5 im Gleichgewicht mit denen von Patienten mit normaler Nierenfunktion vergleichbar. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder terminaler Niereninsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von Regoraphanib nicht untersucht.

    Patienten Alten Alter von

    Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Regoraphanib bei Patienten im Alter zwischen 29 und 85 Jahren wurde nicht festgestellt.

    Fußboden

    Es gab keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von Regorafenib, abhängig vom Geschlecht.

    Ethnizität

    Es gab keine Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern von Regoraphanib, abhängig von der ethnischen Gruppe.

    Elektrophysiologie Herzen/Verlängerung QT

    Bei Patienten mit Krebs, keine Verlängerung des Intervalls QT im Gleichgewichtszustand bei der Einnahme von Regorafenib in einer Dosis von 160 mg.

    Indikationen:
    • Metastasierendem Kolorektalkarzinom bei Patienten, die bereits eine Chemotherapie mit Fluoropyrimidin-Arzneimitteln erhalten haben oder nicht, eine Therapie gegen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) und gegen epidermale Wachstumsfaktorrezeptoren gerichtete Therapie (EGFR) mit Wildtyp KRAS;
    • Inoperable oder metastasierte gastrointestinale Stromatumoren bei Patienten mit Progression in die Therapie mit Imatinib und Sunitinib oder mit Intoleranz gegenüber dieser Art der Behandlung.
    Kontraindikationen:
    • Überempfindlichkeit gegen Regoraphanib oder eine andere Komponente in der Formulierung.
    • Kinder unter 18 Jahren
    • Schwangerschaft und Stillen (siehe Abschnitt "Anwendung während der Schwangerschaft und während des Stillens)
    • Schwere Leberinsuffizienz (Klasse C nach Child-Pugh-Klassifikation).
    • Schwerer Nierenversagen (klinische Erfahrung ist nicht verfügbar).
    Vorsichtig:

    Es ist notwendig, besondere Vorsicht bei der Verschreibung des Medikaments in den folgenden Situationen zu beachten:

    • mit Verletzungen der Leberfunktion von leichter und mittlerer Schwere;
    • wenn es eine Mutation gibt KRAS in einem Tumor;
    • in Gegenwart von Risikofaktoren für Blutungen sowie in Kombination mit Antikoagulanzien und anderen Arzneimitteln, die das Blutungsrisiko erhöhen;
    • mit ischämischer Herzkrankheit.
    Schwangerschaft und Stillzeit:

    Fruchtbarkeit

    Es wurden keine speziellen Studien zur Anwendung von Regorafenib zur Beurteilung der Auswirkungen auf die menschliche Fertilität durchgeführt.

    In Tierstudien sank die männliche und weibliche Fertilität.

    Frauen im gebärfähigen Alter sollten über die Gefahren der Zubereitung von Steveg informiert werden® für den Fötus. Während der Behandlung und für 8 Wochen nach der Behandlung mit Steiberg® Frauen und Männer im gebärfähigen Alter sollten zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

    Schwangerschaft

    Daten über die Verwendung der Zubereitung von Steveg® bei schwangeren Frauen fehlen.

    Angesichts der Wirkmechanismus von Regorafenib, möglicherweise eine negative Wirkung des Medikaments Steveg® zum Fötus. Tierversuche haben die Reproduktionstoxizität von Regorafenib gezeigt.

    Stillzeit

    Es ist nicht erwiesen, ob die Regorafenib und seine Metaboliten mit menschlicher Milch.

    Studien an Tieren haben gezeigt, dass Regorafenib und seine Metaboliten werden in die Muttermilch ausgeschieden.

    Da die Möglichkeit negativer Auswirkungen von Regorafenib auf das Wachstum und die Entwicklung von Kleinkindern nicht ausgeschlossen werden kann, sollte das Stillen während der Behandlung mit Steveng gestoppt werden®.

    Dosierung und Verabreichung:

    Für die orale Verabreichung.

    Stivags Vorbereitung® sollte nur von einem Arzt ernannt werden, der Erfahrung in der Antitumortherapie hat.

    Die empfohlene Tagesdosis der Zubereitung von Steveg® ist 160 mg (4 Tabletten à 40 mg). Das Medikament wird einmal täglich für 3 Wochen gegeben.In der folgenden Woche (4. Woche nach Beginn der Behandlung) sollte die Einnahme des Medikaments unterbrochen werden. Ein Zeitraum von 4 Wochen ab Beginn der Zulassung ist ein Kurs der Behandlung mit der Vorbereitung von Steven®.

    Die Tabletten werden jeden Tag (einmal täglich) nach einer Mahlzeit mit einer geringen (<30%) Menge Fett eingenommen (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik"). Tabletten sollten als Ganzes geschluckt und mit Wasser abgewaschen werden.

    Wenn ein anderes Medikament verpasst wird, sollte der Patient die Pille am selben Tag einnehmen, sobald er sich daran erinnert. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis der Droge für einen Tag ein, um einen versäumten Termin zu kompensieren.

    Im Falle von Erbrechen nach Einnahme der Droge Steiverg® Eine zusätzliche Tablette sollte nicht eingenommen werden.

    Die Behandlung wird so lange fortgesetzt, wie die klinische Wirksamkeit des Arzneimittels anhält oder bis zu seiner inakzeptablen toxischen Wirkung anhält (siehe Abschnitt "Spezielle Anweisungen").

    Korrektur der Dosis

    Die individuelle Verträglichkeit und Sicherheit der Behandlung kann einen vorübergehenden Abbruch der Therapie und / oder eine Dosisreduktion von Stivag erforderlich machen®.

    Die Korrektur der Dosis in jedem Stadium der Dosisreduktion beträgt 40 mg (1 Tablette). Die kleinste empfohlene Dosis der Zubereitung von Steveg® ist 80 mg pro Tag. Die maximale Tagesdosis von 160 mg.

