Letrozole - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

substances auxiliaires (noyau): lactose monohydraté 20,0 mg; cellulose microcristalline 61,45 mg; amidon carboxyméthylique de sodium 4,0 mg; colloïde de dioxyde de silicium 0,5 mg; stéarate de magnésium 1,5 mg;

substances auxiliaires (coquille): hypromellose 0,68 mg; macrogol 0,34 mg; talc 0,34 mg; dioxyde de titane 0,34 mg; oxyde de fer oxyde jaune 0,30 mg.

La description:

Comprimés ronds, biconvexes, recouverts d'une pellicule, de couleur jaune clair à jaune foncé. Le noyau du comprimé est blanc en coupe transversale ou presque blanc.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antitumoral - inhibiteur de la synthèse des œstrogènes

ATX: & nbsp

L.02.B.G.04 Letrozole

L.02.B.G Inhibiteurs d'enzymes

Pharmacodynamique:

Le létrozole a un effet anti-oestrogénique, inhibe sélectivement l'aromatase (une enzyme pour la synthèse des œstrogènes) par une liaison hautement compétitive à la sous-unité de cette enzyme, l'hème cytochrome P450. Il bloque la synthèse des œstrogènes dans les tissus périphériques et tumoraux.

Chez les femmes ménopausées, les œstrogènes se forment principalement avec la participation de l'enzyme aromatase, qui transforme l'androgène synthétisé dans la glande surrénale (principalement androstènedione et testostérone) en estrone et estradiol. La prise quotidienne de létrozole à une dose quotidienne de 0,1 à 5 mg entraîne une diminution de la concentration d'estradiol, d'œstrone et de sulfate d'estrone dans le plasma sanguin de 75 à 95% du contenu original. La suppression de la synthèse d'œstrogènes est maintenue pendant toute la période de traitement.

Avec l'utilisation de létrozole dans la gamme de dose de 0,1 à 5 mg, il n'y a pas de violation de la synthèse des hormones stéroïdes dans les glandes surrénales, le test avec l'hormone adrénocorticostéroïde ne révèle pas de violations de la synthèse de l'aldostérone ou du cortisol. L'utilisation supplémentaire de glucocorticostéroïdes et de minéralocorticostéroïdes n'est pas requise.

Le blocage de la biosynthèse des œstrogènes n'entraîne pas l'accumulation d'androgènes, précurseurs des œstrogènes. Dans le contexte de l'utilisation du létrozole, il n'y avait aucun changement dans les concentrations d'hormones lutéinisantes et folliculo-stimulantes dans le plasma sanguin, changements dans la fonction thyroïdienne, changements dans le profil lipidique, augmentation de la fréquence de l'infarctus du myocarde et des AVC .

Dans le contexte du traitement par le létrozole, la fréquence de l'ostéoporose est légèrement augmentée. Cependant, l'incidence des fractures osseuses chez les patients letrozole, ne diffère pas de celle chez les personnes en bonne santé du même âge (6,9% contre 5,5% de placebo).

La thérapie adjuvante avec les premiers stades du cancer du sein létrozole réduit le risque de rechute, augmente le taux de survie sans symptômes pendant 5 ans, réduit le risque de développer des tumeurs secondaires.

Avec un traitement adjuvant prolongé, le létrozol réduit le risque de rechute de 42%. Un traitement adjuvant prolongé par le létrozole après 5 ans de traitement par tamoxifène a entraîné une réduction significative du risque de progression et de développement du cancer du sein collatéral par rapport au placebo. Un avantage significatif sur la survie sans maladie dans le groupe létrozole a été noté indépendamment de l'implication des ganglions lymphatiques. Le traitement par le létrozole réduit la mortalité des patients présentant une atteinte ganglionnaire de 40%.

Pharmacocinétique

Letrozole est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal (GIT), la biodisponibilité moyenne est d'environ 99,9%. La prise alimentaire réduit légèrement le taux d'absorption. Le temps moyen pour atteindre la concentration maximale de létrozole dans le sang (TS_mOh) est d'environ 1 heure lorsque le létrozole est pris à jeun et de 2 heures lorsqu'il est pris avec de la nourriture; la valeur moyenne de la concentration maximale (C_mOh) est d'environ 129 ± 20,3 nmol / L lorsqu'il est pris à jeun et d'environ 98,7 ± 18,6 nmol / L - lorsqu'il est pris avec des aliments, mais le degré d'absorption du létrozole (lorsqu'on estime la surface sous la courbe concentration-temps (AUC)) ne change pas.

