Métrotrite - mode d'emploi, posologie, effets indésirables, contre-indications

composants auxiliaires: chlorure de sodium - 7,00 mg; Solution d'hydroxyde de sodium 2 M - 1,76 mg (22 pi); Solution d'hydroxyde de sodium 1 M - jusqu'à pH = 8,5 ± 0,1; eau pour injection - jusqu'à 1,00 ml.

La description:Solution jaune transparente.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antitumoral, antimétabolite

ATX: & nbsp

L.01.B.A Analogues de l'acide folique

L.01.B.A.01 Méthotrexate

Pharmacodynamique:

Médicament antitumoral du groupe des antimétabolites des analogues de l'acide folique. Avec l'antitumorale a un effet immunosuppresseur.

Il inhibe la dihydrofolate réductase impliquée dans la réduction de l'acide dihydrofolique en acide tétrahydrofolique, support de fragments de carbone, nécessaire à la synthèse des nucléotides puriques et de leurs dérivés.

Il inhibe la synthèse, la réparation de l'ADN et la mitose cellulaire (en phase S). Particulièrement sensible à l'action du tissu de méthotrexate avec une prolifération cellulaire élevée: tissu tumoral, moelle osseuse, cellules épithéliales des muqueuses, cellules embryonnaires.

Le mécanisme d'action de la polyarthrite rhumatoïde est associé à l'effet immunomodulateur et anti-inflammatoire du médicament et est dû à l'induction de l'apoptose des cellules proliférant rapidement (lymphocytes T activés, fibroblastes, synoviocytes), à l'inhibition de la synthèse des anti- cytokines inflammatoires IL-1 (interleukine 1), TNF-α (facteur de nécrose tumorale alpha), augmentation de la synthèse des cytokines anti-inflammatoires IL-4 (interleukine 4), IL-10 (interleukine 10) et inhibition de l'activité métalloprotéinase.

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le méthotrexate réduit les symptômes inflammatoires (douleur, gonflement, raideur), mais il existe un nombre limité d'études sur l'utilisation à long terme du méthotrexate (en relation avec la capacité de rémission dans la polyarthrite rhumatoïde).

Dans le psoriasis, le taux de croissance des kératinocytes dans les plaques psoriasiques augmente en comparaison avec la prolifération normale des cellules de la peau. Cette différence dans la prolifération cellulaire est à la base de l'utilisation du méthotrexate pour le traitement du psoriasis.

Pharmacocinétique

Aspiration et distribution

Avec l'introduction / m de Cmax methotrexate dans le plasma sanguin est atteint dans les 30-60 minutes. Les patients atteints de leucémie sont caractérisés par une large variabilité interindividuelle allant de 1 à 3 heures.

La biodisponibilité relative chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde est comparable à l'administration intramusculaire et sous-cutanée de la même dose du médicament. L'absorption systémique du méthotrexate après administration sous la peau de l'abdomen et de la cuisse est la même.

Après introduction intraveineuse, la distribution primaire est de 0,18 l / kg (18% du poids corporel). La distribution de la dose de saturation est d'environ 0,4-0,8 l / kg (40% - 80% du poids corporel).

Liaison aux protéines plasmatiques - environ 50%, principalement avec des albumines. Peut-être un déplacement compétitif avec une utilisation simultanée avec des sulfamides, des salicylates, des tétracyclines, du chloramphénicol, de la phénytoïne.

Lorsqu'il est pris à des doses thérapeutiques, méthotrexate ne pénètre pas la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme

Le méthotrexate subit un métabolisme hépatique et intracellulaire avec la formation d'une forme de polyglutamine pharmacologiquement active, inhibant également la synthèse de la dihydrofolate réductase et de la thymidine. Une petite quantité de méthotrexate polyglutamate peut rester dans les tissus pendant une longue période de temps. La conservation et la prolongation de l'action des métabolites actifs du médicament diffèrent selon le type de cellules, de tissus et de tumeurs.

