Im Zuge der Erstellung von Anforderungen an die Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln basieren auf aktuellen wissenschaftlich fundierten Informationen zum klinischen Einsatz von Wirkstoffen, die als Wirkstoff enthalten sind Estriol in Form eines Medikaments - Vaginalzäpfchen, 0,5 mg, die Notwendigkeit, die Anweisungen für die Verwendung dieser Medikamente mit den folgenden Informationen zu vereinheitlichen und zu ergänzen, wurde identifiziert.
Die Abschnitte "Pharmakodynamik" und "Pharmakokinetik" sollen in der folgenden Ausgabe ergänzt und vorgestellt werden:
" FarmakOdenInamika
Der Wirkstoff der Droge ist Estriol - ein Analogon des natürlichen weiblichen Hormons Estriol. Er ergänzt den Östrogenmangel bei postmenopausalen Frauen und schwächt postmenopausale Symptome. Die effektivste Verwendung von Estriol bei der Behandlung von Erkrankungen des Urogenitaltrakts. Bei Atrophie der Schleimhaut der unteren Abschnitte des Urogenitaltraktes Estriol hilft, das Epithel des Harn- und Genitaltraktes zu normalisieren und hilft dabei, die normale Mikroflora und den physiologischen pH-Wert in der Vagina wiederherzustellen. Als Ergebnis erhöht sich die Widerstandskraft des Epithels des Harn- und Genitaltraktes gegenüber Infektion und Entzündung; verringert Trockenheit der Schleimhaut und Juckreiz in der Vagina, Schmerzen beim Geschlechtsverkehr, die Wahrscheinlichkeit von Vaginal- und Harnwegsinfektionen; Die Therapie mit Estriol hilft, das Wasserlassen zu normalisieren und verhindert Inkontinenz.
Im Gegensatz zu anderen Östrogenen, Estriol hat eine kurze Wirkungsdauer (in den Kernen der Endometriumzellen wird es für eine kurze Zeit gehalten). Es wird angenommen, dass eine einmalige Verabreichung einer Tagesdosis dies nicht ist verursacht die Proliferation des Endometriums. Daher ist eine zyklische Gestagenverabreichung nicht erforderlich und es tritt keine "Blutungs" -Blutung auf.
Pharmakokinetik
Absorption
Bei intravaginaler Applikation von Estriol wird eine optimale Bioverfügbarkeit am Wirkort erreicht. Estriol absorbiert und tritt in den gesamten Blutfluss ein, was sich in einem raschen Anstieg der Konzentration von ungebundenem Östriol im Plasma manifestiert. Nach intravaginaler Verabreichung in einer Dosis von 0,5 mg wird die maximale Konzentration von Östriol (100 pg / ml) im Plasma 1-2 Stunden nach der Verabreichung beobachtet.
Verteilung
Im Plasma bindet 90% Estriol an Albumin. Im Gegensatz zu anderen Östrogenen, bindet fast nicht an das Globulin, das die Sexualhormone bindet.
Stoffwechsel
Metabolismus von Estriol ist hauptsächlich im Übergang in einen konjugierten und unkonjugierten Zustand mit intestinaler Leberrezirkulation.
Ausscheidung
Estriol, das Endprodukt des Stoffwechsels, wird hauptsächlich in ähnlicher Form über die Nieren ausgeschieden. Nur ein kleiner Teil (etwa 2%) wird über den Darm ausgeschieden, hauptsächlich in Form von ungebundenem Estriol. Die Halbwertszeit von Estriol beträgt etwa 6-9 Stunden. "
Der Abschnitt "Indikationen für den Gebrauch" sollte in der folgenden Ausgabe ergänzt und vorgestellt werden:
"Ersatzhormon-Therapie (HRT): Behandlung von Schleimhautatrophie der unteren Harnwege und Genitaltrakt mit Östrogenmangel bei postmenopausalen Frauen verbunden.
Prä- und postoperative Therapie von Frauen in der postmenopausalen Phase mit chirurgischem Eingriff mit vaginalem Zugang.
Als diagnostisches Hilfsmittel beim Erhalt eines atrophischen Zervixabstrichs ".
