Elikvis - mode d'emploi, doses, effets secondaires, contre-indications

Substance activeApixabanApixaban

Médicaments similairesDévoiler

Elikvis®

pilules vers l'intérieur

Bristol-Myers Squibb Company Etats-Unis

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Forme de dosage: & nbspComprimés pelliculés.

Composition:

1 comprimé, pelliculé, contient:

Substance active: apixaban 2,5 mg.

Excipients:

Pour les comprimés 2,5 mg:

Lactose 50,25 mg, cellulose microcristalline 41,00 mg, croscarmellose sodique 4,00 mg, laurylsulfate de sodium 1,00 mg, stéarate de magnésium 1,25 mg.

Gaine de film:

Pour les comprimés 2,5 mg:

Opadrai II jaune 4,0 mg (hypromellose 15 cps 1,48 mg, lactose monohydraté 1,24 mg, dioxyde de titane 0,8 mg, triacétine 0,32 mg, colorant oxyde de fer jaune 0,16 mg).

La description:

Comprimés de 2,5 mg: comprimés ronds biconvexes, pelliculés, jaunes avec "893" gravé d'un côté et "2 1/2" de l'autre.

Groupe pharmacothérapeutique:L'action anticoagulante directe est un inhibiteur sélectif du facteur de coagulation Ha (FXa).

ATX: & nbsp

B.01.A.F.02 Apixaban

Pharmacodynamique:

L'apixaban est un puissant inhibiteur direct du FXa, bloquant de manière réversible et sélective le site actif de l'enzyme. Le médicament est destiné à l'administration orale. Pour réaliser l'activité antithrombotique de l'apixaban, aucune antithrombine III n'est requise. L'apixaban inhibe le FXa libre et lié, ainsi que l'activité prothrombinase. Apixaban n'a pas d'effet direct direct sur l'agrégation plaquettaire, mais inhibe indirectement l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine. En inhibant l'activité de FXa apixaban empêche la formation de thrombine et de thrombus. À la suite de la suppression de FXa, les valeurs des paramètres du système de coagulation sanguine changent: le temps de prothrombine, le temps de thromboplastine partielle activée (TCA) est prolongé et le rapport international normalisé (INR) augmente. Les changements dans ces paramètres lorsque le médicament est utilisé dans une dose thérapeutique sont insignifiants et très variables. Par conséquent, leur utilisation pour évaluer l'activité pharmacodynamique de l'apixaban ns est recommandée.

Inhibition de l'activité de l'apixaban FXa prouvé en utilisant un test chromogène en utilisant l'héparine Rotachrom. Changement d'anti-FXa l'activité est directement proportionnelle à l'augmentation de la concentration d'apixaban dans le plasma sanguin, tandis que les valeurs maximales d'activité sont observées lorsque la concentration maximale d'apixaban dans le plasma sanguin est atteinte. La relation linéaire entre concentration et anti-FXa l'activité de l'apixaban est enregistrée dans un large éventail de doses thérapeutiques du médicament. Les changements dansFL'activité Xa lors du changement de la dose et de la concentration de l'apixaban est plus prononcée et moins variable que les indices de coagulation.

Le tableau 1 montre les concentrations d'équilibre attendues et les-FXa activité avec application de drogue apixaban pour chacune des lectures. Chez les patients recevant apixaban après une endoprothèse prévue de l'articulation de la hanche ou du genou, le rapport entre les niveaux maximal et minimal-FXa l'activité dans l'intervalle entre la prise de doses du médicament ne dépasse pas 1,6. Chez les patients recevant apixaban pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux et de la thromboembolie systémique dans la fibrillation auriculaire non valvulaire, ce rapport est inférieur à 1,7, et chez les patients recevant apixaban sur le traitement de la thrombose veineuse profonde et la prévention des récurrences de la thrombose veineuse profonde - moins de 2,2.

Tableau 1. Concentrations d'équilibre estimées (ng / ml) et anti-FXa Activité (IU/ ml)

	Apixaban	Apixaban	Anti-Xa	Anti-Xa
	DEmOh	Cmin	activité apixaban	activité apixaban
			Mach	Min
		Médiane 15 e, 95 e percentile]
Prévention de la thromboembolie veineuse chez les patients après arthroplastie du genou
2,5 mg 2 fois	77 [41, 146]	51 [23, 109]	1,3 [0,67, 2,4]	0,84 [0,37, 1,8]
journée
La prévention	AVC et thromboembolie systémique chez les patients			avec fibrillation
oreillettes
2,5 mg 2 fois par jour *	12,3 [69, 221]	79 [34, 162]	1,8 [1.0, 3,3]	1,2 [0,51, 2,4]
5 mg 2 fois dans	171 [91, 321]	103 [41, 230]	2,6 [1,4, 4,8]	1,5 [0,61, 3,4]
journée
Traitement de la thromboembolie
2,5 mg 2 fois	67 [30, 153]	32 [11, 90]	1,1 [0,47, 2,4]	0,51 [0,17, 1,4]
journée
5 mg 2 fois dans	132 [59, 302]	63 [22, 177]	2,1 [0,93, 4,8]	1,0 [0,35, 2,8]
journée
10 mg deux fois par jour	251 [111, 572]	120 [41, 335]	4,0 [1,8, 9,1]	1,9 [0,65, 5,3]
journée

* Correction de la dose selon les critères de réduction de dose dans l'étude ARISTOTLE.

Dans le contexte du traitement par l'apixaban, il n'est pas nécessaire de surveiller régulièrement son effet anti-coagulant, mais d'évaluer les performances d'un anti-coagulant quantitatif calibré.FHa-activité peut être utile dans les situations où l'information sur la présence d'apixaban dans le sang peut être utile pour décider de poursuivre le traitement. En comparaison avec la warfarine, au cours de l'utilisation de l'apixaban, il y a moins de saignements, y compris l'hémorragie intracrânienne.