Environ 10% du méthotrexate injecté est métabolisé dans le foie. Le principal métabolite est le 7-hydroxyméthotrexate.

Excrétion

Les valeurs moyennes de T1 / 2 avec le méthotrexate à une dose inférieure à 30 mg /m² sont 6-7 heures. Chez les patients recevant de fortes doses de méthotrexate, T1 / 2 est de 8 à 17 heures.

De 80 à 90% de la dose reçue est excrétée inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire dans les 24 heures. Environ 5 à 20% du méthotrexate et 1 à 5% du 7-hydrometotrexate sont excrétés par la bile, puis réabsorbés dans l'intestin.

Pharmacocinétique dans des cas cliniques spéciaux

Dans l'insuffisance rénale chronique, les deux phases d'excrétion du médicament peuvent être significativement allongées.

L'insuffisance rénale, l'ascite sévère ou les épanchements pleuraux, ainsi que l'utilisation simultanée de médicaments tels que les acides organiques faibles, qui subissent également une sécrétion tubulaire, peuvent augmenter significativement la concentration sérique de méthotrexate. Conformément à la distribution, le méthotrexate est cumulé dans le foie, les reins et la rate sous la forme de polyglutamates et peut rester dans ces organes pendant plusieurs semaines ou mois.

Les indications:

- L'arthrite rhumatoïde chez les adultes;

- la forme polyarthritique de l'arthrite juvénile idiopathique dans le cas d'une réponse thérapeutique insuffisante au traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS);

- forme sévère du psoriasis chez les patients adultes, en particulier sous forme de plaques, en cas d'inefficacité de la thérapie standard, y compris la photothérapie, la PUVA-thérapie et l'utilisation de rétinoïdes;

- forme sévère d'arthrite psoriasique chez les patients adultes.

Contre-indications

- Hypersensibilité au méthotrexate et / ou à tout autre composant du médicament;

- insuffisance rénale marquée (clairance de la créatinine <20 ml / min);

- insuffisance hépatique sévère;

- L'abus d'alcool;

- les violations du système hématopoïétique dans l'histoire (en particulier, hypoplasie de la moelle osseuse, leucopénie, thrombocytopénie ou anémie cliniquement significative);

- immunodéficience;

- Les maladies infectieuses aiguës et chroniques graves, telles que la tuberculose et l'infection par le VIH;

- vaccination concomitante avec des vaccins vivants;

- ulcères buccaux, ulcères gastro-intestinaux dans la phase active;

- l'utilisation simultanée de méthotrexate dans une dose ≥ 15 mg / semaine. avec de l'acide acétylsalicylique;

- Grossesse;

- la période d'allaitement.

Soigneusement:Avec prudence appliquer le médicament si le patient a une violation de la fonction hépatique et rénale, diabète sucré, obésité et exposition antérieure à des médicaments hépatotoxiques, déshydratation, oppression de la moelle osseuse hématopoïèse, épanchement pleural ou péritonéal, maladies parasitaires et infectieuses virales, fongiques ou étiologie bactérienne (actuellement ou récemment transféré, y compris le contact récent avec les malades), incl. tels que l'herpès simplex, le zona (forme virémique), la varicelle, la rougeole, l'amibiase, la strongyloïdose (établie ou soupçonnée) en raison du risque de développer une maladie généralisée sévère; goutte (y compris l'histoire) ou néphrolyolyse urinaire (y compris l'histoire), infections et inflammation de la muqueuse buccale, vomissements, diarrhée, ulcère peptique et ulcère duodénal, rectocolite hémorragique, maladies obstructives du tube digestif, chimiothérapie ou radiothérapie antérieure, asthénie, acidurie (pH urinaire inférieur à 7), ainsi que chez les enfants et les patients âgés.

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse.

La prise de méthotrexate pendant la grossesse peut provoquer de graves malformations du fœtus (augmentation de la fréquence des malformations du crâne, du système cardiovasculaire et des membres de 14 fois).