    Tabelle 1. Empfehlungen zur Anpassung der Dosis des Medikaments Steveg® mit der Entwicklung von palmar-plantaren Erythrodysästhesien

    Grad der Hauttoxizität

    Episoden von Hauttoxizität

    Empfehlungen zur Anpassung der Dosis des Medikaments Steiverg®

    1. Grad

    Irgendein Konto

    Behandlung mit Steiverg® Fahren Sie in der gleichen Dosis fort und beginnen Sie sofort mit der symptomatischen Therapie.

    2. Grad

    1. Episode

    Reduzieren Sie die Dosis des Medikaments Steiverg® auf 40 mg (1 Tablette) und sofort beginnen, die Therapie zu unterstützen.

    In Ermangelung einer Verbesserung innerhalb von 7 Tagen, die Therapie mit dem Medikament Steiverg absetzen® bis die Hauttoxizität auf einen Grad von 0-1 reduziert ist.

    Wiederholte Erhöhung der Dosis des Arzneimittels erfolgt auf Empfehlung eines Arztes.

    Abwesenheit der Abnahme der Intensität der Hautsymptome innerhalb von 7 Tagen oder 2. Episode

    Therapie mit Steiverg absetzen® bis die Hauttoxizität auf einen Grad von 0-1 reduziert ist.

    Wenn Sie die Therapie fortsetzen, reduzieren Sie die Dosis des Medikaments Stevega® auf 40 mg (1 Tablette).

    Wiederholte Erhöhung der Dosis des Arzneimittels erfolgt auf Empfehlung eines Arztes.

    3. Episode

    Therapie mit Steiverg absetzen® bis die Hauttoxizität auf einen Grad von 0-1 reduziert ist.

    Wenn Sie die Therapie fortsetzen, reduzieren Sie die Dosis des Medikaments Stevega® auf 40 mg (1 Tablette).

    Wiederholte Erhöhung der Dosis des Arzneimittels erfolgt auf Empfehlung eines Arztes.

    4. Episode

    Therapie mit Steiverg® sollte eingestellt werden.

    3. Grad

    1. Episode

    Sofort mit der Erhaltungstherapie beginnen.

    Therapie mit Steiverg absetzen® für mindestens 7 Tage und bis die Hauttoxizität auf 0-1 reduziert ist.

    Wenn Sie die Therapie fortsetzen, reduzieren Sie die Dosis des Medikaments Stevega® auf 40 mg (1 Tablette).

    Wiederholte Erhöhung der Dosis des Arzneimittels erfolgt auf Empfehlung eines Arztes.

    2. Episode

    Sofort mit der Erhaltungstherapie beginnen.

    Therapie mit Steiverg absetzen® für mindestens 7 Tage und bis die Hauttoxizität auf 0-1 reduziert ist.

    Wenn Sie die Therapie fortsetzen, reduzieren Sie die Dosis des Medikaments Stevega® auf 40 mg (1 Tablette).

    3. Episode

    Therapie mit Steiverg® sollte eingestellt werden.

    Tabelle 2. Empfehlungen für die Korrektur der Dosis des Präparats Steveg® mit Verschlechterung der biochemischen Parameter der Leberfunktion (siehe Abschnitt "Besondere Anweisungen")

    Die Erhöhung der Aktivität von Alanin-Aminotransferase (ALT) und / oder Aspartat-Aminotransferase (ACT)

    Episoden

    Empfehlungen zur Anpassung der Dosis des Medikaments Steiverg®

    < 5 Überschreitung der Obergrenze der Norm

    (maximal 2. Grad)

    Irgendein Konto

    Behandlung mit Steiverg® fortsetzen.

    Führen Sie eine wöchentliche Überwachung der Leberfunktion durch, bis der Grad der Erhöhung der Transaminase-Aktivität auf das Ausgangsniveau zurückkehrt oder <3 Überschreitungen der Obergrenze der Norm (1. Grades) ist.

    von> 5 bis < 20 Überschreitung der Obergrenze der Norm (3. Grad)

    1. Episode

    Therapie mit Steiverg absetzen®. Führen Sie eine wöchentliche Überwachung der Leberfunktion durch, bis der Grad der Erhöhung der Transaminaseaktivität auf das Ausgangsniveau zurückkehrt oder <3 Überschreitung der Obergrenze der Norm erreicht.

    Die Therapie sollte fortgesetzt werden, wenn der erwartete Nutzen für den Patienten das Risiko einer Hepatotoxizität übersteigt. Reduzieren Sie die Dosis des Medikaments Steiverg® auf 40 mg (1 Tablette). Überwachen Sie die wöchentliche Leberfunktion für mindestens 4 Wochen.

    Wiederholen Sie die Episode

    Therapie mit Steiverg® sollte eingestellt werden.

    > 20 Überschreitungen der Obergrenze der Norm (4. Grad)

    Irgendein Konto

    Therapie mit Steiverg® sollte eingestellt werden.

    > 3 Überschreitung der Obergrenze der Norm (Grad 2 oder höher) bei einem Bilirubinüberschuss> 2

    Irgendein Konto

    Therapie mit Steiverg® sollte eingestellt werden.

    Führen Sie eine wöchentliche Überwachung der Leberfunktion bis zum Status der Auflösung oder bis die Leberfunktionsindikatoren auf das Grundniveau zurückkehren.

    Eine Ausnahme: Patienten mit Gilbert-Syndrom, die die Transaminase-Aktivität erhöht haben, sollten eine Therapie gemäß den oben genannten Empfehlungen hinsichtlich der erhöhten Aktivität der Alanin-Aminotransferase (ALT) und / oder der Oraspartat-Aminotransferase (AST) erhalten.