Die Abschnitte "Kontraindikationen" und "Mit Vorsicht" sollten in der folgenden Ausgabe ergänzt und vorgestellt werden:
- Überempfindlichkeit gegenüber Estriol und / oder einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels;
- diagnostiziert, in der Geschichte oder im Verdacht auf Brustkrebs (BC);
- diagnostizierte östrogenabhängige Tumore oder Verdacht auf sie (z. B. Endometriumkarzinom);
Blutung aus der Vagina unklarer Ätiologie;
- unbehandelt Endometriumhyperplasie;
- Anwesenheit von venösen Thromboembolien (VTE) derzeit oder in der Anamnese (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);
- bestätigte thrombophile Störungen (z. B. Protein C-Mangel, Protein S oder Antithrombin III usw.);
- arterielle Thrombose oder Thromboembolie (ATE), einschließlich Myokardinfarkt, Schlaganfall, zerebrovaskuläre Erkrankungen; oder Prodromalbedingungen (einschließlich transitorische ischämische Attacke, Angina pectoris);
- Lebererkrankung im akuten Stadium oder Lebererkrankung in der Anamnese, nach der die Leberfunktionsindikatoren nicht mehr normal waren;
- Porphyrie;
- Schwangerschaft und Stillzeit ".
Der Abschnitt "Mit Vorsicht" sollte in der folgenden Ausgabe ergänzt und vorgestellt werden:
"Unter der engen Aufsicht eines Arztes Estriol sollte verwendet werden, wenn verfügbar, einschließlich in der Geschichte, einer der folgenden Krankheiten / Bedingungen oder Risikofaktoren:
- Leiomyom (Myome der Gebärmutter) oder Endometriose;
- Risikofaktoren für Thrombose und Thromboembolie;
- Risikofaktoren für Östrogen-abhängige Tumoren (einschließlich des Vorhandenseins von Brustkrebs in der Familiengeschichte bei Angehörigen der ersten Linie (Mutter, Schwestern));
- arterieller Hypertonie;
- gutartige Lebertumoren (z. B. Leberadenom);
- Diabetes mellitus mit oder ohne diabetische Angiopathie;
- Cholelithiasis;
- Gelbsucht (einschließlich Anamnese während der vorherigen Schwangerschaft);
- chronisches Herz- oder Nierenversagen;
- Migräne oder starke Kopfschmerzen;
- systemischer Lupus erythematodes;
- Endometriumhyperplasie in der Anamnese;
- Epilepsie;
- Bronchialasthma;
Otosklerose;
- familiäre Hyperlipoproteinämie;
- Pankreatitis. "
Der Abschnitt "Anwendung während der Schwangerschaft und während des Stillens" sollte in der folgenden Ausgabe vorgestellt werden:
"Schwangerschaft
Die Verwendung des Arzneimittels während der Schwangerschaft ist kontraindiziert.
Stillzeit
Die Verwendung des Medikaments während der Stillzeit ist kontraindiziert. "Die Sektion" Applikations- und Dosierungsschema "sollte überarbeitet und in der folgenden Ausgabe vorgestellt werden:
"Intravaginal, der Abend vor dem Zubettgehen." Das Suppositorium sollte tief verabreicht werden in der Vagina.
Bei der Behandlung von Schleimhautatrophie der unteren Teile des Harn- und Genitaltraktes mit Östrogenmangel bei postmenopausalen Frauen:
Für 0,5 mg (1 Suppositorium pro Tag täglich für die ersten 2-3 Wochen (maximal bis 4 Wochen), dann schrittweise reduzieren Sie die Dosis, basierend auf der Dynamik der Symptome, bei 0,5 mg (1 Suppositorium) - 2 mal in der Woche.
Prä- und postoperative Therapie bei postmenopausalen Frauen mit vaginalen Interventionen:
0,5 mg (1 Suppositorium) pro Tag für 2 Wochen vor der Operation; 0,5 mg (1 Suppositorium) 2 mal pro Woche für 2 Wochen nach der Operation.
Als Hilfsmittel zur Diagnose von atrophischem Zervixabstrich:
0,5 mg (1 Suppositorium) jeden zweiten Tag für 1 Woche vor dem nächsten Abstrich.