Les petits changements dans le taux d'absorption sont considérés comme n'ayant aucune signification clinique, donc letrozole peut être pris indépendamment de l'apport alimentaire. La liaison entre le létrozole et les protéines plasmatiques est d'environ 60% (principalement avec l'albumine - 55%). La concentration de létrozole dans les érythrocytes est d'environ 80% de celle du plasma sanguin. Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre est d'environ 1,87 ± 0,47 l / kg. La concentration à l'équilibre est atteinte pendant 2 à 6 semaines d'absorption quotidienne d'une dose quotidienne de 2,5 mg.

La pharmacocinétique est non linéaire. Le cumul avec l'utilisation à long terme n'est pas noté. Letrozole est significativement exposée au métabolisme sous l'action des isoenzymes CYP3A4 et CYP2A6 du cytochrome P450 pour former un composé carbinol pharmacologiquement inactif.

Il est excrété principalement par les reins sous la forme de métabolites, dans une moindre mesure - à travers l'intestin. La demi-vie finale (T_1/2) est d'environ 48 heures.

Les paramètres pharmacocinétiques du létrozole sont indépendants de âge de patient.

Avec insuffisance rénale les paramètres pharmacocinétiques ne changent pas.

À un degré moyen dysfonctionnement hépatique (classe B sur l'échelle de Child-Pugh) moyennes AUC bien que plus élevé de 37%, mais restent dans la fourchette des valeurs observées chez les individus sans violation de la fonction hépatique. Chez les patients présentant une cirrhose du foie et une altération sévère de la fonction (classe C sur l'échelle de Child-Pugh) AUC augmente de 95% et T_1/2187%. Cependant, étant donné la bonne tolérabilité des doses élevées du médicament (5-10 mg / jour), dans ces cas, il n'est pas nécessaire de modifier la dose de létrozole.

Les indications:

- Les premiers stades du cancer du sein invasif, dont les cellules ont des récepteurs hormonaux chez les femmes ménopausées, comme thérapie adjuvante.

- Les premiers stades du cancer du sein invasif chez les femmes ménopausées après l'achèvement du traitement adjuvant standard au tamoxifène pendant 5 ans comme thérapie adjuvante prolongée.

- Les formes hormonodépendantes communes du cancer du sein chez les femmes ménopausées (traitement de première ligne).

- Cancer du sein commun dans le développement de la récurrence ou la progression de la maladie chez les femmes ménopausées (naturelles ou induites artificiellement) qui ont reçu un traitement antérieur avec anti-œstrogènes.

- L'hormone dépendante SA-2 Cancer du sein négatif chez les femmes ménopausées comme thérapie néoadjuvante avec contre-indications à la chimiothérapie et pas besoin d'intervention chirurgicale d'urgence.

Contre-indications

- Hypersensibilité au létrozole ou à tout autre composant du médicament;

- estatut ndokrinny, caractéristique de la période reproductive;

- bGrossesse, la période d'allaitement maternel;

- Les enfants de moins de 18 ans (efficacité et sécurité pour les enfants non établis).

Soigneusement:

Insuffisance hépatique sévère (classe C sur l'échelle de Child-Pugh), insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 mL / min), maladies héréditaires rares telles que intolérance au galactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose-galactose, utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants des isoenzymes CYP3UNE4 et CYP2UNE6.

L'utilisation simultanée avec des médicaments avec un index thérapeutique étroit, dont l'élimination dépend principalement de l'isoenzyme CYP2C19.

Grossesse et allaitement:

L'utilisation de Letrozole pendant la grossesse et pendant l'allaitement est contre-indiquée. Letrozole ne devrait pas être utilisé chez les femmes enceintes, sauf lorsque le bénéfice attendu pour la mère dépasse clairement le risque possible pour le fœtus.

Letrozole ne devrait pas être utilisé chez les femmes qui allaitent, sauf lorsque le bénéfice attendu dépasse clairement le risque. Les femmes en âge de procréer pendant le traitement doivent constamment utiliser des méthodes de contraception efficaces.

Dosage et administration:

À l'intérieur, indépendamment de l'apport alimentaire.

Adultes: dose recommandée du médicament Letrozole est de 2,5 mg une fois par jour, quotidiennement, à long terme.

En tant que traitement adjuvant prolongé, le traitement doit durer 5 ans (pas plus de 5 ans).

Quand il y a des signes de progression de la maladie, prendre le médicament Letrozole devrait être interrompu.