    Spezielle Patientengruppen

    Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

    Die Leber ist für die Ausscheidung von Regoraphanib von großer Bedeutung. Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirkung der Zubereitung von Steveg® bei Patienten mit einer durchschnittlichen (Klasse A Child-Pugh-Klassifikation) und mäßigen (Klasse B Child-Pugh-Klassifikation), eine Verletzung der Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Patienten mit mäßiger bis mäßiger Leberfunktionsstörung benötigen keine Dosisanpassung. Es wird empfohlen, die Leberfunktion vor dem Hintergrund der Therapie mit dem Medikament Steiverg zu überwachen® in dieser Kategorie von Patienten (siehe Abschnitte "Pharmakokinetik", "Spezielle Anweisungen"). Es wird keine Behandlung mit einer Zubereitung von Steiverg empfohlen® Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach der Child-Pugh-Klassifikation), da die Verwendung des Arzneimittels in dieser Kategorie von Patienten nicht untersucht wurde.

    Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

    In klinischen Studien gab es keine signifikanten Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit der Stivag-Zubereitung® bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (rSFR 60-89 ml / min / 1,73 m2) Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion zeigten begrenzte Daten zur Pharmakokinetik keine Unterschiede in der Exposition bei Patienten mit einem durchschnittlichen Nierenversagen (rSFR 30-59 ml / min / 1,73 m)2). Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion sollten nicht verpflichtet werden, ihre Dosis zu reduzieren (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik"). Anwendung des Präparates Steiverg® bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (rSKF <30 ml / min / 1,73 m2) wurde nicht untersucht.

    Kinder

    Sicherheit und Wirksamkeit der Verabreichung des Medikaments Steiverg® bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht nachgewiesen.

    Ältere Patienten

    In klinischen Studien gab es keine signifikanten Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit der Stivag-Zubereitung® Bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) im Vergleich zu jüngeren Patienten. Ältere Patienten brauchen keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik").

    Fußboden

    In klinischen Studien gab es keine signifikanten Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit der Stivag-Zubereitung® zwischen männlichen und weiblichen Patienten. Eine Korrektur der Dosis des Arzneimittels in Abhängigkeit vom Geschlecht des Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik").

    Ethnizität

    In klinischen Studien gab es keine signifikanten Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit der Stivag-Zubereitung® bei Patienten verschiedener ethnischer Gruppen. Die Anpassung der Dosis des Medikaments in Abhängigkeit von der ethnischen Zugehörigkeit des Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik").

    Nebenwirkungen:

    Allgemeines Sicherheitsprofil der Zubereitung von Steveg® wird in klinischen Studien mit mehr als 1.200 Patienten in placebokontrollierten klinischen Studien evaluiert III Phase. Diese Gruppe umfasste 500 Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und 132 Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren.

    In klinischen Studien wurden die häufigsten Nebenwirkungen (> 30% der Patienten) hatten Asthenie / Müdigkeit, palmar-plantare Erythrodysästhesie, Durchfall, verminderten Appetit und Nahrungsaufnahme, erhöhten Blutdruck, Dysphonie, Infektion.

    Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen bei der Verwendung der Zubereitung von Steveg® es gab Leberläsionen, Blutungen, Perforation des Gastrointestinaltraktes.

    Die folgenden unerwünschten Phänomene wurden bei der Verwendung der Zubereitung von Steveorg bemerkt® im Verlauf der klinischen Versuche, sind nach der Häufigkeit des Auftretens in Übereinstimmung mit der folgenden Abstufung verteilt: sehr oft (>1/10), oft (von >1/100 bis <1/10), selten (von > 1/1000 bis <1/100), selten (von > 1/10000 bis <1/1000). Um eine spezifische Reaktion, ihre Synonyme und assoziierte Zustände zu klassifizieren und zu beschreiben, wird der am besten geeignete Begriff aus dem Medizinischen Wörterbuch für regulatorische Aktivitäten (MedDRA) verwendet.

    In jeder Frequenzgruppe werden unerwünschte Phänomene in der Reihenfolge abnehmender Wichtigkeit dargestellt.

    Verletzungen des Blut- und Lymphsystems

    Häufig: Thrombozytopenie, Anämie.

    Häufig: Leukopenie.

    Verletzungen von Herz und Blutgefäßen

    Häufig: Blutungen *, erhöhter Blutdruck.

    Selten: Myokardinfarkt, Myokardischämie, hypertensive Krise.

    Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe

    Häufig: Dysphonie.

    Störungen der Haut und des Unterhautgewebes

    Häufig: palmar-plantare Erythrodysästhesie, Hautausschlag, Alopezie.

    Häufig: trockene Haut, exfoliative Dermatitis.

    Selten: Niederlage der Nägel, Erythema multiforme.

    Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.

    Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt

    Häufig: Durchfall, Stomatitis, Erbrechen, Übelkeit.

    Häufig: eine Geschmacksstörung, Trockenheit der Mundschleimhaut, gastroösophagealen Reflux, Gastroenteritis.

    Selten: Perforation des Gastrointestinaltraktes *, Fistel des Gastrointestinaltraktes.

    Störungen aus Leber und Gallengängen

    Häufig: Hyperbilirubinämie.

    Häufig: erhöhte Aktivität von Transaminasen.

    Selten: schwere Leberfunktionsstörung *#.

    Störungen aus dem Nervensystem

    Häufig: Kopfschmerzen.

    Häufig: Tremor.

    Selten: Syndrom der posterioren reversiblen Enzephalopathie.

    Störungen des Muskel-Skelett-und Bindegewebes

    Häufig: Muskel-Skelett-Starrheit.

    Störungen der Nieren und der Harnwege

    Häufig: Proteinurie.

    Störungen des endokrinen Systems

    Häufig: Hypothyreose.

    Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung

    Häufig: verminderter Appetit und Nahrungsaufnahme.

