Keppra - mode d'emploi, doses, effets secondaires, contre-indications

Excipients: acétate de sodium trihydraté 8,2 mg, chlorure de sodium 45 mg, acide acétique glacial 10% jusqu'à pH 5,5, eau pour injection jusqu'à 5 ml.

La description:Pune solution claire et incolore.

Groupe pharmacothérapeutique:agent antiépileptique

ATX: & nbsp

N.03.A.X Autres médicaments antiépileptiques

N.03.A.X.14 Levetiracetam

Pharmacodynamique:

Pharmacodynamique

Levetiracetam - la substance active du médicament Keppra® est un dérivé de la pyrrolidone (Sl'énantiomère de l'α-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine-acétamide) diffère par sa structure chimique des médicaments antiépileptiques connus.

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action du lévétiracétam n'est pas entièrement compris. Expériences dans in vitro et dans vivo ont montré que levetiracetam n'affecte pas les caractéristiques de base des cellules et la neurotransmission normale.

Recherche dans in vitro ont montré que levetiracetam affecte la concentration intra-neuronale de Ca²⁺, inhibant partiellement le courant de Ca²⁺ à travers des canaux de type N et, en réduisant la libération de calcium des dépôts intra-neuronaux. Outre, levetiracetam restaure partiellement les courants à travers le GABA et les canaux dépendants de la glycine, réduits par le zinc et les β-carbolines. Aussi dans les études in vitro il a été déterminé que levetiracetam se lie à un site spécifique du tissu cérébral. Le site de liaison est une protéine de la vésicule synaptique 2A, qui serait impliquée dans la fusion des vésicules et l'exocytose des neurotransmetteurs. Levetiracetam et les analogues associés diffèrent dans l'affinité de liaison à la protéine de la vésicule synaptique 2A, qui est en corrélation avec le degré de protection antiépileptique dans le modèle audiogénique de l'épilepsie chez la souris. Ce fait suggère que l'interaction entre le lévétiracétam et la protéine 2A des vésicules synaptiques contribue évidemment au mécanisme d'action anticonvulsivant du médicament.

Effets pharmacodynamiques

Le lévétiracétam induit une protection antiépileptique dans divers modèles animaux de crises généralisées partielles et primaires, sans manifester un effet pro-convulsif. Le principal métabolite du lévétiracétam n'est pas actif.

Chez l'homme, l'activité du lévétiracétam par rapport à l'épilepsie et aux crises partielles et généralisées (décharges épileptiformes / réaction photoparoxysmale) confirme son large profil pharmacologique.

Efficacité clinique et sécurité

Thérapie supplémentaire dans le traitement des crises partielles avec généralisation secondaire ou sans elle chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir de 4 ans avec l'épilepsie

L'efficacité du lévétiracétam chez l'adulte a été confirmée dans trois essais contrôlés par placebo en double aveugle utilisant 1000 mg, 2000 mg et 3000 mg / jour, répartis en deux doses avec une durée de traitement allant jusqu'à 18 semaines. Il a été montré que la proportion de patients ayant présenté une réduction de 50% ou plus de la fréquence des crises partielles par semaine par rapport à la valeur initiale avec une dose stable (12/14 semaines) était de 27,7%, 31,6% et 41,3% levetiracetam à une dose de 1000, 2000 ou 3000 mg, respectivement, et 12,6% chez les patients prenant un placebo.

Enfants

L'efficacité du lévétiracétam chez les enfants (âgés de 4 à 16 ans) a été établie dans une étude à double insu, contrôlée contre placebo, de 14 semaines, portant sur 198 patients. Les patients de cette étude ont pris levetiracetam à une dose constante de 60 mg / kg / jour (en deux doses fractionnées).

44,6% des patients prenant levetiracetamet 19,6% des patients recevant un placebo ont démontré une réduction de 50% ou plus de la fréquence des crises partielles par semaine par rapport au départ. Dans le contexte d'un traitement prolongé à long terme, 11,4% des patients n'ont eu aucune crise pendant au moins 6 mois et 7,2% pendant au moins 1 an.

Lors d'essais cliniques contrôlés contre placebo, 35 nourrissons de moins de 1 an présentant des crises partielles, dont seulement 13 avaient <6 mois.

Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec généralisation secondaire ou sans traitement chez les patients de 16 ans et plus atteints d'épilepsie nouvellement diagnostiquée

L'efficacité du lévétiracétam en monothérapie était comparable à celle de la carbamazépine à libération contrôlée en groupes parallèles dans une étude en double aveugle chez 576 patients de 16 ans et plus atteints d'épilepsie nouvellement diagnostiquée ou nouvellement diagnostiquée. Les patients ont été inclus dans l'étude uniquement avec des crises partielles non provoquées ou des crises tonico-cloniques généralisées. Les patients ont été randomisés à 400-1200 mg / jour de carbamazépine à libération contrôlée ou de leucémacétam 1000-3000 mg / jour, jusqu'à 121 semaines selon la réponse.