Im Falle eines Fehlschlags ist es notwendig, das Suppositorium sofort zu betreten, sobald der Patient sich daran erinnert (2 Suppositorien pro Tag sollten nicht gegeben werden), dann wird die Verabreichung des Medikaments in Übereinstimmung mit dem üblichen Dosierungsschema durchgeführt.
Zur Behandlung der Symptome von Östrogenmangel bei postmenopausalen Frauen sollte die niedrigste wirksame Dosis innerhalb kürzester Zeit verabreicht werden. "
Im Abschnitt "Nebenwirkung" ist es notwendig, die Information über unerwünschte Reaktionen bei der Verwendung von Estriol zu korrigieren und zu ergänzen:
"Unerwünschte Reaktionen (HP) in der Regel bei 3-10% der Patienten auftreten, kann bei einer zu hohen Dosis auftreten. Gewöhnlich HP verschwinden nach den ersten Wochen der Behandlung.
In den Literaturdaten und der Post-Marketing-Periode ist Folgendes zu beachten HP:
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Häufigkeit unbekannt: Flüssigkeitsretention.
Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt: Häufigkeit unbekannt: Übelkeit.
Verletzungen der Genitalien und der Brustdrüse: Die Häufigkeit ist unbekannt: Brustschmerz, Brustschmerzen, azyklische Flecken.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Häufigkeit unbekannt: Juckreiz und Reizung an der Injektionsstelle.
Die kombinierte Therapie mit Gestagenen berichtete folgendes HP:
- gutartige und bösartige Östrogen-abhängige Neoplasien, einschließlich Endometriumkarzinom, Brustkrebs (eine zweifache Zunahme von Brustkrebs ist bei Frauen mit einer Dauer der kombinierten Östrogen-Gestagene Drogen seit mehr als 5 Jahren beobachtet, mit Monotherapie mit Östrogen - die Risiko von Brustkrebs ist deutlich niedriger);
- Erkrankungen der Gallenblase;
- Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, hämorrhagische Purpura;
- Mögliche Demenz beim Beginn der HRT in einem kontinuierlichen Regime nach 65 Jahren;
- Langfristige Verwendung von Östrogen als Monotherapie und in Kombination mit Gestagen für HRT ist mit einem leichten Anstieg des Risikos von Eierstockkrebs verbunden (in der Million Women Studie wurde ein zusätzlicher Fall von 2500 Frauen für 5 Jahre in HRT aufgezeichnet;
- HRT ist mit einem 1,3-fachen relativen Anstieg des Risikos für die Entwicklung von VTE (tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie) verbunden, ein erhöhtes Risiko für diese Komplikation tritt im ersten Jahr der HRT auf;
- bei Patienten über 60 Jahre mit HRT durch Kombination von Östrogen und Progestogen ein leicht erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Koronararterienerkrankung besteht;
- HRT mit einem Östrogen-Mono-Arzneimittel oder einer Kombination von Östrogen und Gestagen ist mit einem 1,5-fachen Anstieg des relativen Risikos eines ischämischen Schlaganfalls verbunden (das Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls während einer HRT nimmt nicht zu).
Der Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln" sollte in der folgenden Ausgabe ergänzt und vorgestellt werden:
Der Metabolismus von Östrogenen und Gestagenen kann bei gleichzeitiger Verwendung mikrosomaler Leberenzyme mit Induktorpräparaten, insbesondere mit Cytochrom P450-Isoenzymen, wie Antiepileptika (Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin), antibakterielle und antivirale Mittel (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz). Ritonavir und NelfinavirObwohl sie potente Stoffwechselhemmer sind, zeigen sie, wenn sie in Kombination mit Sexualhormonen angewendet werden, induzierende Eigenschaften. Kräuterpräparate, die Johanniskraut enthalten (Hypericum Perforatum), kann auch Östrogenstoffwechsel induzieren.