Si une grossesse survient pendant le traitement par le méthotrexate, vous devriez consulter un spécialiste sur le risque d'effets indésirables du méthotrexate sur le fœtus.

La fertilité

Les patients en âge de procréer (femmes et hommes) doivent utiliser une contraception efficace pendant et au moins 6 mois après la fin du traitement par Metotritis.

Lactation

Le méthotrexate pénètre dans le lait maternel à des concentrations dangereuses pour le bébé. Par conséquent, pendant le traitement par le méthotrexate, l'allaitement doit être interrompu.

Dosage et administration:

Le médicament Metorggrig est administré par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. Inclus dans l'emballage de l'aiguille pour injection est destiné uniquement à l'administration sous-cutanée du médicament Metotrit. Pour administrer le médicament par voie intramusculaire ou intraveineuse, il est nécessaire d'utiliser des aiguilles adaptées à ces voies d'administration.

Des doses

La météorite ne peut être prescrite que par des médecins connaissant

diverses propriétés du médicament et son mode d'action. Mertotrit est injecté une fois par semaine. Il doit être clairement expliqué au patient que pour le traitement des maladies rhumatismales, le médicament Metotrite doit être appliqué seulement une fois par semaine.

L'utilisation incorrecte de methotrexate peut mener au développement des événements défavorables, en incluant fatal.

Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde:

L'administration par voie parentérale d'une dose d'essai de methotrexate est recommandée une semaine avant le début du traitement, pour détecter des réactions défavorables idiosyncratiques.

La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine, administrée par voie sous-cutanée, par voie intramusculaire ou intraveineuse. En fonction de la manifestation individuelle de la maladie et de la tolérabilité du traitement par le patient, la dose initiale peut être progressivement augmentée de 2,5 mg par semaine. Ne pas dépasser la dose de 25 mg par semaine. Des doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, en particulier avec la suppression de la moelle osseuse. La réponse au traitement vient habituellement dans 4-8 semaines. Après avoir obtenu le résultat thérapeutique souhaité, la dose doit être progressivement réduite à la dose d'entretien efficace la plus faible.

Enfants et adolescents atteints de polyarthrite juvénile idiopathique (JMA):

La dose recommandée est de 10-15 mg /m² surface corporelle (PPT) / semaine. Si l'efficacité du traitement est insuffisante, une dose hebdomadaire peut être augmentée jusqu'à 20 mg /m² surface corporelle / semaine.

Si la dose est augmentée, une augmentation de la fréquence de surveillance du traitement est recommandée.

En raison des données limitées sur l'utilisation intraveineuse chez les enfants et les adolescents, l'utilisation par voie parentérale est limitée à l'administration sous-cutanée et intramusculaire.

Les patients atteints d'AJI doivent toujours contacter des départements spécialisés ayant une expérience dans le traitement des enfants / adolescents.

L'utilisation chez les enfants de moins de 3 ans n'est pas recommandée, en raison de données insuffisantes sur l'innocuité et l'efficacité de ce groupe de patients.

Patients adultes atteints de formes graves de psoriasis ou d'arthrite psoriasique:

Il est recommandé d'administrer par voie parentérale une dose d'essai de 5 à 10 mg une semaine avant le début du traitement afin de détecter des réactions indésirables idiosyncratiques.

La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine, administrée par voie sous-cutanée, par voie intramusculaire ou intraveineuse. La dose doit être augmentée progressivement au besoin, mais ne pas dépasser la dose hebdomadaire maximale de 30 mg de méthotrexate. La réponse au traitement vient habituellement après 2-6 semaines. Après avoir obtenu le résultat thérapeutique souhaité, la dose doit être progressivement réduite à la dose d'entretien efficace la plus faible.