L'absence de crises dans les 6 mois a été notée chez 73% des patients levetiracetam et 72,8% des patients recevant carbamazépine avec libération contrôlée; la différence absolue ajustée entre les taux de traitement était de 0,2% (intervalle de confiance à 95%: -7,8-8,2). Plus de la moitié des patients n'ont eu aucune crise dans les 12 mois (56,6% et 58,5% des patients sous lévétiracétam et carbamazépine à libération contrôlée, respectivement).

Dans une étude reflétant la pratique clinique, des antiépileptiques concomitants ont pu être retirés chez un nombre limité de patients ayant répondu à un traitement additionnel au lévétiracétam (36 patients adultes sur 69).

Traitement additionnel pour le traitement des crises myocloniques chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus atteints d'épilepsie myoclonique juvénile

L'efficacité du lévétiracétam a été établie en double aveugle étude contrôlée par placebo de 16 semaines pour les patients âgés de 12 ans et plus atteints d'épilepsie généralisée idiopathique avec des crampes myocloniques dans divers syndromes. La plupart des patients avaient une épilepsie myoclonique juvénile. Dans cette étude, la dose levetiracetam était de 3000 mg / jour en deux doses divisées.

58,3% des patients prenant levetiracetamet 23,3% des patients prenant le placebo ont eu au moins une réduction de 50% du nombre de jours avec des saisies myocloniques par semaine. Pendant le traitement à long terme en cours, 28,6% des patients n'ont pas eu de crises myocloniques pendant au moins 6 mois et 21% de patients pendant au moins un an.

Traitement additionnel pour le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus atteints d'épilepsie généralisée idiopathique

L'efficacité du lévétiracétam a été établie dans une étude à double insu contrôlée par placebo de 24 semaines incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d'enfants atteints d'épilepsie généralisée idiopathique avec des crises tonico-cloniques primaires généralisées, avec divers syndromes (épilepsie myoclonique juvénile). , absence juvénile - épilepsie, enfant absent de l'épilepsie ou épilepsie avec convulsions tonico-cloniques généralisées au réveil). Dans cette étude, la dose quotidienne de lévétiracétam était de 3000 mg / jour pour les adultes et les adolescents, ou de 60 mg / kg / jour pour les enfants, répartis en deux doses.

72,2% des patients qui ont pris levetiracetamet 45,2% des patients prenant un placebo ont montré une réduction de 50% ou plus de la fréquence des crises pendant la semaine chez les patients avec des crises de PGTK. Dans un suivi continu à long terme, 47,4% des patients n'ont eu aucune crise tonico-clonique pendant au moins 6 mois, et 31,5% des patients n'ont eu aucune crise tonico-clonique pendant au moins un an.

Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique est décrit sur la base de l'administration orale. La dose de lévétiracétam 1500 mg avec administration intraveineuse est bioéquivalente à une dose de 1500 mg prise en interne sous forme de comprimés. Une dose unique de lévétiracétam 1500 mg diluée dans 100 ml d'une solution isotonique stérile à 0,9% et administrée par voie intraveineuse pendant 15 minutes équivaut à une dose de 1500 mg de lévétiracétam administrée par voie orale dans trois administrations de 500 mg.

Administration intraveineuse d'une dose allant jusqu'à 4000 mg / jour diluée dans 100 ml d'une solution isotonique stérile à 0,9% et administrée pendant 15 minutes et une dose allant jusqu'à 2500 mg / jour diluée dans 100 ml d'une solution isotonique stérile à 0,9% et administrée 5 minutes. Le profil pharmacocinétique et le profil de sécurité obtenus n'ont révélé aucun problème de sécurité.

Le lévétiracétam est une substance hautement soluble avec une capacité de pénétration élevée. Levetiracetam a une pharmacocinétique linéaire avec une faible variabilité intra- et intersubjective. La clairance du lévétiracétam reste constante après l'administration répétée du médicament. Le profil pharmacocinétique indépendant du temps a également été confirmé par l'administration intraveineuse de 1500 mg deux fois par jour pendant 4 jours.

Il n'y avait aucune dépendance de la pharmacocinétique sur le sexe, la race ou l'heure de la journée. Le profil pharmacocinétique est comparable chez les volontaires sains et chez les patients épileptiques.

Adultes et adolescents

Distribution

La concentration maximale (C_mOh) après administration intraveineuse unique de 1500 mg après 15 minutes et était de 51 ± 19 μg / ml. Ni levetiracetam, ni son principal métabolite est significativement associé aux protéines plasmatiques (<10%). Le volume de distribution (V_ré) est d'environ 0,5-0,7 l / kg, ce qui est proche du volume total de liquide dans le corps.

Métabolisme

Levetiracetam est inactif métabolisé dans le corps humain. La principale voie métabolique (24% de la dose) est l'hydrolyse enzymatique du groupe acétamide. Formation du métabolite primaire ucb L057 se produit sans la participation des isoenzymes du foie du cytochrome P450. Métabolite ucb L057 est pharmacologiquement inactif.

En outre, deux métabolites secondaires ont été identifiés. Le premier est formé par l'hydroxylation du cycle pyrrolidone (1,6% de la dose), et le second - avec l'ouverture du cycle pyrrolidone (dose de 0,9%). Les autres composants non identifiés ne représentent que 0,6% de la dose, levetiracetam et son principal métabolite ne sont pas mutuellement transformés dans vivo.