Ein erhöhter Östrogenstoffwechsel kann zu einer Abnahme der klinischen Wirkung führen. "
Der Abschnitt "Besondere Anweisungen" sollte in der folgenden Ausgabe ergänzt und vorgestellt werden:
"HRT zur Behandlung von Östrogenmangelsymptomen sollte nur in Bezug auf Symptome durchgeführt werden, die die Lebensqualität einer Frau beeinträchtigen. Mindestens einmal jährlich sollte eine gründliche Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses durchgeführt werden. die Fortsetzung der Therapie ist nur dann gerechtfertigt, wenn der Nutzen der Verwendung des Medikaments über das Risiko hinaus überschritten wird. Es gibt nur begrenzte Hinweise auf die mit der HRT verbundenen Risiken bei der Behandlung der vorzeitigen Menopause. Angesichts des geringen absoluten Risikos bei jüngeren Frauen Nutzen-Risiko-Verhältnis ist für sie günstiger als für ältere Menschen.
Ärztliche Untersuchung / Überwachung
Vor dem Beginn oder der Wiederaufnahme der HRT nach ihrer Unterbrechung ist es notwendig, eine detaillierte Einzel-und Familiengeschichte zu sammeln, führen Sie eine allgemeine und gynäkologische Untersuchung (einschließlich der Untersuchung der Brustdrüsen und Beckenorgane). Während der Therapiedauer wird empfohlen, regelmäßige medizinische Untersuchungen durchzuführen, deren Häufigkeit und Art individuell bestimmt wird. Eine Frau sollte über die Notwendigkeit informiert werden, den Arzt über mögliche Veränderungen in den Milchdrüsen zu informieren. Umfragen, einschließlich geeigneter bildgebender Verfahren, wie Mammographien, sollten entsprechend durchgeführt werden derzeit akzeptierte Erhebungsstandards und je nach Einzelfall.
Gründe für den sofortigen Rückzug der Therapie
Die Therapie sollte sofort abgebrochen werden, wenn Kontraindikationen vorliegen und wenn folgende Bedingungen vorliegen:
- Gelbsucht oder Verschlechterung der Leberfunktion;
- signifikanter Anstieg des Blutdrucks;
- Auftreten von Kopfschmerzen als Migräne;
Schwangerschaft.
Hyperplasie und Endometriumkarzinom
Um die Stimulation des Endometriums zu verhindern, sollte die Tagesdosis von Estriol 1 Suppositorium (0,5 mg Östriol) pro Tag nicht überschreiten. Verwenden Sie diese maximale Dosis nicht länger als 4 Wochen. Eine epidemiologische Studie ergab, dass eine lang anhaltende orale Verabreichung von Estriol in niedrigen Dosen das Risiko für Endometriumkarzinom erhöhen könnte. Das Risiko steigt mit zunehmender Behandlungsdauer und kehrt ein Jahr nach Absetzen des Medikaments zu den Ausgangswerten zurück. Grundsätzlich steigt das Risiko minimalinvasiver und hochdifferenzierter Tumoren. Wenn blutige Ausfluss / Blutung aus der Scheide erscheint, ist eine entsprechende Untersuchung erforderlich. Der Patient sollte über die Notwendigkeit informiert werden, den Arzt im Falle einer Blutung zu informieren.
Brustkrebs
Langfristige HRT erhöht das Risiko von Brustkrebs bei Frauen, die eine Kombinationstherapie mit Östrogen und Gestagen und möglicherweise Östrogen allein erhalten. Bei Frauen, die über mehr als 5 Jahre eine kombinierte Östrogen + Gestagen-Therapie erhielten, wurde eine zweifache Erhöhung des Brustkrebsrisikos festgestellt. Bei einer Monotherapie mit Östrogen ist der Risikoanstieg signifikant geringer als in Kombination mit Gestagen. Begrenzte Daten weisen darauf hin, dass bei Estriol kein Risiko besteht, an Brustkrebs zu erkranken.
HRT, insbesondere Kombinationspräparate, können die Dichte von Mammogrammen erhöhen. Dies kann die radiologische Erkennung von Brustkrebs erschweren.