    Häufig: Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, Hyperurikämie.

    Labor- und instrumentelle Daten

    Häufig: Abnahme des Körpergewichts.

    Häufig: eine Zunahme der Aktivität von Amylase und Lipase, eine Abweichung vom Normalwert der international normalisierten Ratio (INR).

    Gutartige, bösartige und unspezifische Neoplasmen (einschließlich Zysten und Polypen)

    Selten: Keratoakanthom / Plattenepithelkarzinom der Haut.

    Infektiöse und parasitäre Krankheiten

    Häufig: Infektion.

    Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort

    Häufig: Asthenie / allgemeine Schwäche, Schmerzen verschiedener Lokalisation, Fieber, Entzündung der Schleimhäute.

    * berichteten von einem tödlichen Ausgang als Folge einer Nebenwirkung;

    # gemäß den Kriterien der Internationalen Arbeitsgruppe der Experten am Drogenschaden an der Leber.

    Lebererkrankungen

    Bei drei Patienten mit mehr als 1200 Patienten, die an allen klinischen Studien teilgenommen und eine Behandlung mit dem Präparat Steveng erhalten hatten, wurde ein schwerer Leberschaden mit Todesfolge beobachtet® (0,25%). Zwei dieser Patienten hatten Metastasen in der Leber. Die Leberfunktionsstörung bei diesen Patienten begann innerhalb der ersten zwei Monate der Therapie und war durch eine Hepatozytenschädigung mit einer Erhöhung der Aktivität Transaminase> 20 x VGN (obere Grenze des Normalen) gekennzeichnet, begleitet von einem Anstieg der Bilirubinkonzentration. Als Ergebnis der Leberbiopsie zeigten zwei Patienten Nekrose von Leberzellen mit einem entzündlichen Infiltrat.

    Blutung

    In zwei placebokontrollierten Studien III Phase, die Gesamthäufigkeit von Blutungen bei Patienten mit Steveng behandelt®, war 19,3%. Die meisten Fälle von Blutungen hatten eine leichte oder mäßige Schwere (1. und 2. Grad: 16,9%). Die am häufigsten beobachtete Nasenblutung (7,6%). Letale Ergebnisse bei Patienten, die das Medikament Stevega erhielten®, waren selten (0,6%) und wurden häufiger mit respiratorischen, digestiven und genito-urinären Systemen in Verbindung gebracht.

    Infektionen

    In zwei placebokontrollierten Studien III Phase-Infektionskrankheiten wurden häufiger bei Patienten beobachtet, die mit der Zubereitung von Steveng behandelt wurden®, verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten (alle Grade: 31,0% verglichen mit 14,4%). Häufigere Infektionen bei Patienten, die das Medikament Stevega erhielten®, hatte einen leichten oder mittleren Schweregrad (1. und 2. Grad: 22,9%) und umfasste Infektionen der Harnwege (6,8%), Nasopharyngitis (4,2%) und Candidiasis der Haut und Schleimhäute sowie systemische Mykose ( 2,4%). Es gab keine Unterschiede in der Häufigkeit von Todesfällen aufgrund der Entwicklung von Infektionen bei Patienten, die das Medikament Steveg erhielten® (0,6%) und bei Patienten, die Placebo erhielten (0,6%).

    Palmar-plantare Erythrodysästhesie

    In einer Placebo-kontrollierten Studie III Phase, die Gesamthäufigkeit von palmar-plantaren Erythrodysästhesien bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, die die Vorbereitung von Steveng erhalten®, betrug 45,2% und bei Patienten, die Placebo erhielten - 7,1%. In einer Placebo-kontrollierten Studie III Phase bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren, die Gesamthäufigkeit palmar-plantarer Erythrodysästhesie betrug 66,7% bei Patienten mit Steveng behandelt®und 15,2% bei Patienten, die Placebo erhielten. In beiden Studien war die Mehrzahl der palmar-plantaren Erythrodysästhesien bei Patienten, die mit Steveng behandelt wurden®, wurde während des ersten Behandlungszyklus festgestellt und hatte eine leichte oder mäßige Schwere (1. und 2. Grad: 28,6% bei Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom und 44,7% bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren). Die Häufigkeit der Entstehung von Palmar-Plantarethrodyssästhesien des dritten Grades betrug 16,6% bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom und 22,0% bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren.

    Erhöhter Blutdruck

    In einer Placebo-kontrollierten Studie III Phase bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, die Gesamthäufigkeit von erhöhtem Blutdruck betrug 30,4% bei Patienten unter Steveng Drogen®und 7,9% bei Patienten unter Placebo. In einer Placebo-kontrollierten Studie III Phase bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren, die Gesamthäufigkeit von erhöhtem Blutdruck betrug 59,1% bei Patienten mit Steveng behandelt®und 27,3% bei Patienten, die Placebo erhielten. In beiden Studien traten die meisten Fälle von erhöhtem Blutdruck bei Patienten auf, die das Medikament Steveg erhielten®, wurde während des ersten Behandlungszyklus aufgezeichnet. In diesem Fall hatten die Fälle von Blutdruckanstieg leichte und mäßige Schwere (1 und 2 Grad: 22,8% bei Patienten mit metastasierendem Dickdarmkrebs und 31,1% bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren). Die Häufigkeit der Fälle von Anstieg des arteriellen Drucks des 2. Grades betrug 7,6% (bei Patienten mit kolorektalem Karzinom) und 27,3% (bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren). Ein Fall einer 4-Grad-Erhöhung des arteriellen Drucks bei einem Patienten mit einem gastrointestinalen Stromatumor wurde aufgezeichnet.