Dans des conditions dans in vitro Le lévétiracétam et son principal métabolite ne suppriment pas les principales isoformes du cytochrome P450 du foie humain (CYP3UNE4, 2A6, 2C9, 2C19, 2ré6, 2E1 et 1A2), l'activité des glucuronyl transférases (UGT1UNE1 et UGT1UNE6) et l'époxy hydroxylase. Outre, levetiracetam n'affecte pas la glucuronisation de l'acide valproïque dans in vitro.

Dans la culture d'hépatocytes humains levetiracetam eu peu d'impact sur CYP1UNE2, SULT1E1 et UGT1UNE1 ou n'a pas changé d'activité du tout. Levetiracetam Induction facile induite CYP2B6 et CYP3UNE4.

Sur la base des résultats de l'évaluation des interactions avec les contraceptifs oraux, la digoxine et la warfarine dans in vitro et dans vivo aucune induction significative d'enzymes n'est attendue dans des conditions dans vivo. Ainsi, la probabilité d'interaction entre Keppra® et d'autres médicaments, et vice versa, est peu probable.

Excrétion

Demi vie (T_1/2) du plasma sanguin d'un adulte est de 7 ± 1 h et ne dépend pas de la dose, du mode d'administration ou de la fréquence d'administration. La clairance totale moyenne est de 0,96 ml / min / kg. Le principal moyen d'excrétion par les reins est en moyenne 95% de la dose (environ 93% de la dose est retirée dans les 48 heures). L'excrétion avec les fèces est de 0,3% de la dose.

Le niveau total d'excrétion du lévétiracétam et de son principal métabolite dans l'urine au cours des 48 premières heures est respectivement de 66% et 24% de la dose. La clairance rénale du lévétiracétam et ucb L057 est respectivement de 0,6 et 4,2 ml / min / kg, indiquant que levetiracetam est excrété par filtration glomérulaire suivie d'une réabsorption tubulaire, et que le principal métabolite du médicament est également excrété par la sécrétion tubulaire active en plus de la filtration glomérulaire. L'élimination du lévétiracétam est corrélée avec la clairance de la créatinine.

Patients âgés

Chez les patients âgés T_1/2 augmente de 40% et est 10-11 heures, qui est associée à une altération de la fonction rénale dans cette catégorie de personnes.

Patients atteints d'insuffisance rénale

La clairance du lévétiracétam et de son principal métabolite est en corrélation avec la clairance de la créatinine. Par conséquent, les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère sont recommandés pour sélectionner une dose en fonction de la clairance de la créatinine. Au stade terminal anurique de l'insuffisance rénale chez les patients adultes, T_1/2 est de 25 heures entre les séances de dialyse et 3,1 heures pendant la dialyse. 51% de levetiracetam est enlevé pendant une session de dialyse de 4 heures.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique de gravité légère et modérée, aucun changement significatif dans la clairance du lévétiracétam ne se produit. Chez la plupart des patients présentant une insuffisance hépatique sévère avec insuffisance rénale concomitante, la clairance du lévétiracétam diminue de plus de 50%.

Enfants de 4 à 12 ans

Chez les enfants, la pharmacocinétique du lévétiracétam administré par voie intraveineuse n'a pas été étudiée. Cependant, selon les paramètres pharmacocinétiques du lévétiracétam, la pharmacocinétique chez les adultes après l'administration intraveineuse et la pharmacocinétique chez les enfants après l'administration orale, la valeur AUC (aire sous la courbe) devrait être comparable après l'administration intraveineuse et orale de lévétiracétam chez les enfants âgés de 4 à 12 ans. Après une seule administration orale de lévétiracétam (à la dose de 20 mg / kg) à des enfants atteints d'épilepsie (âgés de 6 à 12 ans), la demi-vie du lévétiracétam était de 6,0 heures. La clairance totale du lévétiracétam, ajustée en fonction du poids, était environ 30% plus élevée que chez les adultes atteints d'épilepsie.

Après administration orale répétée à la dose de 20-60 mg / kg / jour chez les enfants épileptiques (âgés de 4 à 12 ans) levetiracetam rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale est atteinte après 0,5-1,0 heure après l'administration. La concentration plasmatique maximale et l'aire sous la courbe augmentent linéairement et proportionnellement à la dose. La demi-vie est d'environ 5 heures. La clairance totale est de 1,1 ml / min / kg.

Les indications:

Cette forme posologique peut être utilisée comme alternative temporaire si les formes posologiques orales ne sont pas possibles.

En monothérapie dans le traitement de:

crises partielles avec généralisation secondaire ou sans elle chez les adultes et les adolescents de 16 ans atteints d'épilepsie nouvellement diagnostiquée.

Dans la thérapie complémentaire au traitement:

crises partielles avec généralisation secondaire ou sans elle chez les adultes et les enfants de plus de 4 ans atteints d'épilepsie;
crises myocloniques chez les adultes et les adolescents de plus de 12 ans atteints d'épilepsie myoclonique juvénile;
crises convulsives tonico-cloniques généralisées primaires chez les adultes et les adolescents de plus de 12 ans atteints d'épilepsie généralisée idiopathique.