Eierstockkrebs
Eierstockkrebs entwickelt sich viel seltener als Brustkrebs. Eine längere Monotherapie mit Östrogen (mindestens für 5-10 Jahre) war mit einem geringen Anstieg des Risikos für Eierstockkrebs verbunden. Die Ergebnisse einiger Studien weisen darauf hin, dass HRT-Kombinationspräparate ein ähnliches oder etwas geringeres Risiko aufweisen. Es ist nicht bekannt, ob das Risiko einer Langzeitanwendung von Östrogen mit niedrigem Estriol) davon mit Monotherapie mit anderen Östrogenen.
VTE
HRT ist mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von VTE (tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie) 1,3-3 mal verbunden. Die Wahrscheinlichkeit, eine VTE zu entwickeln, ist im ersten Jahr der HRT-Anwendung höher als zu einem späteren Zeitpunkt. Bei Patienten mit einer bestätigten Thrombophilie ist das Risiko einer VTE hoch und die HRT kann hoch sein weiter erhöhen. In Verbindung mit denen solche Frauen HRT haben, ist kontraindiziert.
Die allgemein anerkannten Risikofaktoren für VTE sind Östrogenaufnahme, fortgeschrittenes Alter, ausgedehnte chirurgische Eingriffe, verlängerte Ruhigstellung, Fettleibigkeit (BMI> 30 kg / m2), Schwangerschaft / postpartale Phase, systemischer Lupus erythematodes und Krebs. Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Krampfadern bei der Entwicklung von VTE. Nach jedem chirurgischen Eingriff sollte VTE verhindert werden. Bei längerer Ruhigstellung aufgrund einer geplanten Operation sollte die HRT 4-6 Wochen vor der Operation vorübergehend abgesetzt und erst wieder aufgenommen werden, wenn die volle Beweglichkeit der Frau wiederhergestellt ist.
In der Abwesenheit von VTE in der Geschichte einer Frau, aber in Gegenwart von Thrombose im Alter von weniger als 50 Jahren, die nächsten Verwandten, ist es empfehlenswert, eine Screening-Umfrage durchzuführen, zuvor alle ihre Grenzen diskutiert (Screening kann nur erkennen eine Reihe von thrombophilen Störungen). Wenn ein Verstoß gefunden wird, der nicht der Krankheit bei Verwandten entspricht, oder wenn ein "schwerer" Defekt gefunden wird (z. B. ein Antithrombin - III - Mangel, ein Protein S oder Protein C oder eine Kombination dieser Defekte) HRT Estriol ist kontraindiziert.
Bei Frauen, die eine Langzeitbehandlung mit Antikoagulanzien erhalten, ist eine sorgfältige Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses der HRT erforderlich.
Im Falle einer VTE-Entwicklung sollte die Therapie mit dem Arzneimittel sofort abgebrochen werden. Eine Frau sollte über die Notwendigkeit einer sofortigen medizinischen Behandlung informiert werden, wenn mögliche Anzeichen für thromboembolische Komplikationen vorliegen (z. B. Ödeme oder Schmerzen in den Venen der unteren Extremität, plötzliche Brustschmerzen, Dyspnoe usw.).
Ischämische Herzkrankheit (KHK)
In randomisierten kontrollierten klinischen Studien gab es keinen Hinweis darauf, dass HRT-Kombinationspräparate oder Östrogen allein die Entstehung eines Herzinfarkts verhindern könnten Myokard bei Frauen mit IHD und ohne es.
Monotherapie mit Östrogen
Laut randomisierten kontrollierten klinischen Studien, bei Frauen mit einer Geschichte der Hysterektomie, das Risiko von IHD mit Östrogen allein nicht erhöht. Das absolute Risiko einer koronaren Herzerkrankung steigt bei Patienten, die älter als 60 Jahre sind, mit HRT-Kombinationstherapie (Östrogen + Gestagen) etwas an.
Ischämischer Schlaganfall
HRT-Kombinationspräparate und Östrogen-Monotherapie sind mit einem erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall um den Faktor 1,5 assoziiert. Das relative Risiko mit Alter und Zeit nach Beginn der Menopause ändert sich nicht. Das anfängliche Schlaganfallrisiko hängt jedoch stark vom Alter ab, und das Gesamtrisiko eines ischämischen Schlaganfalls im Hintergrund der HRT nimmt mit dem Alter zu. Das Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls mit HRT ist nicht erhöht.