    Proteinurie

    In einer placebokontrollierten Phase-III-Studie bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom betrug die Inzidenz von Proteinurie im Zusammenhang mit der Behandlung bei mit Steveng behandelten Patienten 7,4%®verglichen mit 2,4% bei Patienten unter Placebo. Nach der Entwicklung von Proteinurie in 40,5% der Patienten aus der Stevinga-Gruppe® und 66,7% der Patienten in der Placebo-Gruppe kehrte nicht zum Ausgangswert zurück. In einer placebokontrollierten Phase-III-Studie bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren betrug die Gesamtinzidenz von Proteinurie bei Patienten, die Steavrog erhielten, 6,8%®verglichen mit 1,5% bei Patienten unter Placebo.

    Verletzungen von Herz und Blutgefäßen

    In allen durchgeführten klinischen Studien wurden unerwünschte Ereignisse in Form von Herzrhythmusstörungen (alle Grade) bei mit Steveng behandelten Patienten häufiger beobachtet (20,5% gegenüber 10,4%)®, im Alter von 75 Jahren oder älter (N= 78) als bei Patienten, die mit Stivag behandelt wurden®, im Alter von 75 Jahren (N=995).

    Labor- und instrumentelle Daten

    In zwei placebokontrollierten Phase-III-Studien wurden 26,1% der Patienten mit Steveng behandelt®und bei 15,1% der Patienten, die Placebo erhielten, lag die TSH-Konzentration über der Obergrenze der Norm. Die Werte von TSH 4-mal höher als die Obergrenze der Norm wurden bei 6,9% der Patienten, die Stevarga erhielten, aufgezeichnet®und in 0,7% der Patienten, die Placebo einnahmen. Die Konzentration von freiem Trijodthyronin (T3-frei) unter der unteren Normgrenze wurde bei 25,6% der Steiberg-Patienten beobachtet®und bei 20,9% der Patienten, die ein Placebo erhielten. Die Konzentration von freiem Thyroxin (T4-frei) war bei 8,0% der Patienten in der Behandlungsgruppe niedriger als die untere Grenze des Normalen® und in 6,6% der Patienten in der Placebogruppe. Insgesamt erhielten etwa 7% der Patienten eine Stivag-Therapie®Es hat sich eine Hypothyreose entwickelt, die eine Hormonersatztherapie erfordert.

    Überdosis:

    Symptome

    In klinischen Studien, die maximale Tagesdosis der Zubereitung von Steveg® war 220 mg. Die häufigsten Nebenwirkungen bei einer gegebenen Dosis des Arzneimittels waren unerwünschte Reaktionen der Haut, Dysphonie, Durchfall, Entzündung der Schleimhäute, Trockenheit der Mundschleimhaut, verminderter Appetit, erhöhter Blutdruck, allgemeine Schwäche.

    Behandlung

    Das spezifische Gegenmittel ist nicht bekannt.

    Im Falle einer Überdosierung® sollte aufhören und Standard-symptomatische Therapie anwenden. Der Patient sollte vor der Stabilisierung des Zustandes unter der Aufsicht eines Arztes stehen.

    Interaktion:

    Pharmakokinetische Wechselwirkungen

    Induktoren CYP3A4 / Inhibitoren von CYP3A4 und UGT1EIN9

    In vitro Es wurde gezeigt, dass Regorafenib wird durch Cytochrom metabolisiert CYP3EIN4 und Uridinphosphat-Glucuronyltransferase UGT1EIN9.

    Die Verwendung von Ketoconazol (400 mg für 18 Tage), ein starker Inhibitor von Isoenzym CYP3EIN4 in Kombination mit einer einmaligen Verabreichung von Regorafenib (160 mg am fünften Tag) führte zu einer Erhöhung der mittleren Exposition (AUC) von Regorafenib um etwa 33% und eine Abnahme der durchschnittlichen Wirkung seiner aktiven Metaboliten M-2 (NOxid) und M-5 (N-Oxid und N-bestätigt) um ca. 90%. Es wird nicht empfohlen, die Zubereitung von Steveg zu verwenden® zusammen mit starken Inhibitoren CYP3EIN4 (z.B. Clarithromycin, Grapefruitsaft, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telithromycin und Voriconazol), da ihre Wirkung auf die Wirkung von Regorafenib im stabilen Zustand und seiner Metaboliten (M-2 und M-5) nicht untersucht wurde.

    Es wird nicht empfohlen, starke Inhibitoren zu verwenden UGT1EIN9 (zB Mefenaminsäure, Diflunizal und Nifluminsäure) während der Therapie mit Regoraphanib, da ihre Wirkung auf die Exposition von Regorafenib und seinen Metaboliten im Gleichgewichtszustand nicht untersucht wurde.

    Die Verwendung von Rifampicin (600 mg für 9 Tage), ein starker Induktor CYP3EIN4 in Kombination mit einer einzigen Verabreichung von Regoraphanib (160 mg am siebten Tag) führte zu einer Abnahme der mittleren Exposition (AUC) von Regorafenib um etwa 50%, eine Erhöhung der durchschnittlichen Exposition des aktiven Metaboliten M-5 um das 3-4-fache, während sich die Exposition des aktiven Metaboliten M-2 nicht veränderte. Andere starke Hemmstoffe CYP3EIN4 (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital) kann den Metabolismus von Regoraphanib erhöhen. Es wird nicht empfohlen, die Zubereitung von Steveg zu verwenden® zusammen mit starken Induktoren CYP3EIN4 oder um Medikamente auszuwählen, die nicht beeinflussen CYP3EIN4 oder induzieren Sie es auf ein Minimum.

    Substrate UGT1EIN1 und UGT1EIN9

    Im vitro Es wurde gezeigt, dass Regorafenibunterdrückt, wie sein aktiver Metabolit M-2, die Glucuronisierung unter der Wirkung von UGT1A1 und UGT1A9, während der Metabolit M-5 UGT1A1 nur in Konzentrationen unterdrückt, die im Gleichgewichtszustand erreicht werden in vivo.