Contre-indications

- Hypersensibilité au lévétiracétam ou à d'autres dérivés de pyrrolidone, ainsi qu'à tous les composants du médicament;

- enfants de moins de 4 ans (sécurité et efficacité non établies).

Soigneusement:

- Patients d'âge avancé (plus de 65 ans);

- maladie du foie au stade de la décompensation;

- insuffisance rénale.

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Dans les données post-commercialisation obtenues à partir de plusieurs registres de grossesse potentiels, plus de 1000 cas de monothérapie par le lévétiracétam au cours du premier trimestre de la grossesse ont été enregistrés. En général, ces données n'indiquent pas une augmentation significative du risque de malformations congénitales graves, bien que le risque tératogène ne puisse être totalement exclu. Le traitement par plusieurs antiépileptiques est associé à un risque plus élevé de malformations congénitales que la monothérapie, raison pour laquelle la monothérapie chez la femme enceinte est plus appropriée. Des études chez l'animal ont montré la toxicité reproductive du lévétiracétam. Levetiracetam ne devrait pas être prescrit pendant la grossesse et chez les femmes dont la fonction reproductrice est préservée et qui n'utilisent pas de contraception, sauf en cas de nécessité clinique.

Les changements physiologiques dans le corps d'une femme pendant la grossesse peuvent affecter la concentration de levetiracetam dans le plasma. Pendant la grossesse, il y avait une diminution de la concentration de lévétiracétam dans le plasma. Cette diminution est plus prononcée au troisième trimestre (jusqu'à 60% de la concentration de référence au cours du troisième trimestre). Le traitement par les femmes enceintes recevant du lévétiracétam doit être effectué sous surveillance spéciale. Les interruptions de la thérapie antiépileptique peuvent conduire à une aggravation de l'évolution de la maladie, ce qui peut nuire à la santé de la matière fœtale.

Période d'allaitement

Le lévétiracétam étant excrété dans le lait maternel, il n'est pas recommandé d'allaiter pendant le traitement par ce médicament.

Cependant, si un traitement par le lévétiracétam est nécessaire pendant la période d'alimentation, le rapport risque / bénéfice du traitement doit être soigneusement pesé par rapport à l'importance de l'alimentation.

La fertilité

Dans les études animales, aucun effet sur la fertilité n'a été trouvé. Les données cliniques sur l'effet sur la fertilité ne sont pas disponibles, le risque potentiel pour l'homme est inconnu.

Dosage et administration:

Le traitement peut être commencé avec l'administration intraveineuse et l'administration orale.

La transition de l'administration orale à l'administration intraveineuse et retour peut être réalisée avec la préservation de la dose et la fréquence d'administration.

Un flacon de solution à diluer pour perfusion contient 500 mg de lévétiracétam (100 mg / ml).

La dose quotidienne est divisée en deux doses dans la même dose.

Cette forme posologique est destinée uniquement à un usage intraveineux et avant utilisation, le concentré doit être dilué avec un solvant d'au moins 100 ml; est administré par voie intraveineuse pendant 15 minutes.

Instructions pour la préparation et le dosage de la solution

Dose	Quantité de préparation	Volume de solvant	Temps de perfusion	Fréquence d'administration	Dose quotidienne
250 mg	2,5 ml (un demi-flacon de 5 ml)	100 ml	15 minutes	2 fois par jour	500 mg / jour
500 mg	5 ml (1 bouteille de 5 ml)	100 ml	15 minutes	2 fois par jour	1000 mg / jour
1000 mg	10 ml (2 flacons de 5 ml chacun)	100 ml	15 minutes	2 fois par jour	2000 mg / jour
1500 mg	15 ml (3 flacons de 5 ml chacun)	100 ml	15 minutes	2 fois par jour	3000 mg / jour

Les solvants suivants peuvent être utilisés:

- solution de chlorure de sodium 0,9% pour les injections;

- Solution de lactate de Ringer pour injection;

- Solution de dextrose à 5% pour injection.

Ce médicament est destiné uniquement à un usage unique; La solution non utilisée doit être éliminée.

Keppra® concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion est physiquement compatible et chimiquement stable pendant au moins 24 heures, à condition qu'il soit dilué avec ces solvants et stocké dans des sacs en polychlorure de vinyle à température ambiante contrôlée de 15-25 ° C.

N'utilisez pas le médicament lorsque vous changez la couleur de la solution ou l'apparition d'inclusions mécaniques.

Monothérapie chez les adultes et les adolescents de plus de 16 ans

Le traitement doit commencer avec une dose de 250 mg 2 fois par jour, qui peut être augmentée à 500 mg 2 fois par jour après 2 semaines. À l'avenir, cette dose peut être augmentée de 250 mg 2 fois par jour toutes les 2 semaines, en fonction de la réponse clinique. La dose quotidienne maximale est de 1500 mg 2 fois par jour.