Andere Staaten
Östrogene können Flüssigkeitsretention verursachen, daher sollten Patienten mit chronischer Herz- und Niereninsuffizienz engmaschig überwacht werden.
Estriol ist ein schwacher Antagonist von Gonadotropin und hat keine anderen signifikanten Auswirkungen auf das endokrine System.
Es ist notwendig, Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie genau zu überwachen, da HRT-Östrogene in seltenen Fällen eine signifikante Erhöhung der Konzentration von Triglyceriden im Blutplasma verursachten, was zur Entwicklung von Pankreatitis führte.
Östrogen verursacht eine Erhöhung der Konzentration von Thyroxin-bindendem Globulin, was zu einem erhöhten Gesamt-zirkulierenden Schilddrüsenhormon führt, gemessen als Gesamtmenge, die mit Proteinen assoziiert ist Jod; Konzentration T4 oder Konzentration T3.
Es kann auch die Konzentration anderer Plasmaproteine erhöhen (Renin-Angiotensin-Substrat, Alpha-1-Antitrypsin, Ceruloplasmin).
Die kognitive Funktion verbessert sich nicht mit HRT. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Demenz bei Frauen im Falle von kombinierten HRT-Medikamenten oder Östrogen allein in einer kontinuierlichen Operation nach 65 Jahren. "
Im Abschnitt "Abwesenheitsbedingungen" müssen Sie "Nach Rezept" angeben. Die Grundlage für Änderungen in diesem Abschnitt (Übertragung vom OTC- auf den Verschreibungsstatus) ist wie folgt:
1. Das Hauptanwendungsgebiet von Arzneimitteln, die enthalten Estriol, Zäpfchen Zäpfchen, - ZGT, daher vor der Verwendung von Östriol, ist eine Arztkonsultation notwendig, da es eine ziemlich breite Palette von möglichen schwerwiegenden ist HP, einschließlich zum Beispiel:
- 1,3facher relativer Anstieg des VTE-Risikos (tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie);
- eine 1,5-fache Erhöhung des relativen Risikos eines ischämischen Schlaganfalls bei HRT unter Verwendung eines Östrogen-Monodrogens oder einer Kombination von Östrogen und Progestogen;
- Flüssigkeitsretention bei der Verwendung von Östrogenen, und daher Patienten mit chronischer Herz-und Niereninsuffizienz sollte unter strenger ärztlicher Überwachung sein.
2. Die Verwendung von Estriol, Zäpfchen-Zäpfchen, beinhaltet eine vorläufige Konsultation mit einem Arzt, um eine Reihe von Krankheiten / Bedingungen oder Risikofaktoren, die in den Abschnitten "Kontraindikationen" und "Mit Vorsicht" wiedergegeben werden, auszuschließen. Es ist auch notwendig, eine allgemeine und gynäkologische Untersuchung (einschließlich der Untersuchung der Brustdrüsen und Beckenorgane) durchzuführen. Während der Therapiedauer wird empfohlen, regelmäßige medizinische Untersuchungen durchzuführen und mindestens einmal jährlich eine gründliche Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vorzunehmen. Die Fortsetzung der Östrogentherapie ist nur dann gerechtfertigt, wenn der Nutzen des Medikaments gegenüber dem Risiko überschritten wird.
3. Eine längere Monotherapie mit Östrogen (für 5-10 Jahre) ist mit einem leichten Anstieg des Risikos für Eierstockkrebs verbunden. Bei Frauen, die eine kombinierte Östrogen-Gestagen-Therapie für mehr als 5 Jahre erhalten, ist das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, um den Faktor 2 gestiegen. Gemäß der epidemiologischen Studie kann eine länger anhaltende orale Verabreichung von Estriol in niedrigen Dosen das Risiko für Endometriumkrebs erhöhen.
4. Der Status des Referenzpräparates Ovestin, Zäpfchen 0,5 mg, (Aspen Pharma Trading Limited, Irland) in mehreren Ländern (Deutschland, Schweiz, Neuseeland, etc.) verschreibungspflichtig.