Dans le néoadjuvant (période pré-opératoire), le traitement avec le médicament devrait continuer pendant 4-8 mois pour obtenir une réduction optimale de la taille de la tumeur. S'il n'y a pas de réponse adéquate de la tumeur au traitement, le médicament doit être arrêté, il est nécessaire de décider la question de la chirurgie ou d'autres types de traitement.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Pour les troubles de la fonction hépatique légers à modérés (classes A et B sur l'échelle de Child-Pugh), un ajustement de la dose n'est pas nécessaire. Les données sur l'utilisation du médicament chez les patients avec des violations graves du foie (classe C sur l'échelle Child-Pugh) ne sont pas suffisantes, et donc l'utilisation du médicament chez ces patients doit être fait avec une surveillance constante du médecin.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Pour les violations de la fonction rénale (clairance de la créatinine ≥ 10 ml / min), un ajustement de la dose n'est pas nécessaire. Les données sur l'utilisation du médicament chez les patients ayant une clairance de la créatinine <10 ml / min ne sont pas suffisantes.

Patients ≥ 65 ans

Chez les patients âgés, un ajustement de la dose n'est pas nécessaire.

Si une dose est manquée, elle doit être prise le plus tôt possible, mais en évitant la duplication (si l'heure de la dose suivante est pratiquement atteinte).

Dépasser la dose quotidienne> 2,5 mg menace d'augmenter les effets systémiques du médicament.

Effets secondaires:

En règle générale, les effets indésirables étaient légers ou modérés et principalement associés à la suppression de la synthèse des œstrogènes. L'incidence des effets indésirables est estimée comme suit: apparition "très souvent" -> 10%, "souvent" -> 1 - <10%, "rarement" -> 0.1% - <1%, "rarement" -> 0, 01 - <0,1%, "très rarement" - <0,01%, y compris les messages individuels.

Maladies infectieuses et parasitaires: rarement - les infections des voies urinaires.

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes): rarement - douleur dans la zone de la tumeur.

Violations du système sanguin et lymphatique: rarement, la leucopénie.

Troubles du système immunitaire: fréquence inconnue - réactions anaphylactiques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition: très souvent hypercholestérolémie; souvent anorexie, augmentation de l'appétit.

Troubles de la psyché: souvent - dépression; rarement - l'anxiété (y compris la nervosité), l'irritabilité.

Système nerveux altéré: souvent - maux de tête, vertiges; rarement - somnolence, insomnie, troubles de la mémoire, altération de la sensibilité (y compris paresthésie, hypoesthésie), troubles de l'alimentation, épisodes de troubles de la circulation cérébrale, syndrome du canal carpien.

Troubles du côté de l'organe de vision: rarement - cataracte, irritation des yeux, «trouble» de la vision.

Maladie cardiaque: rares - palpitations *, tachycardie, cardiopathie ischémique (y compris nouvellement diagnostiquée ou aggravée de l'angine de poitrine existante, angine nécessitant une intervention chirurgicale, infarctus du myocarde, ischémie myocardique).

Troubles vasculaires très souvent - sensations de chaleur paroxystiques ("bouffées de chaleur"); souvent - augmentation de la pression artérielle (BP); rarement - la thrombophlébite (y compris la thrombophlébite des veines superficielles et profondes); rarement - embolie de l'artère pulmonaire, thrombose des artères, accident vasculaire cérébral.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: rarement - dyspnée, toux.

Troubles du tractus gastro-intestinal: souvent - nausées *, vomissements, indigestion, constipation, diarrhée, douleurs abdominales; rarement - stomatite, bouche sèche.

Troubles du foie et des voies biliaires: rarement - l'augmentation de l'activité des ferments "hépatiques"; très rarement - l'hépatite.

Les perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: très souvent - transpiration excessive; souvent - alopécie, peau sèche, éruption cutanée (y compris érythémateuse, maculopapulaire, psoriasiforme et vésiculaire); rarement - démangeaisons de la peau, de l'urticaire; fréquence inconnue - angioedème, syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), syndrome de Stevens-Johnson (érythème polymorphe exsudatif malin).

Les perturbations du tissu musculo-squelettique et conjonctif: très souvent - arthralgie; souvent - myalgie, douleur osseuse *, ostéoporose, fractures des os; rarement - l'arthrite; la fréquence est inconnue - un syndrome du doigt claquant.

Troubles des reins et des voies urinaires: rarement - rapide miction

Violations des organes génitaux et des glandes mammaires: souvent - saignement vaginal; rarement - l'écoulement du vagin, la sécheresse du vagin, la douleur dans les glandes mammaires.

Troubles généraux et troubles au site d'administration: très souvent - fatigue accrue (y compris l'asthénie et un sentiment d'inconfort); souvent - œdème périphérique; œdème rarement généralisé, muqueuses sèches, soif, fièvre.