Dans le cadre de la thérapie complémentaire chez les adultes de plus de 18 ans et les adolescents (âgés de 12 à 17 ans) ayant un poids corporel de 50 kg et plus

Le traitement doit débuter avec une dose de 500 mg deux fois par jour. Cette dose peut être utilisée dès le premier jour de traitement. Selon la réponse clinique et la tolérabilité du médicament, la dose quotidienne peut être augmentée jusqu'à un maximum de 1500 mg deux fois par jour. Un changement (augmentation ou diminution) d'une dose de 500 mg deux fois par jour peut être fait toutes les 2-4 semaines.

Durée du traitement

L'expérience clinique de l'application du lévétiracétam par perfusion sur une période de plus de 4 jours est absente.

Arrêt du traitement

S'il est nécessaire d'arrêter le traitement, il est effectué progressivement (par exemple, chez les adultes et les adolescents pesant plus de 50 kg, la dose est réduite de 500 mg deux fois par jour toutes les 2 à 4 semaines; les adolescents pesant moins de 50 kg, la dose est réduite de pas plus de 10 mg / kg 2 fois par jour toutes les deux semaines).

Populations spéciales

Patients âgés (65 ans et plus)

Les patients âgés présentant une insuffisance rénale doivent ajuster la dose (voir rubrique «Patients présentant une insuffisance rénale»).

Patients atteints d'insuffisance rénale

La dose quotidienne doit être ajustée en fonction des indicateurs de la fonction rénale.

Les directives pour ajuster la dose pour les adultes avec la fonction rénale diminuée sont données dans le tableau suivant. La dose est choisie en fonction de la quantité de clairance de la créatinine (CK) en ml / min. Pour les adultes et les adolescents ayant un poids corporel de 50 kg ou plus, la valeur CQ en ml / min peut être calculée sur la base du taux de créatinine sérique (mg / dL) selon la formule suivante:

CK (ml / min) = [140 - âge (années)] x poids corporel (kg) (x 0,85 pour les femmes) / 72 x QC_sérum (mg / dL)

Le CQ est ensuite corrigé pour la surface corporelle (PPT) selon la formule suivante:

KK (ml / min / 1,73 m²) = SC (ml / min) x 1,73 / PPT de l'installation (m²)

Ajustement de dose pour les adultes et les adolescents ayant un poids corporel de plus de 50 kg avec altération de la fonction rénale

Insuffisance rénale	KK (ml / min / 1,73 m²)	Régime de dosage
Norme	>80	de 500 à 1500 mg deux fois par jour
Poids léger	50-79	de 500 à 1000 mg deux fois par jour
Modérer	30-49	de 250 à 750 mg deux fois par jour
Lourd	<30	de 250 à 500 mg deux fois par jour
Stade terminal (patients sous dialyse)⁽¹⁾		de 500 à 1000 mg une fois par jour⁽²⁾

⁽¹⁾ Le premier jour du traitement, une dose de 750 mg est recommandée.

⁽²⁾ Après la dialyse, une dose supplémentaire de 250 à 500 mg est recommandée.

Les enfants présentant une insuffisance rénale corrigeant la dose de lévétiracétam doivent être pris en tenant compte du degré d'insuffisance rénale, car l'élimination du lévétiracétam dépend de la fonction des reins. Cette recommandation est basée sur les résultats d'une étude impliquant des patients adultes atteints d'insuffisance rénale.

Clairance de la créatinine (ml / min / 1,73 m²) peut être évaluée sur la base de la créatininémie (mg / dl) pour les adolescents et les enfants en utilisant la formule suivante (formule de Schwarz):

KK (ml / min / 1,73 m²) = Hauteur (cm) x ks / KK sérum (mg / dl)

ks= 0,55 pour les enfants de moins de 13 ans et les adolescentes; ks= 0,7 pour les adolescents mâles.

Ajustement de dose pour les enfants et les adolescents pesant moins de 50 kg avec insuffisance rénale

Insuffisance rénale	KK (ml / min / 1,73 m²)	Régime de dosage
Insuffisance rénale	KK (ml / min / 1,73 m²)	Enfants de plus de 4 ans et adolescents pesant moins de 50 kg
Norme	>80	10-30 mg / kg (0,10 - 0,30 ml / kg) deux fois par jour
Poids léger	50-79	10-20 mg / kg (0,10 - 0,20 ml / kg) deux fois par jour
Modérer	30-49	5-15 mg / kg (0,05-0,15 ml / kg) deux fois par jour
Lourd	<30	5-10 mg / kg (0,05-0,10 ml / kg) deux fois par jour
Stade terminal (patients sous dialyse)		10-20 mg / kg (0,10-0,20 ml / kg) une fois par jour ⁽¹⁾⁽²⁾

⁽¹⁾Le premier jour du traitement, une dose de 15 mg / kg (0,15 ml / kg) est recommandée.

⁽²⁾Après la dialyse, une dose supplémentaire de 5-10 mg / kg (0,05-0,10 ml / kg) est recommandée,

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Les patients présentant un dysfonctionnement du foie de sévérité légère et modérée de la correction du schéma posologique ne sont pas nécessaires. Chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique, le degré de diminution de la clairance de la créatinine peut ne pas refléter pleinement la gravité de l'insuffisance rénale. Dans de tels cas, lorsque la clairance de la créatinine est <60 ml / min / 1,73 m² il est recommandé de réduire la dose quotidienne de 50%.