Pharmacocinétique

Succion

La biodisponibilité absolue de l'apixaban atteint 50% lorsqu'il est administré à des doses allant jusqu'à 10 mg. Apixaban rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal, sa concentration maximale (Cmah) est atteint dans les 3-4 heures après l'administration orale. La consommation de nourriture n'affecte pas les valeurs de la zone sous la courbe "concentration-temps" (AUC) ou avecmah apixaban. La pharmacocinétique de l'apixaban à des doses allant jusqu'à 10 mg est linéaire. Lors de la prise d'apixaban à des doses supérieures à 25 mg, il y a une restriction d'absorption médicament, qui s'accompagne d'une diminution de sa biodisponibilité. Les métabolites de l'apixaban sont caractérisés par une variabilité inter ou intra-individuelle faible ou modérée (les valeurs correspondantes du coefficient de variation sont ~ 20% et ~ 30%).

Distribution

L'association de l'apixaban avec les protéines plasmatiques humaines est d'environ 87%, le volume de distribution (Vss) - environ 21 litres.

Métabolisme et excrétion

Environ 25% de la dose administrée est excrétée sous forme de métabolites. La voie principale d'excrétion est à travers l'intestin. L'excrétion rénale de l'apixaban est d'environ 27% de sa clairance totale.

La clairance totale de l'apixaban est d'environ 3,3 l / h, la demi-vie (T1 / 2) est d'environ 12 heures. L'O-déméthylation et l'hydroxylation du résidu 3-oxopinderidyle sont les principales voies de biotransformation de l'apixaban. Apixaban principalement métabolisé avec la participation de l'isoenzyme CYP3UNE4/5, dans une moindre mesure - isoenzymes CYP1UNE2, 2С8, 2С9, 2С19 et 2J2. Inchangé apixaban est la substance principale circulant dans le plasma sanguin humain, les métabolites actifs circulant dans la circulation sanguine sont absents. Outre, apixaban est un substrat de protéines de transport, P-glycoprotéine et protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).

Altération de la fonction rénale

L'altération de la fonction rénale n'affecte pas la concentration maximale d'apixaban. Cependant, il y avait une augmentation de la concentration d'apixaban, corrélée avec le degré de diminution de la fonction rénale, estimée à partir des valeurs de clairance de la créatinine. Chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale, légère (clairance de la créatinine de 51 ml / min à 80 ml / min), moyenne (clairance de la créatinine de 30 ml / min à 50 ml / min) et sévère (clairance de la créatinine de 15 ml / min à 29 ml / min), les valeurs AUC l'apixaban dans le plasma sanguin a augmenté de 16%, 29% et 44%, respectivement, par rapport à ceux qui avaient des valeurs normales de clairance de la créatinine. Dans le même temps, la dysfonction rénale n'a pas eu d'effet évident sur la relation entre la concentration d'apixaban dans le plasma sanguin et son-FXa-Les études sur l'apixaban chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 15 ml / min ou en dialyse n'ont pas été réalisées.

Fonction hépatique altérée

Les études d'apixaban dans l'insuffisance hépatique grave et la pathologie active du système hépatobiliaire n'ont pas été réalisées.

Aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques n'a été observée avec une dose unique d'apicaban 5 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh, respectivement) par rapport aux volontaires sains. Les changements dans l'activité anti-FXa et INR chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée et des volontaires sains étaient comparables.

Utilisation chez les patients âgés

Chez les patients âgés (plus de 65 ans), les concentrations plasmatiques du médicament étaient plus élevées que chez les patients plus jeunes: moyenne AUC était d'environ 32% plus élevé.

Sol

L'exposition de l'apixaban chez les femmes était de 18% plus élevée que celle des hommes.

Race et origine ethnique

Les résultats obtenus dans le cadre des études de phase I témoignent de l'absence de différences significatives dans la pharmacocinétique de l'apixaban entre les représentants des races caucasoïdes, mongoloïdes et négroïdes. Résultats des analyses de pharmacocinétique dans diverses populations réalisées dans le cadre du programme d'études cliniques de l'apixaban, y compris les patients ayant reçu apixaban après une endoprothèse prévue de l'articulation de la hanche ou du genou, sont généralement compatibles avec les résultats des études de phase I.

Masse corporelle

Chez les patients pesant plus de 120 kg, la concentration d'apicaban dans le plasma sanguin était d'environ 30% inférieure à celle des patients pesant entre 65 et 85 kg; chez les patients pesant moins de 50 kg, ce chiffre était supérieur d'environ 30%.

La dépendance des paramètres de la pharmacocinétique et la pharmacodynamie

La relation entre les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (y compris les-FXa-activité, INR, temps de prothrombine, APTT) de l'apixaban et sa concentration dans le plasma a été étudiée pour une large gamme de doses (de 0,5 mg à 50 mg). Il a été montré que la relation entre la concentration d'apixaban et l'activité FXa est mieux décrit en utilisant un modèle linéaire. Dépendance des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l'apixaban, évaluée chez les patients ayant reçu apixaban dans les études cliniques des phases II et III, correspondait à celle des volontaires sains.

Les indications:

- Prévention de la thromboembolie veineuse chez les patients après une endoprothèse prévue de l'articulation de la hanche ou du genou.