Patients atteints d'insuffisance rénale:

La mésotrite doit être utilisée avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Les doses doivent être ajustées comme suit:

Dégagement	Dose de la drogue
créatinine	(% d'habitude
(ml / min)	dose)
>50	100%
20-50	50%
<20	Application
	Métortrites
	contre-indiqué

Patients avec insuffisance hépatique:

En cas d'urgence, méthotrexate devrait être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'une maladie hépatique sous forme active ou dans l'anamnèse, en particulier ceux associés à l'abus d'alcool. Méthotrexate est contre-indiqué si la concentration de bilirubine dépasse 5 mg / dl (85,5 μmol / l).

Patients âgés

Il est nécessaire d'envisager la possibilité d'abaisser les doses chez les patients âgés en raison de la diminution de la fonction hépatique et rénale liée à l'âge et d'une diminution des stocks de folate.

Patients ayant un volume de distribution supplémentaire (épanchement pleural, ascite)

Étant donné que la demi-vie des Métortrites peut être prolongée de 4 fois par rapport à la normale, les patients ayant un volume de distribution supplémentaire peuvent avoir besoin d'une réduction de la dose ou, dans certains cas, de l'arrêt du méthotrexate.

Méthode d'application et durée:

Mertotrit, une solution injectable, peut être administré par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse.

Chez les adultes, l'utilisation intraveineuse doit être effectuée bolus.

Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrite juvénile idiopathique, du psoriasis sévère et de l'arthrite psoriasique avec Metotrite est habituellement pratiqué pendant une longue période de temps.

La durée totale du traitement est déterminée par le médecin.

La seringue préremplie avec le médicament Méthorritis est destinée à un usage unique.

Les médicaments non utilisés doivent être éliminés.

Il est nécessaire de vérifier visuellement la solution d'injection avant

en utilisant. Utilisez uniquement une solution claire, pratiquement exempte de particules.

Selon la décision du médecin, le médicament peut être utilisé par les patients indépendamment. Dans ce cas, le patient doit être formé par le personnel médical pour effectuer l'injection hypodermique avant d'appliquer le médicament. La première utilisation indépendante du médicament par le patient doit être effectuée en présence d'un médecin.

Méthode d'administration de médicament.

Avec l'injection de Metotrite, l'hygiène standard et les exigences aseptiques doivent être respectées. Tout d'abord, vous devez vous laver les mains soigneusement.

1. Assurez-vous que le paquet contient le dosage dont vous avez besoin. Vérifiez la date d'expiration sur le paquet. Ouvrez la boîte en carton, sortez le blister avec la seringue préremplie et l'emballage avec l'aiguille.

2. Ouvrir le blister contenant la seringue avec le médicament, en tenant d'une main la partie en plastique du blister et en séparant le couvercle de l'autre. Retirez le capuchon en caoutchouc de la seringue sans toucher l'intérieur ouvert. Mettez la seringue avec le médicament sur le blister. Une buse spéciale de couleur polymère est attachée à la bride du corps de la seringue, ce qui augmente la commodité de tenir la seringue avec les doigts et facilite l'injection. Ne retirez pas cette buse de la seringue.

3. Ouvrez le paquet avec l'aiguille. Sans retirer le capuchon de protection en plastique, attachez l'aiguille à la seringue et fixez-la en la tournant.

4. Choisissez pour l'injection un endroit où vous pouvez attraper un pli de peau dans 2-3 cm:

- sur l'abdomen, à une distance d'au moins 5 cm autour du nombril et non au-dessus du niveau de la côte inférieure,

- ou sur la hanche, la largeur de la paume sous le pli inguinal et au dessus du genou,

- Si quelqu'un vous aide, alors l'injection peut être faite dans l'avant-bras.

Ne pas administrer le médicament à un endroit où il y a douleur, oppression, rougeur, cutané ou hématome.

Il est recommandé d'éviter les injections dans la peau avec visibles sur la surface de la maille des petits vaisseaux sanguins pour éviter la formation d'un hématome. Il est recommandé d'alterner les côtés des injections (droite et gauche), et également choisir différents endroits sur l'abdomen ou sur les hanches chaque semaine.