Données de laboratoire et instrumentales: souvent - gain de poids; rarement, perte de poids.

* - effets indésirables, révélés dans la période métastatique.

Réactions indésirables distinctes

Les réactions indésirables du coeur

Lors d'un traitement adjuvant par le létrozole pendant 5 ans par rapport au placebo, un traitement pendant 3 ans après des effets indésirables a été observé: angine nécessitant une intervention chirurgicale - dans 0,8% des cas et 0,6% respectivement; cardiopathie coronarienne (y compris nouvellement diagnostiqué ou aggravation d'angine de poitrine existante) - 1,4% et 1,0%, respectivement; infarctus du myocarde - dans 1,0% et dans 0,7% des cas, respectivement; événements thromboemboliques - dans 0,9% et dans 0,3% des cas, respectivement; AVC / accident ischémique transitoire - dans 1,5% et dans 0,8% des cas, respectivement.

Les réactions défavorables du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif

Avec un traitement adjuvant avec Letrozole pendant 5 ans par rapport à un traitement placebo pendant 3 ans, les effets indésirables suivants ont été notés: fractures osseuses dans 10,4% des cas et dans 5,8% des cas, respectivement; ostéoporose - dans 12,2% et dans 6,4% des cas, respectivement.

Si l'un des effets secondaires mentionnés dans le manuel est aggravé ou si vous remarquez d'autres effets indésirables non mentionnés dans les instructions, parlez-en à votre médecin.

Surdosage:

Symptômes:

Il existe des rapports distincts de cas de surdose de dozethozin.

Traitement:

Aucune méthode spécifique de traitement du surdosage n'est connue. Une thérapie symptomatique et de soutien est indiquée. Letrozole est retiré du plasma par hémodialyse.

Interaction:

Le létrozole est métabolisé principalement dans le foie avec la participation d'isoenzymes CYP3UNE4 et CYP2UNE6 cytochrome P450. L'élimination systémique du létrozole peut être affectée par les médicaments qui affectent ces isoenzymes.

Métabolisme letrozola démontre une faible affinité avec l'isoenzyme CYP3UNE4, puisque cette isoenzyme dans les situations cliniques conventionnelles à des concentrations 150 fois plus élevées que les valeurs d'équilibre du létrozole dans le plasma sanguin n'a pas la capacité de supprimer le métabolisme du létrozole.

Les médicaments qui conduisent à des concentrations accrues de létrozole dans le sérum sanguin

Inhibiteurs inhibiteurs CYP3UNE4 et CYP2UNE6 sont capables de réduire le métabolisme du létrozole, augmentant ainsi sa concentration dans le sérum sanguin. Application simultanée d'inhibiteurs puissants de ces isoenzymes (pour l'isoenzyme) CYP3UNE4 sont, par exemple, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, clarithromycine et la télithromycine; pour l'isoenzyme CYP2A6 - Metoksalen) peut entraîner une augmentation de l'exposition au létrozole. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation du létrozole et des puissants inhibiteurs des isoenzymes CYP3A4 et CYP2A6 en même temps.

Médicaments entraînant une diminution de la concentration de létrozole dans le sérum sanguin

Inducteurs d'isoenzyme CYP3UNE4 et CYP2UNE6 sont capables d'augmenter le métabolisme du létrozole, réduisant ainsi sa concentration dans le sérum. Application simultanée d'inducteurs de ces isoenzymes (pour l'isoenzyme CYP3UNE4 sont, par exemple, phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, Le millepertuis perforé) peut entraîner une diminution de l'exposition au létrozole; pour l'isoenzyme CYP2UNE6 - les inducteurs ne sont pas connus.

L'utilisation simultanée de la drogue Letrozole (à la dose de 2,5 mg) et le tamoxifène à la dose de 20 mg / jour entraîne une diminution de la concentration de létrozole dans le sérum sanguin de 38% en moyenne. Données cliniques sur l'effet sur l'efficacité et la sécurité du médicament Letrozole après la nomination du tamoxifène, non.

Les préparations médicinales, dont la concentration dans le sérum dépend de l'application du létrozole

Dans in vitro Le létrozole inhibe l'isoenzyme CYP2UNE6 cytochrome P450 et légèrement isoenzyme CYP2C19, la signification clinique de ce phénomène n'est pas établie. Des précautions doivent être prises lors de l'administration concomitante de létrozole et de médicaments ayant un index thérapeutique étroit, dont l'excrétion dépend principalement de l'isoenzyme CYP2C19 (par exemple, phénytoïne, clopidogrel).