- Prévention de l'AVC et de la thromboembolie systémique chez les patients adultes atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire avec un ou plusieurs facteurs de risque (AVC ou accident ischémique transitoire dans l'histoire, 75 ans et plus, hypertension, diabète sucré, insuffisance cardiaque chronique symptomatique classe II et plus par classification NYHA)). Les exceptions sont les patients présentant une sténose mitrale sévère et modérée ou avec des valves cardiaques artificielles.

- Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP), de l'embolie pulmonaire (EP), ainsi que la prévention de la récurrence de la TVP et PE.

Contre-indications

- Hypersensibilité à l'un des composants du médicament.

- Saignement cliniquement significatif.

- Dans des conditions caractérisées par un risque accru de saignement: troubles hémorragiques congénitaux ou acquis; exacerbations de l'ulcère peptique du tractus gastro-intestinal; endocardite bactérienne; thrombocytopénie; thrombocytopathie; un accident vasculaire cérébral hémorragique dans l'anamnèse; récemment replanifié intervention chirurgicale sur le cerveau ou la moelle épinière, ainsi que sur l'organe de la vision; avec hypertension artérielle sévère incontrôlée.

- Violations graves de la fonction hépatique, maladie du foie, accompagnée de troubles du système de coagulation sanguine et risque cliniquement significatif de saignement.

- Altération de la fonction rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 15 ml / min, ainsi qu'une utilisation chez les patients sous dialyse.

- L'âge de moins de 18 ans (pas de données sur l'utilisation de la drogue).

- Grossesse (il n'y a pas de données sur l'utilisation de la drogue).

- Période d'allaitement (il n'y a pas de données sur l'utilisation de la drogue).

- Utilisation simultanée avec des médicaments dont l'effet peut être associé au développement de saignements graves, tels que les anticoagulants, les héparines non fractionnées, les héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine), les dérivés héparinés (fondaparinux), les anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, dabigatran), sauf dans les cas où le patient est passé au traitement ou à l'apixaban, ou si l'héparine non fractionnée est administrée aux doses nécessaires pour maintenir la perméabilité du cathéter veineux ou artériel central (voir «Interactions avec d'autres médicaments») ,

- Carence congénitale en lactase, intolérance au lactose, malabsorption du glucose et du galactose.

Soigneusement:

L'expérience d'utilisation du médicament avec des agents thrombolytiques pour le soulagement d'un AVC ischémique aigu est limitée.

L'apixaban doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un trouble modéré ou léger de la fonction hépatique (classe A ou B de Child-Pugh).

L'apixaban doit être utilisé avec prudence lors d'une anesthésie spinale / épidurale ou d'une ponction spinale / péridurale (voir «Instructions spéciales»), ainsi que chez les patients recevant un traitement systémique avec de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme. CYP3UNE4 et la P-glycoprotéine, tels que les agents antifongiques azolés (notamment kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole), Des inhibiteurs de la protéase du VIH (par ex. ritonavir). Des précautions doivent également être prises lors de l'utilisation de l'apixaban avec de puissants inducteurs d'isoenzymes CYP3UNE4 et la P-glycoprotéine (en particulier, la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou les préparations de millepertuis parfumées).

Risque de saignement

Il n'est pas recommandé d'utiliser le médicament pour les maladies du foie accompagnées de troubles du système de coagulation sanguine et de risque cliniquement significatif de saignement. Il est nécessaire d'arrêter d'utiliser le médicament en cas de saignement abondant.

Si des complications surviennent sous la forme d'un saignement, la thérapie avec le médicament devrait être arrêtée; aussi besoin d'établir une source de saignement. Parmi les options possibles pour arrêter le saignement, l'hémostase chirurgicale ou la transfusion de plasma fraîchement congelé peuvent être envisagées, dans des conditions potentiellement mortelles qui ne peuvent pas être contrôlées par les méthodes ci-dessus, on peut envisager la possibilité d'introduire un facteur de coagulation recombinant VIII, bien qu'il n'y ait actuellement aucune expérience avec l'utilisation de ce facteur de coagulation chez les patients recevant un traitement par apixaban.

Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'apixaban avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (y compris l'acide acétylsalicylique), car ces médicaments augmentent le risque de saignement.

Interventions opératoires liées à une fracture de la hanche

Dans les essais cliniques, Eliksis® n'a pas été utilisé chez les patients ayant subi une chirurgie d'urgence pour une fracture de la hanche, ainsi, l'efficacité et l'innocuité de cette catégorie de patients n'ont pas été étudiées.

Grossesse et allaitement:

Application pendant la grossesse

Au cours des études précliniques, la toxicité du médicament par rapport à la fonction de reproduction n'a pas été détectée. Les informations sur l'utilisation d'Elikvis® pendant la grossesse sont limitées. L'utilisation d'apixaban pendant la grossesse n'est pas recommandée.

Application pendant la période d'allaitement

Dans des études sur des rats, la concentration du médicament dans le lait maternel était plusieurs fois supérieure à celle du plasma sanguin (Cmah environ 8 fois plus élevé, AUC environ 30 fois plus élevé), ce qui peut indiquer un transport actif du médicament dans le lait maternel. Le risque pour les nourrissons allaités ne peut pas être exclu. Il n'y a pas d'information sur l'excrétion de l'apixaban ou de ses métabolites avec le lait maternel humain. Si vous devez utiliser Eliksvis ® pendant l'allaitement, l'allaitement doit être interrompu.

Impact sur la fertilité

L'apixaban n'a pas affecté la fertilité dans les études animales.

Dosage et administration:

Elikvis MD est pris par voie orale, peu importe l'apport alimentaire.

En cas de saignement, le médicament doit être pris dès que possible, puis continuer à prendre 2 fois par jour, conformément à l'horaire initial.