    Die Anwendung von Regorafenib gefolgt von einer 5-tägigen Pause vor der Verabreichung von Irinotecan führte zu einer Erhöhung der durchschnittlichen Exposition (AUC) von SN-38, dem Substrat von UGT1A1 und dem aktiven Metaboliten von Irinotecan um etwa 44%. Es gab auch eine Zunahme der mittleren Exposition (AUC) von Irinotecan um ungefähr 28%. Diese Daten zeigen, dass die kombinierte Verwendung von Regorafenib die systemische Exposition von UGT1A1- und UGT1A9-Substraten erhöhen kann.

    Substratproteinresistenz von Brustkrebs (BCRP) und P-Glykoprotein

    Im vitro Es wurde gezeigt, dass Regorafenib (IC50 etwa 40-70 nmol) und seine Metabolite M-2 (IC50 390 nmol) und M-5 (IC50 150 nmol) sind Inhibitoren von Brustkrebsresistenzprotein BCRP. Regoraphanib (IC50 etwa 2 μmol) und seines Metaboliten M-2 (IC50 1,5 μmol) hemmen P-Glykoprotein. Kombinierte Verwendung mit Regorafenib kann die Konzentration im Plasma der begleitenden Substrate erhöhen BCRP (z.B, Methotrexat) oder P-Glykoprotein-Substrate (z. Digoxin).

    P-Glycoprotein-Inhibitoren und BCRP/ Stimulanzien von P-Glykoprotein und BCRP

    Forschung im vitro zeigen, dass Metaboliten von Regorafenib M-2 und M-5 Substrate von Rgliprotein sind und BCRP. Inhibitoren und Stimulanzien BCRP und Rglikoproteinase kann die Exposition von M-2 und M-5 beeinträchtigen. Die klinische Signifikanz dieser Ergebnisse ist unbekannt.

    Selektive Substrate der CYP Isoform

    ichn-vitro Es wurde gezeigt, dass Regorafenib ist ein kompetitiver Inhibitor der Cytochrome CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 in Konzentrationen, die erreicht werden in vivo in einem stabilen Zustand (die maximale Konzentration im Plasma beträgt 8,1 μmol). ichn-vitro die hemmende Wirkung auf CYP3A4 und CYP2C19 ist weniger ausgeprägt.

    In einer Studie wurde die Wirkung von Regorphenib bei einer Dosis von 160 mg über 14 Tage auf die Pharmakokinetik der Markersubstrate CYP2C8 (Rosiglitazon), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol) und CYP3A4 (Midazolam).

    Pharmakokinetische Daten zeigen das Regorafenib kann zusammen mit den Substraten CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 und CYP2C19 verwendet werden. Es gibt jedoch keine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Arzneimitteln.

    Antibiotika

    Das Konzentrations-Zeit-Profil zeigt das Regorafenib und seine Metaboliten können eine Leber-Darm-Zirkulation erfahren (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik"). Die kombinierte Verwendung von Antibiotika, die die Flora des Gastrointestinaltrakts beeinflussen, kann die hepatische und intestinale Zirkulation von Regoraphanib stören und zu einer Verringerung seiner Exposition führen. Die klinische Signifikanz dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt, kann aber eine Ursache für eine Verringerung der Wirksamkeit von Regoraphanib sein.

    Komplexbildende Verbindungen von Gallensalzen

    Es besteht die Möglichkeit, dass Regorafenib und seine Metaboliten M2 und M5 können eine Leberzirkulation erfahren (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik"). Komplexbildende Verbindungen von Gallensalzen, wie Cholestyramin und Cholestagel, können mit Regorafenib interagieren, um unlösliche Komplexe zu bilden, die die Absorption (oder Reabsorption) beeinflussen, was möglicherweise zu einer Verringerung der Exposition führt. Die klinische Signifikanz dieser potenziellen Wechselwirkungen ist unbekannt, kann jedoch zu einer Verringerung der Wirksamkeit von Regoraphanib führen.

    Spezielle Anweisungen:

    Aktion an der Leber

    Bei Patienten, die mit dem Medikament Steiverg behandelt wurden®Abweichungen der biochemischen Parameter der Leberfunktion (Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Bilirubin) wurden oft aufgezeichnet. Ein kleiner Teil der Patienten zeigte schwere Verletzungen der Leberfunktionsparameter (3-4 Schweregrade) und klinisch signifikante Leberschäden (einschließlich tödlich) (siehe Abschnitt "Nebenwirkung").

    Vor Beginn der Behandlung mit Steiverg® Es wird empfohlen, die Indikatoren der Leberfunktion (AST, ALT, Bilirubin) zu bestimmen. Während der ersten zwei Monate der Therapie sollte die Leberfunktion mindestens alle zwei Wochen, dann mindestens einmal pro Monat und auch nach klinischen Indikatoren überwacht werden.

    Weil das Regorafenib ist ein Inhibitor der Uridindiphosphat-Glucuronyltransferase (UGT1EIN1) bei Patienten mit Gilbert-Syndrom das Auftreten von milder indirekter (unkonjugierter) Hyperbilirubinämie (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Drogen und anderen Formen der Interaktion").

    Wenn Patienten mit Stivag behandelt werden®Es gibt eine Verschlechterung der Leberfunktion im Zusammenhang mit der Therapie (in Ermangelung einer offensichtlichen alternativen Ursache, zum Beispiel mechanische Gelbsucht oder Fortschreiten der Grunderkrankung), sollte der Arzt die Dosis des Medikaments ändern und den Zustand des Patienten zu überwachen (siehe Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung", Tabelle 1).