5. Traiter le site d'injection avec une lingette désinfectante spéciale ou un tampon humidifié avec un désinfectant.

6. Retirez délicatement le capuchon protecteur de l'aiguille. Ne touchez pas l'aiguille stérile. Former le pli de la peau avec le pouce et l'index. Insérer complètement l'aiguille sous la peau à un angle de 90 °. Le médicament doit être administré en position assise ou couchée, mais pas debout.

7. Insérez le volume entier du médicament de la seringue lentement et uniformément, en gardant la peau pliée entre les doigts. Lorsque la préparation entière est insérée, retirer l'aiguille au même angle que lorsqu'il est injecté.

8. Fixez un pansement de gaze stérile ou un tampon stérile au site d'injection. Ne pas frotter le site d'injection, car cela peut provoquer une irritation. Si nécessaire, appliquer un pansement adhésif. Si la peau devient jaune au site d'injection, ne vous inquiétez pas, dans les 1-2 jours, le médicament est absorbé et la couleur de la peau devient normale. Cela peut être dû à une injection sous-cutanée incorrecte ou à une longueur d'aiguille insuffisante.

9. Placer la seringue usagée et le capuchon de protection retiré précédemment dans un récipient à déchets en plastique ou en verre avec un couvercle.

Éliminer les matériaux utilisés, en prenant soin d'éviter tout contact accidentel avec des enfants et d'autres personnes.

Tout contact du méthotrexate avec la peau ou les muqueuses doit être évité! En cas de contamination, la zone touchée doit être lavée avec une grande quantité d'eau.

Remarque

Lors du passage du méthotrexate par voie orale à l'administration parentérale, une réduction de la dose peut être nécessaire, car la biodisponibilité du médicament oral est variable.

Conformément aux directives actuelles pour le traitement, l'utilisation de préparations d'acide folique ou d'acide folique doit être envisagée.

Effets secondaires:

Selon la classification de l'OMS, les effets indésirables sont classés selon leur fréquence de développement: très souvent (≥ 1/10), souvent (de ≥1/100 à <1/10), rarement (de ≥1/1000 à <1/100), rarement (de ≥1/10 000 à <1/1000), très rarement (<1/10 000); la fréquence est inconnue - il n'a pas été possible d'établir la fréquence d'occurrence sur les données disponibles.

Troubles du système cardiovasculaire.

Rarement: vascularite (comme symptômes toxiques aigus).

Rares: péricardite, épanchement péricardique, tamponnade cardiaque, baisse de la tension artérielle, événements thromboemboliques (y compris thrombose cérébrale et thrombose artérielle, thrombophlébite, thrombose veineuse profonde, thrombose veineuse rétinienne, embolie pulmonaire).

Violations du système sanguin et lymphatique:

Souvent: leucopénie, thrombocytopénie, anémie.

Peu fréquents: pancytopénie, agranulocytose, troubles hématopoïétiques.

Rarement: anémie mégaloblastique.

Très rarement, dépression sévère de la moelle osseuse, anémie aplasique, lymphadénopathie, maladie lymphoproliférative (partiellement réversible), éosinophilie, neutropénie.

Les premiers signes de ces complications potentiellement mortelles sont la fièvre, les maux de gorge, les plaies dans la bouche, les symptômes pseudo-grippaux, les saignements de nez et les saignements cutanés. L'utilisation du méthotrexate doit être arrêtée immédiatement si le nombre de cellules sanguines diminue .

Troubles du système immunitaire:

Rarement: réactions allergiques, choc anaphylactique, immunosuppression.

Maladies infectieuses et parasitaires:

Très rarement: septicémie, infections opportunistes (parfois mortelles), infections à cytomégalovirus.

La fréquence est inconnue: des cas de nocardiose, d'histoplasmose et d'infections cryptococciques fongiques, sous forme disséminée d'herpès simplex, ont été signalés.