1. Chez les patients après une endoprothèse prévue de l'articulation de la hanche ou du genou:

2,5 mg 2 fois par jour (première réception 12-24 heures après la chirurgie).

La durée recommandée du traitement est de 32 à 38 jours, l'articulation du genou est de 10 à 14 jours.

2. Chez les patients atteints de fibrillation auriculaire:

1 comprimé 5 mg 2 fois par jour.

Un dosage de 2,5 mg (comprimé 2,5 mg) est utilisé en cas de combinaison de deux ou plusieurs des caractéristiques suivantes: âge 80 ans et plus, poids corporel 60 kg ou moins, ou concentration de créatinine dans le plasma sanguin> 1,5 mg / dL (133 μmol / l).

3. Traitement de la thrombose veineuse profonde, thromboembolie pulmonaire (PE):

10 mg deux fois par jour pendant 7 jours, puis 5 mg 2 fois par jour.

La durée du traitement est déterminée individuellement, en tenant compte du rapport entre les bénéfices attendus et le risque de saignement cliniquement significatif.La décision sur la durée du traitement doit être fondée sur une évaluation de la présence et de la réversibilité des facteurs prédisposant à la récidive (intervention chirurgicale antérieure, traumatisme, période d'immobilisation, etc.), ainsi que sur les manifestations de TVP et / ou d'EP. 3 mois.

4. Prévention des rechutes de la thrombose veineuse profonde, thromboembolie pulmonaire (PE):

2,5 mg deux fois par jour après au moins 6 mois de traitement pour la thrombose veineuse profonde ou PE.

Applicationla la patients avec insuffisance rénale

Si la fonction rénale est légère, modérée ou sévère, avec une diminution de la clairance de la créatinine à 15 ml / min, l'ajustement de la dose d'apixaban n'est pas nécessaire. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine inférieure à 15 ml / min, ainsi que chez les patients dialysés, l'utilisation d'Eliksis ® n'est pas recommandée.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Des précautions doivent être prises lors de la prise d'Elicvis® chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Classe A ou B selon la classification de Child-Pugh), sans ajustement de la dose. L'utilisation du médicament chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'est pas recommandée.

Application v patients âgés

Une correction de la dose du médicament chez les patients âgés est nécessaire (sauf pour les patients visés au paragraphe 2 - utilisation dans la fibrillation auriculaire).

Masse corporelle

Des ajustements de dose ne sont pas nécessaires en fonction du poids corporel du patient (à l'exception des patients visés au paragraphe 2 - utilisation dans la fibrillation auriculaire).

Sol

La correction de la dose du médicament en fonction du sexe du patient n'est pas requise.

Race et origine ethnique

La correction de la dose du médicament en fonction de la race ou de l'origine ethnique du patient n'est pas requise.

Transition de ou à la thérapie avec des anticoagulants parentéraux

La traduction des anticoagulants parentéraux en Elikvis® et vice versa peut être effectuée au moment de la prochaine utilisation programmée du médicament retiré (dans ce cas, la dose suivante de la préparation retirée n'est pas acceptée).

Transition de ou vers warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K

Le transfert de patients sous traitement par Eliksis à la warfarine ou à d'autres antagonistes de la vitamine K doit être réalisé avec une valeur INR inférieure à 2,0.

Lors du transfert de patients d'Elikvis® à warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K, poursuivre le traitement par Eliksis® pendant 48 heures après avoir pris la première dose de warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K. Après 48 heures, l'INR doit être surveillé avant de prendre la dose suivante d'Elikvis®. L'administration combinée de warfarine (ou d'un autre antagoniste de la vitamine K) et d'Eliksis® doit être poursuivie jusqu'à MMAIS > 2,0. Lorsque l'INR> 2.0 est atteint, Elicvis® doit être arrêté.

Procédures chirurgicales et invasives

Eliwis® doit être arrêté au moins 48 heures avant l'opération prévue ou une procédure invasive avec un risque moyen ou élevé estimé de saignement potentiellement mortel ou cliniquement significatif. Eliksis® doit être arrêté au moins 24 heures avant l'intervention programmée ou les procédures invasives dans le cas où un faible risque de saignement est suspecté ou si une hémorragie de localisation non critique est possible, ce qui peut être facilement contrôlé. Dans le cas où les procédures ne peuvent pas être reportées, des précautions particulières doivent être prises, étant donné le risque accru de saignement. Il est également nécessaire d'évaluer le rapport entre les risques de saignement et le moment de l'opération.

Dans le cas de la fibrillation auriculaire non valvulaire, l'utilisation de la «thérapie de pont» n'est habituellement pas requise dans les 24 à 48 heures suivant l'abolition de l'apixaban avant les interventions chirurgicales.

La thérapie avec l'apixaban après l'intervention doit être reprise immédiatement après l'obtention d'une hémostase adéquate.

Les patients peuvent continuer à recevoir Eliksis® pendant la cardioversion. Avec une rupture temporaire du traitement avec le médicament (accidentel ou délibéré), le risque de thrombose augmente. Les patients doivent être informés de la nécessité d'éviter les interruptions dans le traitement médicamenteux. Si le traitement anticoagulant est temporairement arrêté pour une raison quelconque, il doit être repris dès que possible.

Effets secondaires:

La fréquence des réactions défavorables est comprise: souvent -> 1/100, <1/10, rarement -> 1/1000. <1/100, rarement -> 1/10000, <1/1000.