    Die Leber ist für die Ausscheidung von Regoraphanib von großer Bedeutung. Bei Verwendung von Steiverg® Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion sorgfältige Überwachung des Zustands des Patienten (siehe Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung"). Es wird nicht empfohlen, Steiverg zu verwenden® bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C), seit der Herstellung von Steveg® Es wird in dieser Kategorie von Patienten nicht untersucht (es ist möglich, die Exposition des Medikaments zu erhöhen).

    Patienten mit Tumoren und Mutationen im Gen. KRAS

    Bei Patienten mit Mutationen im Gen. KRAS Es gab eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und eine zahlenmäßig schwächere Wirkung auf das Gesamtüberleben (OB) (siehe Abschnitt "Pharmakodynamik"). Unter Berücksichtigung der signifikanten Toxizität, die mit der Therapie verbunden ist, wird Ärzten geraten, die Vorteile und Risiken der Verschreibung von Regorafenib bei Patienten mit Tumoren mit Mutationen im Gen sorgfältig zu bewerten KRAS

    Blutung

    Bei Patienten, die die Zubereitung von Steiverg erhielten®, es gab eine Zunahme der Häufigkeit von Blutungen, in einigen Fällen tödlich (siehe Abschnitt "Nebenwirkung"). Bei Vorliegen von Risikofaktoren für Blutungen sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulantien (z. B. Warfarin, Fenprokumon) oder anderen Arzneimitteln, die das Blutungsrisiko erhöhen, sollten Sie das Koagulogramm und das allgemeine Blutbild überwachen. Treten schwere Blutungen auf, die eine medizinische Notfallbehandlung erfordern, sollte erwogen werden, die Behandlung mit Stivagg abzubrechen®.

    Myokardischämie und Myokardinfarkt

    Bei der Einnahme von Steibergs Medikament® Es gab eine Zunahme der Inzidenz von Myokardischämie und Myokardinfarkt (siehe Abschnitt "Nebenwirkung").

    Patienten mit instabiler Angina pectoris oder dem Auftreten von Angina pectoris (innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Therapie mit Steveng's®), kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt (6 Monate vor Therapiebeginn mit Steveng's)®) und Patienten mit Herzinsuffizienz Grad 2 und höher nach der Klassifikation der New York Heart Association wurden von klinischen Studien ausgeschlossen.

    Patienten mit koronarer Herzkrankheit sollten die klinischen Anzeichen und Symptome einer Myokardischämie überwachen.Wenn Sie an Ischämie und / oder Myokardinfarkt leiden, sollten Sie die Behandlung mit Steiverg abbrechen® vor der Normalisierung des Staates. Bei der Entscheidung, ob die Therapie fortgesetzt werden soll, sollte der Arzt das Nutzen-Wirkstoff-Verhältnis bei jedem einzelnen Patienten mit einem potenziellen Risiko bewerten. Wenn klinische Manifestationen der Ischämie bestehen bleiben, sollte die Behandlung nicht fortgesetzt werden.

    Syndrom der reversiblen hinteren Enzephalopathie.

    Bei Patienten, die das Medikament Steveg erhielten®, Fälle der Entwicklung der reversiblen hinteren Enzephalopathie (siehe Abschnitt "Nebenwirkung"). Reversible posteriore Enzephalopathie manifestiert sich in Form von Krämpfen, Kopfschmerzen, Bewusstseinsstörungen, Sehstörungen oder kortikaler Blindheit, manchmal in Kombination mit Hypertonie. Um die Diagnose zu bestätigen, sollten Patienten eine Bildgebung des Gehirns durchführen. Im Fall der Entwicklung der reversiblen hinteren Enzephalopathie, Behandlung mit®, um Blutdruck und Erhaltungstherapie zu überwachen.

    Perforation und Fistel Magen-Darmtrakt

    Bei Patienten, die das Medikament Steveg erhielten®, Fälle von Perforation des Gastrointestinaltraktes und Bildung der Fistel des Gastrointestinaltraktes (siehe Abschnitt "Nebenwirkung"). Diese Ereignisse waren mit Tumoren in der Bauchhöhle verbunden. Im Falle der Perforation des Gastrointestinaltraktes oder der Bildung einer Fisteltherapie mit einer Präparation von Steveorg® sollte eingestellt werden.

    Erhöhter Blutdruck

    Vor dem Hintergrund der Therapie mit dem Medikament Steiverg® Es gab eine Zunahme der Frequenz des Anstiegs des Blutdrucks (siehe Abschnitt "Nebenwirkung"). Vor und während der Behandlung mit Steiverg® sollte regelmäßig den Blutdruck überwachen und seine Zunahme in Übereinstimmung mit anerkannten Behandlungsstandards anpassen. In Fällen von schwerer oder anhaltender arterieller Hypertonie, die gegen eine adäquate antihypertensive Therapie resistent sind, sollte der Arzt die Therapie vorübergehend unterbrechen und / oder die Dosis des Arzneimittels reduzieren (cm.Sektion "Verabreichungsmethode und Dosis"). Im Falle der hypertensiven Krise, Behandlung mit dem Medikament Steveg® sollte abgebrochen werden.

    Wundheilungsstörungen

    Bei umfangreichen chirurgischen Eingriffen zeitweiliges Absetzen der Therapie mit Steveng®, da Medikamente, die antiangiogenetische Eigenschaften haben, die Wundheilung unterdrücken oder verschlechtern können. Die Entscheidung, die Therapie nach der Operation wieder aufzunehmen, sollte auf einer klinischen Beurteilung der Angemessenheit der Wundheilung beruhen.