Enfants

Le médecin doit choisir la forme posologique la plus appropriée, la forme posologique et la posologie, en fonction de l'âge, du poids et de la posologie requise.

Monothérapie

L'innocuité et l'efficacité de Keppra® chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans en monothérapie ne sont pas établies. Données non disponibles.

Traitement supplémentaire chez les enfants de 4 à 11 ans et les adolescents (de 12 à 17 ans) pesant moins de 50 kg

La dose thérapeutique initiale est de 10 mg / kg deux fois par jour. La dose peut être augmentée à 30 mg / kg deux fois par jour, selon la réponse clinique et la tolérabilité. La dose peut être modifiée (augmentée ou diminuée) de pas plus de 10 mg / kg deux fois par jour toutes les deux semaines. La dose efficace minimale doit être utilisée. Les enfants ayant un poids corporel de 50 kg ou plus devraient utiliser la même dose que chez les adultes.

En vedette enfants et adolescents dosage:

Masse corporelle	Dose initiale: 10 mg / kg deux fois par jour	Dose maximale: 30 mg / kg 2 fois par jour
15 kg⁽¹⁾	150 mg deux fois par jour	450 mg deux fois par jour
20 kg⁽¹⁾	200 mg deux fois par jour	600 mg deux fois par jour
25 kg	250 mg deux fois par jour	750 mg deux fois par jour
De 50 kg⁽²⁾	500 mg deux fois par jour	1500 mg deux fois par jour

⁽¹⁾Chez les enfants dont le poids corporel est inférieur ou égal à 25 kg, il est préférable de débuter le traitement par Keppra en solution à 100 mg / ml.

⁽²⁾ Les enfants et les adolescents pesant 50 kg ou plus devraient utiliser la même dose que chez les adultes.

Thérapie supplémentaire chez les nourrissons et les enfants de moins de 4 ans

La sécurité et l'efficacité de l'utilisation de Keppra® sous forme de concentré pour la préparation d'une solution pour perfusions chez les nourrissons et les enfants de moins de 4 ans n'ont pas été établies.

Les données disponibles à ce jour sont listées dans les sections «Effet secondaire» et «Pharmacocinétique», mais il n'y a pas de recommandations pour choisir les doses.

Effets secondaires:

Présentation du profil de sécurité

Le profil d'événements indésirables suivant est basé sur une analyse des résultats des études contrôlées contre placebo sur toutes les indications étudiées, ainsi que sur l'expérience de l'application post-commercialisation du lévétiracétam. Les effets indésirables les plus fréquents ont été la rhinopharyngite, la somnolence, les maux de tête, la fatigue et les vertiges.Le profil de sécurité du lévétiracétam est généralement similaire pour les différents groupes d'âge (adultes et enfants) et les indications approuvées pour l'utilisation de l'épilepsie.

Les réactions indésirables sont énumérées ci-dessous pour les systèmes et les organes et la fréquence de survenue: très souvent (≥ 1/10); souvent (≥1 / 100, <1/10); rarement (≥1 / 1000, <1/100); rarement (≥ 1/10 000, <1/1 000) et très rarement (<1/10 000).

Infections et invasions

Souvent: nasopharyngite

Rarement: infection

De la part du système sanguin et lymphatique

Rarement: thrombocytopénie, leucopénie

Rarement: agranulocytose, pancytopénie, neutropénie

Du système immunitaire

Rarement: allergie médicamenteuse avec éosinophilie et manifestations systémiques (syndrome DRESS), hypersensibilité (y compris angioedème et anaphylaxie)

Du côté du métabolisme et de la nutrition

Souvent: anorexie

Peu fréquent: prise de poids, perte de poids

Rarement: hyponatrémie

Les troubles mentaux

Souvent: Dépression, hostilité / agressivité, anxiété, insomnie, nervosité / irritabilité

Rarement: tentatives de suicide, intentions suicidaires, troubles psychotiques, troubles du comportement, hallucinations, colère, confusion, attaques de panique, labilité émotionnelle / sautes d'humeur, agitation

Rarement: suicide, trouble de la personnalité, trouble de la pensée

Du système nerveux

Souvent: somnolence, mal de tête

Souvent: convulsions, déséquilibre, vertiges, léthargie, tremblements

Rarement: amnésie, troubles de la mémoire, altération de la coordination / ataxie, paresthésie, diminution de la concentration de l'attention

Rarement: choréoathétose, dyskinésie, hyperkinésie

Du côté de l'organe de vision

Rarement: diplopie

Du côté de l'organe auditif et des troubles labyrinthiques

Souvent: vertige

De la part du système respiratoire, les organes du thorax et du médiastin

Souvent: la toux

Du tractus gastro-intestinal

Souvent: douleur abdominale, diarrhée, indigestion, vomissement, nausée

Rarement: pancréatite

Du foie et des voies biliaires

Rarement: changement dans les échantillons de foie fonctionnels

Rarement: insuffisance hépatique, hépatite

Du côté des reins et des voies urinaires

Rarement: insuffisance rénale aiguë

De la peau et des tissus sous-cutanés

Souvent: téméraire

Rarement: alopécie, eczéma, démangeaisons

Rarement: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe

Du tissu musculo-squelettique et conjonctif

Rarement: faiblesse musculaire, myalgie

Troubles généraux

Souvent: asthénie / fatigue

Blessures et complications de la manipulation

Rarement: dommage accidentel

Description des effets indésirables individuels

Le risque d'anorexie est plus élevé avec l'utilisation simultanée de lévétiracétam et de topiramate.