Prévention de la thromboembolie veineuse la patients après l'endoprothèse prévue de l'articulation de la hanche ou du genou

Des réactions indésirables ont été observées chez 11% des patients apixaban à la dose de 2,5 mg 2 fois par jour. Comme avec d'autres anticoagulants, des saignements peuvent survenir chez des patients présentant des facteurs de risque, tels que des lésions organiques, qui peuvent être accompagnés de saignements. Les effets secondaires les plus fréquents étaient l'anémie, les saignements, les ecchymoses et les nausées. Les réactions indésirables qui se sont développées chez les patients ayant subi une chirurgie orthopédique, contre l'apyxaban, sont présentées ci-dessous.

Du côté du sang et système lymphatique: souvent - Anémie (y compris postopératoire et posthémorragique, accompagnée de changements appropriés dans les résultats des tests de laboratoire), saignement (y compris hématome, saignements vaginaux et urétraux); rarement - Thrombocytopénie (y compris une diminution du nombre de plaquettes).

Du système immunitaire: rarement - hypersensibilité.

Co côté de l'organe de vision: rarement - des hémorragies dans le tissu du globe oculaire (y compris une hémorragie dans la conjonctive).

Du système cardiovasculaire: rarement - Hypotension artérielle (y compris hypotension pendant la procédure).

Co Le système respiratoire: rarement - saignement de nez; rarement - hémoptysie.

Co côté du tractus gastro-intestinal: souvent - la nausée; rarement - saignement gastro-intestinal (y compris les vomissements avec un mélange de sang et de melena), la présence de sang inchangé dans les selles; rarement - saignement rectal, saignement des gencives.

Co côté du foie et des voies biliaires: rarement - augmentation de l'activité transaminase, y compris augmentation de l'activité de l'alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, augmentation de l'activité de la gamma-glutamyltranspeptidase, modifications pathologiques des échantillons hépatiques fonctionnels, augmentation de l'activité des phosphatases alcalines dans le sang, augmentation de la concentration de bilirubine dans le sang.

Du système musculo-squelettique: rarement - Hémorragie musculaire.

Co côté du système urinaire: rarement - hématurie (y compris les changements pertinents dans les résultats des études de laboratoire).

D'autres réactions: souvent - traumatisme fermé; rarement - hémorragies et saignements après des procédures invasives (y compris hématome après la procédure, saignement de la plaie post-opératoire, hématome dans la zone de la ponction vasculaire et sur le site du cathéter), la présence d'une plaie de la plaie, hémorragie dans la région de l'incision (y compris l'hématome dans la région de l'incision), saignement pendant la chirurgie.

Prévention des AVC et de l'embolie systémique la patients atteints de fibrillation auriculaire

Co côté du système immunitaire: rarement - hypersensibilité (y compris les réactions d'hypersensibilité aux médicaments, telles que les éruptions cutanées et les réactions anaphylactiques, telles que l'œdème allergique).

Co côté du système nerveux: rarement - hémorragies intracrâniennes, hémorragies sous-arachnoïdiennes, hématomes sous-duraux, hémorragies cérébrales, hématome rachidien.

Du côté de l'oeil: souvent - hémorragies dans le tissu du globe oculaire (y compris une hémorragie dans la conjonctive).

Du système cardiovasculaire: souvent - autres types de saignement, ecchymoses; rarement - saignant dans la cavité abdominale.

Du système respiratoire: souvent - saignement de nez; rarement - hémoptysie; rarement - saignement dans le système respiratoire (y compris saignement alvéolaire pulmonaire, saignement guttural et pharyngien).

Co côté du tractus gastro-intestinal: souvent - saignement gastro-intestinal (y compris des vomissements avec un mélange de sang et de melena), saignement rectal, saignement des gencives; rarement - saignement hémorroïdaire, la présence de sang inchangé dans les selles, saignement dans la bouche; rarement - hémorragie rétropéritonéale.

Du système urinaire: souvent - Hématurie.

Co côté du système reproducteur: rarement - saignements vaginaux intermenstruels, saignements urogénitaux.

Réactions sur le site d'administration: rarement - saignement au site d'injection.

Indicateurs de laboratoire: rarement - une réaction positive dans l'analyse des fèces pour le sang latent.

D'autres réactions: souvent - traumatisme fermé; rarement - saignement traumatique, saignement après la procédure, une hémorragie dans la région de l'incision.

Traitement de la thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire

Du côté du système sanguin et lymphatique: rarement - l'anémie hémorragique, la diathèse hémorragique, l'apparition spontanée d'hématomes.

Du système nerveux: rarement - hémorragies cranio-cérébrales, AVC hémorragique.

Du côté de l'organe de la vision: rarement - hémorragie dans la conjonctive; rarement - hémorragie dans le tissu oculaire, hémorragie rétinienne, sclérotique, vitreuse.

Des organes de l'audition: rarement - Saignement d'oreille.

Du système cardiovasculaire: souvent - hématomes; rarement - saignement péricardique, autres types de saignement, saignement dans la cavité abdominale, choc hémorragique.

Du système respiratoire: souvent - saignement de nez; rarement - hémoptysie; rarement - saignement alvéolaire pulmonaire.

Du tractus gastro-intestinal: souvent saignement des gencives, rarement - saignement rectal, présence de sang inchangé dans les selles, saignements hémorroïdaux, saignements gastro-intestinaux, vomissements sanglants; rarement - méléna, saignements anaux, saignements d'estomac et ulcères duodénaux, saignements dans la cavité buccale, ecchymoses de la paroi abdominale, syndrome de Malory-Weiss, saignements gastriques, saignements dans l'intestin grêle.

De la peau: rarement - ecchymoses, saignements de la peau, rarement - Pétéchie, purpura, tendance accrue à saigner, un maïs, un saignement des ulcères de la peau.

Du système musculo-squelettique: rarement - Hémorragie dans les muscles.

Du système urinaire: souvent - hématurie, rarement - saignement du système urinaire.