    Hauttoxizität

    Die häufigsten Nebenwirkungen bei der Verabreichung von Steiberg® palmar-plantare Erythrodysästhesie und Hautausschlag (siehe Abschnitt "Nebenwirkung"). Um die Entwicklung einer palmar-plantaren Erythrodysästhesie zu verhindern, ist es notwendig, die Bildung von Schwielen zu kontrollieren und spezielle Einlagen für Schuhe und Handschuhe zu verwenden, um Druck auf die Fußsohlen und Handflächen zu verhindern. Zur Behandlung palmar-plantarer Erythrodysästhesien können keratolytische Cremes (z. B. Cremes auf Harnstoffbasis, Salicylsäure oder Alpha-Hydroxysäure, die nur auf die betroffenen Hautpartien aufgetragen werden sollten) und Feuchtigkeitscremes in reichlicher Menge verwendet werden Linderung der Symptome. Gegebenenfalls vorübergehend die Behandlung beenden und / oder die Dosis des Medikaments Steiverg verringern® oder, in schweren oder wiederholten Fällen von Hautreaktionen, Therapie mit Steiberg® beenden (siehe Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung").

    Abweichungen von Laborwerten

    Bei Verwendung von Steiverg® eine Zunahme der Häufigkeit von Elektrolytstörungen (einschließlich Hypophosphatämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie und Hypokaliämie) und Stoffwechselstörungen (einschließlich einer Erhöhung der Thyroid-stimulierenden Hormon-Konzentration, eine Erhöhung der Amylase-Aktivität) wurden berichtet. Abweichungen von der Norm waren in der Regel leicht oder mäßig und wurden nicht von klinischen Manifestationen begleitet. Bei Elektrolytstörungen oder Stoffwechselstörungen ist eine Dosisanpassung oder ein Therapieabbruch nicht erforderlich. Während der Therapie mit Steiverg® Es wird empfohlen, biochemische und metabolische Parameter zu überwachen. Falls erforderlich, Substitutionstherapie nach anerkannten Behandlungsstandards verschreiben. Bei persistierenden oder rezidivierenden Erkrankungen sollte ein vorübergehender Abbruch der Behandlung oder Dosisreduktion oder der vollständige Therapieabbruch mit Steiverg in Erwägung gezogen werden® (siehe Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung").

    Informationen zu einigen Zutaten

    Die Tagesdosis von Regorafenib 160 g enthält 2,427 mmol (oder 55,8 mg) Natrium. Dies sollte auf Patienten achten, die eine Diät befolgen, die die Natriumaufnahme kontrolliert. Die Tagesdosis von Regorafenib 160 g enthält 1,68 mg Lecithin (aus Soja).

    Systemische Toxizität

    Nach wiederholter Verabreichung der Dosis wurden bei Mäusen, Ratten und Hunden unerwünschte Reaktionen von einer Anzahl von Organen, insbesondere der Nieren, der Leber, des Verdauungstrakts, der Schilddrüse, des lymphatischen / hämatopoetischen Systems, des endokrinen Systems, des Fortpflanzungssystems und der Haut beobachtet. In einer 26-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholten Dosen zeigten Ratten eine leichte Zunahme der Verdickung der atrioventrikulären Herzklappen. Die Ursache dieses Phänomens kann als Beschleunigung des altersbedingten physiologischen Prozesses dienen. Diese Reaktionen wurden bei Systemexpositionen beobachtet, die im Bereich oder unter dem Bereich der erwarteten Exposition bei Menschen liegen (basierend auf einem Vergleich) AUC).

    Veränderungen in Zähnen und Knochen sowie unerwünschte Phänomene im Fortpflanzungssystem waren am stärksten bei jungen und wachsenden Tieren sowie bei jungen Ratten, was auf ein potentielles Risiko für Kinder und Jugendliche hinweist.

    Teratogenität und Embryotoxizität

    Spezielle Studien zur Wirkung von Regorafenib auf die Fertilität wurden nicht durchgeführt. Die Fähigkeit von Regoraphanib, das Fortpflanzungssystem von Männern und Frauen zu beeinträchtigen, sollte in Betracht gezogen werden. In einer Studie an Ratten und Hunden nach wiederholter Anwendung von Regoraphanib bei Expositionen unterhalb der geschätzten Exposition beim Menschen (im Vergleich AUC), wurden morphologische Veränderungen in den Hoden, Eierstöcken und Gebärmutter beobachtet. Die beobachteten Veränderungen waren nur teilweise reversibel.

    In einer Studie an Kaninchen mit Exposition unterhalb der geschätzten Exposition hatte eine Person Embryotoxizität (im Vergleich AUC). Grundsätzlich wurden Verletzungen der Harnwege, des Herzens und großer Gefäße, Knochen festgestellt.

    Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

    Spezielle Studien wurden nicht durchgeführt, aber im Falle unerwünschter Phänomene, die diese Fähigkeiten beeinträchtigen können, ist es ratsam, Autofahren und andere potentiell gefährliche Aktivitäten zu vermeiden, die eine erhöhte Aufmerksamkeit und Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen erfordern (bis zum Verschwinden dieser Symptome). .

    Formfreigabe / Dosierung:Filmtabletten, 40 mg.
    Verpackung:

    Für 28 Tabletten mit einem Trockenmittel in einer undurchsichtigen weißen Flasche aus Polyethylen hoher Dichte mit einer Schraubkappe mit einem Dichteinsatz und einer Vorrichtung gegen das Öffnen der Flasche durch Kinder. 1 oder 3 Flaschen mit Anweisungen für den Gebrauch in einer Pappverpackung.

    Lagerbedingungen:

    Bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 aufbewahren °VON.

    In Originalverpackung aufbewahren.

    Von Kindern fern halten.

    Haltbarkeit:

    3 Jahre.

    Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatum.

    Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept
    Registrationsnummer:LP-003405
    Datum der Registrierung:12.01.2016
    Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Bayer Pharma AGBayer Pharma AG Deutschland
    Hersteller: & nbsp;
    Darstellung: & nbsp;BAYER, AOBAYER, AO
    Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;28.03.2016
    Illustrierte Anweisungen
      Anleitung
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