Médicaments avec un index thérapeutique étroit pour l'isoenzyme CYP2UNE6 est actuellement inconnu.

Avec l'utilisation simultanée du létrozole et de la cimétidine (un inhibiteur non spécifique des isoenzymes CYP2C19 et CYP3UNE4) et la warfarine (substrat isoenzyme sensible CYP2C9 avec un index thérapeutique étroit, souvent prescrit comme traitement concomitant chez les patients prenant le médicament Letrozole) les interactions cliniquement significatives ne sont pas observées.

Instructions spéciales:

Les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique doivent être sous surveillance constante.

Pas de données sur l'usage de drogues Letrozole chez les patients avec une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml / min. Avant de commencer la préparation Letrozole chez ces patients, la relation entre le risque potentiel et l'effet attendu du traitement doit être soigneusement évaluée.

Depuis le médicament Letrozole Il est recommandé de déterminer la concentration de l'hormone lutéinisante (LH), de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et / ou de l'œstradiol avant le début du traitement, dans le cas d'une régulation hormonale inexpliquée du système reproducteur.

Une augmentation du niveau de FSH dans le sérum conduit à une stimulation de la croissance des follicules et peut provoquer l'ovulation, et donc pendant le traitement avec le médicament Letrozole il existe une possibilité de grossesse chez les femmes pendant la période périménopausique et au début de la ménopause. Dans de tels cas, des méthodes contraceptives fiables doivent être utilisées avant d'établir un niveau d'hormone ménopausique stable dans cette catégorie de patients.

Il existe des données sur le développement de l'ostéoporose et / ou l'apparition de fractures osseuses lors de l'application du médicament Letrozole (Voir «Réactions indésirables du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif»). Par conséquent, une surveillance attentive de l'état du tissu osseux est recommandée pendant toute la période d'application du médicament.

Il est recommandé d'éviter l'application simultanée de la drogue Letrozole avec le tamoxifène, d'autres médicaments anti-oestrogéniques et œstrogéniques, puisque ces médicaments peuvent affaiblir l'action pharmacologique du létrozole (voir «Interaction avec d'autres médicaments») .Le mécanisme de cette interaction n'a pas été étudié.

Le médicament n'est pas indiqué pour le traitement du cancer du sein qui ne contient pas de récepteurs pour les hormones stéroïdes (œstrogène ou progestérone).

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Certains des effets secondaires du médicament, tels que la faiblesse générale, la somnolence et les vertiges, peuvent affecter la capacité à effectuer des activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une concentration accrue et la vitesse des réactions psychomotrices. À cet égard, des précautions doivent être prises lorsque vous conduisez des véhicules et lorsque vous travaillez avec des machines. Lorsque ces phénomènes indésirables apparaissent, il faut s'abstenir d'effectuer ces activités.

Forme de libération / dosage:

Comprimés, pelliculés, 2,5 mg.

Emballage:

Emballage primaire

Pour 10 comprimés, revêtus d'une gaine de film, dans un emballage cellulaire profilé constitué d'un film de polychlorure de vinyle et d'une feuille d'aluminium laquée.

Pour 10, 14, 28, 30, 60 ou 100 comprimés enduits d'une gaine de film, dans un pot de polyéthylène basse pression avec un couvercle tiré avec le contrôle de la première ouverture. L'espace libre dans la banque est rempli de laines de coton. Sur la banque, coller une étiquette de l'étiquette de papier ou de l'écriture ou des matériaux polymères, auto-adhésifs.

Emballage secondaire

Par 1, 3, 6 ou 10 paquets de maille de contour ainsi que les instructions d'utilisation sont placés dans un paquet de carton pour les conteneurs de consommation.

Des boîtes de 50, 100, 150, 200, 300, 500 ou 1000, ainsi qu'un nombre égal d'instructions d'utilisation, sont placées dans une boîte de groupe - boîte en carton ondulé (pour les hôpitaux).

Conditions de stockage:

À une température non supérieure à 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-004049

Date d'enregistrement:27.12.2016 / 13.11.2017

Date d'expiration:27.12.2021

Le propriétaire du certificat d'inscription:Pharmaceuticals Nord, JSCPharmaceuticals Nord, JSC Russie

Fabricant: & nbsp

FARMASINTEZ, JSC (Irkoutsk) Russie

Biosyntez Laboratories Private Limited Inde

Date de mise à jour de l'information: & nbsp05.03.2018

Instructions illustrées

Instructions

Letrozole (Letrozole)