De la part du système reproducteur: souvent - Hyperménorrhée, rarement - saignement vaginal, métrorragie, rarement - Ménométrorragie, saignements utérins, saignements génitaux, hémorragies de la glande mammaire, hématospermie, saignements utérins après le début de la ménopause.

Réactions à lieu d'administration et autres réactions: rarement - hématome au site d'injection, hématome au site de la ponction vasculaire, saignement de la plaie, hématome traumatique, rarement - saignement au site d'injection, hématome au site de perfusion, hématome périorbitaire, pseudo-anévrysme vasculaire, hématome sous-cutané, hématome pendant et après la procédure, hématurie après la procédure, hématome extra-dural, saignement sous-dural, hématome du rein.

Indicateurs de laboratoire: rarement - la présence de sang dans l'urine, une réaction positive dans l'analyse des matières fécales pour le sang latent, rarement - le sang latent, la présence d'érythrocytes dans l'urine.

Surdosage:

L'antidote n'est pas connu. Un surdosage augmente le risque de saignement. On ne s'attend pas à ce que l'utilisation de l'hémodialyse en cas de surdosage d'apixaban soit une mesure efficace.

Dans le cadre d'essais cliniques contrôlés apixaban administré par voie orale à des volontaires sains à des doses allant jusqu'à 50 mg / jour pendant 3 à 7 jours (25 mg, 2 fois par jour, pendant 7 jours ou 50 mg, 1 fois par jour pendant 3 jours); effets indésirables cliniquement significatifs n'ont pas été observés.

En cas de surdosage de ce médicament, on peut envisager l'utilisation de charbon actif.

Avec l'introduction de volontaires sains charbon actif 2 et 6 heures après la prise d'apixaban à une dose de 20 mg, l'aire sous la courbe concentration-temps (AUC) pour l'apixaban ont diminué de 50% et de 27%, respectivement (Cmah n'a pas changé). La demi-vie de l'apixaban a diminué de 13,4 à 5,3 et 4,9 heures, respectivement.

Interaction:

L'effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'apixaban

Inhibiteurs inhibiteurs CYP3UNE4 et P-glycoprotéine

La combinaison de l'apixaban avec le kétoconazole (400 mg une fois par jour), qui est un puissant inhibiteur des deux isoenzymes CYP3UNE4, et P-glycoprotéine, conduit à une augmentation de la valeur moyenne AUC apixaban par 2 fois et la valeur moyenne de Cmah - dans 1,6 fois. La correction de la dose d'apixaban en association avec le kétoconazole n'est pas nécessaire, cependant apixaban La prudence est de rigueur chez les patients recevant un traitement systémique par des agents antifongiques azolés, en particulier le kétoconazole, ou d'autres inhibiteurs puissants de l'isoenzyme. CYP3UNE4 et P-glycoprotéine.

Préparations non liées aux puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4 et P-glycoprotéine (par ex. diltiazem, naproxène, amiodarone, vérapamil, quinidine), semble conduire à une augmentation de la concentration d'apixaban dans le plasma sanguin dans une moindre mesure. Par exemple, diltiazem (inhibiteur modéré des isoenzymes CYP3UNE4 et un faible inhibiteur de la P-glycoprotéine) à une dose de 360 mg une fois par jour conduit à une augmentation des valeurs moyennes AUC l'apixaban par un facteur de 1,4 et les valeurs moyennes de Cmah 1,3 fois. Naproxène (inhibiteur de la P-glycoprotéine) administré à la dose de 500 mg chez des volontaires sains a provoqué une augmentation des valeurs moyennes AUC et Cmah apixaban dans 1,5 et 1,6 fois, respectivement. Dans le même temps, il y avait une augmentation des valeurs des paramètres du système de coagulation du sang (temps de prothrombine, MPO et APTT). Cependant, il n'y avait aucun effet du naproxène sur l'agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique, ainsi qu'un allongement cliniquement significatif du temps de saignement.

Correction de la dose d'apixaban en association avec des inhibiteurs modérés d'isoenzymes CYP3UNE4 et / ou P-glycoprotéine n'est pas nécessaire.

Inducteurs d'isoenzyme CYP3UNE4 et P-glycoprotéine

La combinaison de l'apixaban avec la rifampicine (puissant inducteur d'isoenzymes) CYP3UNE4 et P-glycoprotéine) conduit à une diminution des valeurs moyennes AUC et Cmah apixabana environ 54% et 42%, respectivement. Apparemment, la combinaison de l'apixaban avec d'autres puissants inducteurs d'isoenzymes CYP3UNE4 et la P-glycoprotéine (en particulier la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou les préparations de millepertuis) peut également entraîner une diminution de la concentration d'apixaban dans le plasma sanguin (d'environ 50%). La correction de la dose d'apixaban quand il est combiné avec les médicaments de ce groupe n'est pas nécessaire pour la prescription selon les indications: la prophylaxie de la thromboembolie après l'arthroplastie, la prévention des accidents vasculaires cérébraux et la thromboembolie systémique avec fibrillation auriculaire non valvulaire et la prévention des rechutes de la thrombose veineuse profonde, l'embolie pulmonaire, mais ces agents doivent être combinés avec prudence. Au cours de l'application pour le traitement de la thrombose veineuse profonde et PE, l'utilisation conjointe de l'apixaban et puissants inducteurs d'isoenzymes CYP3UNE4 et la P-glycoprotéine n'est pas recommandée.

Anticoagulants, les inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire et les AINS

Après l'administration conjointe d'énoxaparine (une fois, à une dose de 40 mg) et d'apixaban (une fois, à une dose de 5 mg), l'effet additif de ces médicaments sur l'activité FXa.