Dans un certain nombre de cas d'alopécie, la restauration des cheveux a été observée après l'élimination du lévétiracétam.

Dans certains cas de pancytopénie, la dépression de la moelle osseuse a été enregistrée.

Enfants

Lors d'études avancées contrôlées contre placebo et en ouvert, le lévétiracétam a été traité chez 190 patients âgés de 1 mois à 4 ans. Soixante d'entre eux ont reçu levetiracetam dans les essais contrôlés par placebo. Lors d'études avancées contrôlées versus placebo, le lévétiracétam a été traité chez 645 patients âgés de 4 à 16 ans. 233 d'entre eux ont reçu levetiracetam dans les essais contrôlés par placebo. Les données pour les deux groupes d'âge sont complétées par les résultats de l'utilisation du lévétiracétam dans la période suivant la commercialisation.

En outre, dans l'étude de sécurité post-marketing levetiracetam reçu 101 nourrissons de moins de 12 mois. Il n'y avait pas de nouvelles menaces à l'innocuité associées à l'utilisation du lévétiracétam chez les nourrissons atteints d'épilepsie âgés de moins de 12 mois.

Le profil de tolérance du lévétiracétam est généralement comparable pour les différents groupes d'âge et les indications approuvées pour l'utilisation de l'épilepsie. Le profil d'innocuité des enfants dans les essais cliniques contrôlés par placebo était comparable au profil d'innocuité du lévétiracétam chez les adultes, à l'exception des troubles du comportement et des troubles mentaux qui étaient plus fréquents chez les enfants que chez les adultes.

Chez les enfants et adolescents âgés de 4 à 16 ans par rapport aux autres groupes d'âge et profil de sécurité en général souvent enregistré suite à une réaction indésirable: vomissements (très souvent, 11,2%), agitation (souvent 3,4%), variabilité de l'humeur (souvent 2,1%), émotionnelle labilité (souvent 1,7%), agressivité (souvent, 8,2%), troubles du comportement (souvent 5,6%) et léthargie (souvent 3,9%).

Chez les enfants âgés de 1 mois à 4 ans, comparativement aux autres groupes d'âge et au profil d'innocuité dans son ensemble, les effets indésirables suivants ont été plus souvent enregistrés: irritabilité (très souvent 11,7%) et altération de la coordination (souvent 3,3%).

Dans une étude à double insu, contrôlée contre placebo, le profil de tolérance des enfants a évalué les effets cognitifs et neuropsychologiques de Keppra® chez des enfants âgés de 4 à 16 ans présentant des convulsions partielles. Selon l'étude, il a été conclu que le médicament Keppra® n'était pas différent du placebo (non inférieur à lui) en ce qui concerne les changements dans la quantité de points sur les sections «Attention et Mémoire» et «Mémoire de dépistage combinée» Leiter- Échelle R (Leiter-R) chez les patients qui ont subi une étude conformément au protocole.

À la suite de l'analyse du statut comportemental et émotionnel à l'aide d'un outil validé - le questionnaire Achenbach (Achenbach), un comportement agressif a été révélé dans le groupe de patients prenant Keppra®.Cependant, les patients qui ont pris Keppra® pendant le suivi à long terme dans la phase ouverte de l'étude n'ont pas montré une détérioration du statut comportemental et émotionnel, en particulier, les indicateurs de comportement agressif ne se sont pas détériorés par rapport au départ.

Surdosage:

Symptômes: somnolence, agitation, agressivité, oppression de la conscience, dépression respiratoire, coma.

Traitement: Il n'y a pas d'antidote spécifique pour le lévétiracétam. Le traitement d'un surdosage est symptomatique et peut inclure l'hémodialyse. L'efficacité de l'excrétion en hémodialyse pour le lévétiracétam est de 60%, pour son principal métabolite - 74%.

Interaction:

Médicaments antiépileptiques

Les résultats des essais cliniques de pré-enregistrement chez les adultes ont montré que levetiracetam n'affecte pas la concentration plasmatique des médicaments antiépileptiques connus (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, lamotrigine, gabapentine et primidone) et ces antiépileptiques n'affectent pas la pharmacocinétique du lévétiracétam.

Comme chez les adultes, les données en faveur des interactions médicamenteuses cliniquement significatives chez les enfants recevant levetiracetam dans une dose jusqu'à 60 mg / kg / jour, sont absents.