Aucune preuve d'interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique apixaban avec l'acide acétylsalicylique (325 mg 1 fois par jour) chez les sujets en bonne santé a été noté.

Malgré les résultats obtenus chez des volontaires sains, certains patients sensibles peuvent avoir une interaction pharmacocinétique plus prononcée entre l'apixaban et les inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire.

Combinaison d'apixaban avec du clopidogrel (75 mg une fois par jour) ou une combinaison de clopidogrel (75 mg) et d'acide acétylsalicylique (162 mg une fois par jour) ou de prasugrel (60 mg suivi d'une dose de 10 mg une fois par jour) dans la première phase de l'étude clinique n'a pas conduit à une augmentation du temps de saignement ou à une inhibition plus prononcée de l'agrégation plaquettaire par rapport à l'utilisation de ces agents antiplaquettaires en monothérapie.L'augmentation des paramètres du système de coagulation sanguine (temps de prothrombine, MNO et APTT) correspondait aux effets de l'apixaban en monothérapie.

Il est déconseillé d'utiliser des médicaments pouvant être associés au développement de saignements graves, tels que: héparine non fractionnée ou dérivés de l'héparine (y compris les héparines de bas poids moléculaire), inhibiteurs d'oligosaccharides FXa (par exemple fondaparinux), inhibiteurs directs de la thrombine II (par exemple, desandine), médicaments thrombolytiques, antagonistes des récepteurs de la glycoprotéine IIb/IIIune, dipyridamole, dextran, sulfinpyrazone, antagonistes de la vitamine K et autres anticoagulants oraux. Il convient de noter que l'héparine non fractionnée peut être utilisée à des doses nécessaires pour favoriser la perméabilité du cathéter veineux ou artériel central. Chez les patients après une endoprothèse prévue de l'articulation de la hanche ou du genou, l'apixaban est associé à d'autres agents antiplaquettaires ou antithrombotiques. non recommandé. Il y avait une augmentation statistiquement significative du risque de saignement en utilisant une combinaison d'apixaban avec de l'acide acétylsalicylique ou un traitement antithrombotique triple (une combinaison d'apixaban, d'acide acétylsalicylique et de clopidogrel) chez les patients atteints de syndrome coronarien aigu qui ont de multiples maladies cardiaques et non cardiaques. -morbidités.

Lorsqu'elle est appliquée selon l'indication «fibrillation auriculaire», l'utilisation conjointe de l'apixaban avec un ou deux antiagrégants plaquettaires augmente le risque de saignement. Il est donc nécessaire de procéder à une analyse bénéfice-risque pour la mise en place d'un tel traitement. surveiller les patients.

L'utilisation du médicament en conjonction avec des inducteurs puissants CYP3UNE4 et P-glycoprotéine (telle que rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et les préparations de millepertuis parfumées) peuvent conduire à une réduction de 50% de la concentration du médicament dans le plasma sanguin, ces combinaisons doivent donc être utilisées avec prudence. L'utilisation combinée d'apixaban avec des inducteurs puissants n'est pas recommandée CYP3UNE4 et P-glycoprotéine dans l'utilisation de l'apixaban pour le traitement de la thrombose veineuse profonde et de l'embolie pulmonaire.

Combinaison avec d'autres médicaments

Il n'y avait pas d'interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative de l'apixaban avec l'aténolol ou la famotidine. L'association de l'apixaban (à la dose de 10 mg) et de l'aténolol (à la dose de 100 mg) n'a pas entraîné de modifications cliniquement significatives de la pharmacocinétique de l'apixaban, mais s'est accompagnée d'une diminution des valeurs moyennes. AUC et Cmah apixaban de 15% et 18% respectivement, par rapport au régime de monothérapie. Le rendez-vous de l'apixaban (à la dose de 10 mg) avec la famotidine (à la dose de 40 mg) n'a eu aucun effet sur les valeurs AUC ou avecmah apixaban.

Effet de l'apixaban sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Dans les études dans in vitro l'apixaban n'a pas inhibé l'activité des isoenzymes CYP1UNE2, CYP2UNE6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2ré6 ou CYP3UNE4 (concentration inhibitrice (IC50) > 45 μmol / L) et en même temps, a faiblement inhibé l'activité de l'isoenzyme CYP2C19 (1С50> 20 μmol / l) à une concentration dépassant largement le maximum concentration du médicament dans le plasma sanguin pour son application clinique. Apixaban n'est pas un inducteur d'isoenzymes CYP1UNE2, CYP2B6, CYP3UNE4/5 à des concentrations allant jusqu'à 20 μmol / l. À cet égard, on s'attend à ce que, lorsqu'il est combiné, il n'affecte pas la clairance des médicaments métabolisés par ces isoenzymes. Outre, apixaban n'inhibe pas de manière significative l'activité de la P-glycoprotéine.

Dans des études chez des volontaires sains apixaban n'a pas altéré de manière significative la pharmacocinétique de la digoxine, du naproxène ou de l'aténolol.

Instructions spéciales:

Risque de saignement

Chez les patients atteints de fibrillation auriculaire et chez les patients nécessitant une monothérapie ou un traitement associant deux antiagrégants plaquettaires, une évaluation approfondie de la relation bénéfice / risque doit être réalisée avant l'instauration d'une utilisation simultanée avec la préparation Eliksis®.

Eliksis ® n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une maladie du foie, accompagnée de troubles du système de coagulation sanguine et d'un risque cliniquement significatif de saignement.

Chez les patients à haut risque après un syndrome coronarien aigu avec des comorbidités multiples cardiaques et non cardiaques, le risque de saignement augmente significativement avec l'utilisation combinée d'apixaban et d'acide acétylsalicylique ou d'une combinaison d'acide acétylsalicylique et de clopidogrel. par rapport au placebo.