L'analyse rétrospective des interactions pharmacocinétiques chez les enfants et les adolescents atteints d'épilepsie (4 à 17 ans) a confirmé que l'utilisation du lévétiracétam en mode oral n'avait aucun effet sur la concentration d'équilibre dans le sérum de la carbamazépine et du valproate, pris en même temps. Néanmoins, d'après les données disponibles, l'élimination du lévétiracétam chez les enfants traités par des antiépileptiques inducteurs enzymatiques est 20% plus élevée. Aucun ajustement de dose n'est requis.

Probénécide

Il a été montré que le probénécide, un inhibiteur de la sécrétion tubulaire (500 mg 4 fois / jour), inhibe la clairance rénale du principal métabolite du lévétiracétam, mais pas celle du lévétiracétam lui-même. Néanmoins, la concentration de ce métabolite reste faible.

Méthotrexate

Avec l'utilisation simultanée de lévétiracétam et de méthotrexate, il a été noté que la clairance du méthotrexate diminue, entraînant une augmentation de la concentration de méthotrexate dans le sang à des niveaux potentiellement toxiques ou une prolongation de la période de maintien de cette concentration. les médicaments doivent surveiller le niveau de méthotrexate et de lévétiracétam dans le plasma sanguin.

Contraceptifs oraux et autres interactions pharmacocinétiques

Le lévétiracétam à une dose quotidienne de 1 000 mg n'affecte pas la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel); et ne modifie pas non plus la fonction endocrine (hormone lutéinisante et progestérone).

Le lévétiracétam à une dose quotidienne de 2000 mg ne change pas la pharmacocinétique de la digoxine et de la warfarine; et ne change pas le temps de prothrombine.

Digoxine, contraceptifs oraux et warfarine n'affectent pas la pharmacocinétique du lévétiracétam.

De l'alcool

Il n'y a pas de données sur l'interaction du lévétiracétam avec l'alcool.

Instructions spéciales:

Altération de la fonction rénale

Les patients atteints de maladie rénale et de maladie hépatique décompensée sont recommandés pour étudier la fonction des reins avant le traitement. Si la fonction rénale est altérée, un ajustement de la dose peut être nécessaire.

Suicide

Dans le traitement par antiépileptiques, en particulier le lévétiracétam, on a signalé des cas de suicide, de tentatives de suicide, de pensées suicidaires et de comportement. Dans une méta-analyse d'études randomisées contrôlées par placebo sur les antiépileptiques, une légère augmentation du risque suicidaire a été observée. la pensée et le comportement ont été trouvés. Le mécanisme d'augmentation du risque n'est pas connu.

Ainsi, dans le traitement par le lévétiracétam, il est nécessaire de surveiller les signes de dépression et (ou) la pensée et le comportement suicidaires et, si nécessaire, d'effectuer un traitement approprié. Les patients (et leurs aidants) doivent être avertis que s'ils montrent des signes de dépression et / ou de pensées ou de comportements suicidaires, ils doivent consulter un médecin.

Enfants

Les données disponibles sur l'utilisation du lévétiracétam chez les enfants indiquent un manque d'influence de ce médicament sur la croissance et la puberté. Néanmoins, les effets à long terme sur la capacité d'apprentissage, la capacité mentale, la croissance, la fonction endocrinienne, la puberté et le potentiel de procréation des enfants restent inconnus.

Excipients

La préparation contient 0,83 mmol (ou 19 mg) de sodium par ampoule. Cela devrait être pris en compte pour les patients suivant un régime avec restriction de sodium.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Le lévétiracétam a un effet minime ou modéré sur la capacité de conduire les véhicules et les mécanismes de contrôle. En raison des différences possibles dans la sensibilité individuelle, certains patients peuvent développer une somnolence ou d'autres symptômes du système nerveux central, en particulier au début du traitement ou après l'augmentation de la dose. Par conséquent, il est conseillé à ces patients de faire preuve de prudence lorsqu'ils exécutent des tâches nécessitant des compétences spécialisées, par exemple, lorsqu'ils conduisent des véhicules ou lorsqu'ils travaillent avec des machines. Les patients doivent s'abstenir de conduire ou de travailler avec des machines jusqu'à ce qu'ils soient sûrs que leur capacité à effectuer les tâches énumérées ci-dessus ne soit pas compromise.

Forme de libération / dosage:Concentré pour la préparation d'une solution pour perfusions, 100 mg / ml.

Emballage:

5 ml de la solution dans un flacon en verre scellé avec un bouchon en téflon, enroulé avec un capuchon en aluminium, recouvert d'un couvercle en polypropylène, permettant le contrôle de la première ouverture.

5 bouteilles sont placées dans un paquet de maille de contour.

2 emballages de contour ainsi que les instructions d'utilisation sont placés dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:

Dans l'endroit sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-000325

Date d'enregistrement:22.02.2011 / 22.07.2016

Date d'expiration:Illimité

Le propriétaire du certificat d'inscription: YUSB Farma S.A. YUSB Farma S.A. Belgique

Fabricant: & nbsp

Aesica Pharmaceuticals Srl Italie

Représentation: & nbspYUSB FARMA LLC YUSB FARMA LLC Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp25.09.2016

Instructions illustrées

Instructions

Keppra® (Keppra®)