Comme avec l'utilisation d'autres anticoagulants, un suivi attentif des patients prenant Eliwis®, pour le développement des saignements. Avec le développement de saignements graves, le médicament Elikvis® devrait être annulé.

Avec le développement de complications hémorragiques, il est nécessaire d'annuler le traitement avec le médicament et d'effectuer une vérification de la source de saignement. Si nécessaire, un traitement approprié est prescrit, en particulier l'arrêt chirurgical du saignement ou la transfusion de plasma sanguin fraîchement congelé.

L'abolition de la thérapie avec des anticoagulants, y compris l'apixaban, avec saignement actif, avant une chirurgie de routine ou une intervention invasive peut conduire à un risque accru de thrombose. L'arrêt du traitement à long terme doit être évité, et si le traitement par l'apyxaban doit être arrêté temporairement, il doit être repris le plus rapidement possible.

Interventions opératoires liées à une fracture de la hanche

Dans le cadre d'études cliniques Eliwis® Il n'a pas été utilisé chez les patients qui ont subi des interventions chirurgicales urgentes pour une fracture de la hanche, donc, l'efficacité et la sécurité dans cette catégorie de patients n'ont pas été étudiées.

Effectuer une anesthésie rachidienne, épidurale ou une ponction chez des patients recevant Eliwis®

Lors d'une anesthésie spinale ou épidurale ou d'une ponction diagnostique de ces zones chez des patients recevant des agents antithrombotiques pour la prévention de la thromboembolie, il existe un risque de développer des hématomes épiduraux ou spinaux qui peuvent entraîner une paralysie persistante ou irréversible. Ce risque peut être encore accru en utilisant un cathéter épidural établi dans la période postopératoire ou avec l'application parallèle d'autres médicaments qui affectent l'hémostase. Les cathéters périduraux ou sous-arachnoïdiens établis doivent être retirés au moins 5 heures avant la première dose d'Elikvis®. L'expérience clinique de l'apixaban chez les patients ayant un cathéter intrathécal ou épidural établi est absente. Si cette situation est nécessaire, sur la base des caractéristiques pharmacocinétiques de l'apixaban, un intervalle de 20 à 30 heures (soit 2 demi-vies) entre la dernière dose d'apixaban et le retrait du cathéter doit être observé. dose d'apixaban doit être passée à l'enlèvement du cathéter. Une augmentation similaire du risque peut être notée lors de l'exécution de ponctions traumatiques ou multiples des espaces épiduraux ou sous-arachnoïdiens. La surveillance fréquente des patients pour le développement de manifestations de troubles du système nerveux (en particulier, l'engourdissement ou la faiblesse des membres inférieurs, le trouble de la fonction intestinale ou de la vessie) est nécessaire. Avec le développement de telles violations, il est nécessaire d'effectuer un dépistage et un traitement d'urgence. Avant d'effectuer des interventions sur les espaces épiduraux ou sous-arachnoïdiens les patients recevant des anticoagulants, y compris pour la prévention de la thrombose, il est nécessaire d'évaluer le rapport des avantages et des risques potentiels.

Les patients avec des valves cardiaques artificielles

L'innocuité et l'efficacité du médicament chez les patients porteurs de valvules cardiaques artificielles avec ou sans fibrillation auriculaire n'ont pas été étudiées. Application d'Elikvis® pour ce groupe de patients n'est pas recommandé.

Traitement de la thrombose veineuse profonde et PE

Il n'est pas recommandé de remplacer le traitement par héparine non fractionnée par Elikvis® pendant l'instauration du traitement chez les patients atteints d'EP présentant une hémodynamique instable, une thrombolyse possible ou une thrombectomie pulmonaire.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Eliwis® n'a pas d'impact significatif sur la capacité à conduire des véhicules et à travailler avec des mécanismes.

Forme de libération / dosage:Comprimés, pelliculés, 2,5 mg.

Emballage:Les informations sont indiquées uniquement lors de l'emballage à la société Bristol-Myers Squibb Srl. Italie:

Pour 10 comprimés dans une plaquette de film PVC / PVDC et feuille d'aluminium.

Pour 1, 2 ou 6 blisters avec instructions d'utilisation dans un emballage en carton.

Pour 10 comprimés dans un blister perforé de film de PVC / PVDC et de papier d'aluminium.

Pour 6 ou 10 blisters perforés avec instructions d'utilisation dans un emballage en carton.

ETL'information n'est indiquée que lorsque la société AKRIKHIN est emballée dans l'entreprise. Russie:

Pour 10 comprimés dans une plaquette de film PVC / PVDC et feuille d'aluminium.

2 blisters avec des instructions pour l'utilisation dans un paquet en carton.

Pour 10 comprimés dans un blister perforé de film de PVC / PVDC et de papier d'aluminium. Pour 6 blisters perforés avec des instructions pour l'utilisation dans un paquet en carton.

Conditions de stockage:

Conserver à une température ne dépassant pas 30 ° C

Garder hors de la portée des enfants!

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-001475

Date d'enregistrement:03.02.2012

Le propriétaire du certificat d'inscription:Bristol-Myers Squibb CompanyBristol-Myers Squibb Company Etats-Unis

Fabricant: & nbsp

BRISTOL-MYERS SQUIBB Entreprise de fabrication Porto Rico

Représentation: & nbspBRISTOL-Majers SKVIBB, LLCBRISTOL-Majers SKVIBB, LLCRussie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp21.04.2015

Instructions illustrées

Instructions

Elikvis® (Eliquis®)