Système nerveux altéré:

Souvent: maux de tête, fatigue, somnolence.

Rarement: dépression, confusion, vertiges, convulsions.

Rarement: un changement d'humeur.

Très rarement: douleur, faiblesse musculaire ou paresthésie aux extrémités, violation des sensations gustatives (goût métallique), méningite aseptique aiguë avec méningisme (paralysie, vomissement), insomnie.

La fréquence est inconnue: bourdonnement dans les oreilles.

Troubles du côté de l'organe de vision:

Rarement: déficience visuelle grave.

Très rarement: conjonctivite, rétinopathie.

Néoplasmes bénins, malins et non précisés:

Peu fréquent: des cas isolés de lymphome

régresser avec l'arrêt du traitement par le méthotrexate. Dans une étude clinique récente, il n'a pas été établi que le traitement par le méthotrexate augmente l'incidence des lymphomes.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux:

Souvent: complications pulmonaires dues à une pneumonie / alvéolite interstitielle, y compris mortelle (quelle que soit la dose et la durée du traitement par le méthotrexate). Symptômes typiques: malaise, sécheresse, toux improductive, essoufflement. progressant vers la dyspnée au repos, la douleur thoracique, la fièvre.

Si de telles complications sont suspectées, l'utilisation du méthotrexate s'arrête immédiatement et les infections (y compris la pneumonie) sont exclues.

Peu fréquent: fibrose pulmonaire.

Rarement: pharyngite, apnée, asthme bronchique, essoufflement et résultats anormaux des tests de la fonction pulmonaire instrumentale.

Très rarement: pneumonie causée par Pneumocystis carinii et autres infections des poumons, essoufflement, maladie pulmonaire obstructive chronique, épanchement pleural.

Troubles du tractus gastro-intestinal:

Très souvent: diminution de l'appétit, nausées et vomissements (surtout pendant les 24 à 48 heures suivant l'administration de méthotrexate), douleurs abdominales, inflammation et ulcères de la muqueuse buccale et de la gorge, stomatite, dyspepsie.

Souvent: diarrhée (surtout dans les premières 24 à 48 heures après l'application du méthotrexate).

Peu fréquents: ulcères et saignement du tractus gastro-intestinal.

Rare: entérite, méléna, gingivite, syndrome de malabsorption.

Très rarement: vomissements avec du sang, mégacôlon toxique.

Troubles du foie et des voies biliaires:

Très souvent: augmentation de l'activité des enzymes «foie» (ALT, ACT), augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline, augmentation de la concentration de bilirubine.

Rarement: stéatose hépatique, fibrose hépatique, cirrhose du foie (peut apparaître même en cas de détection régulière de transaminases «hépatiques» normales lors de la surveillance).

Rarement: hépatite aiguë et hépatotoxicité.

Très rarement: réactivation d'une hépatite chronique, dystrophie hépatique aiguë, insuffisance hépatique. Le plus commun est l'hépatite causée par le virus de l'herpès simplex et accompagnée d'une insuffisance hépatique.

Les perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés:

Souvent: exanthème, érythème, peau qui démange.

Peu fréquents: urticaire, photosensibilité, augmentation de la pigmentation cutanée, perte de cheveux, cicatrisation anormale, augmentation des nodules rhumatismaux, herpès zoster, expression douloureuse des plaques psoriasiques (exacerbation du psoriasis en plaques pendant le traitement UV et application simultanée du méthotrexate), réactions toxiques sévères, vascularite, vascularite d'hypersensibilité, éruption herpétiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).

Rares: altérations de la pigmentation des ongles, onycholyse, pétéchies, ecchymoses, érythème polymorphe, éruption érythémateuse.

Très rare: paronychie aiguë, furonculose, télangiectasie, hidrosadénite.

Les perturbations du tissu musculo-squelettique et conjonctif:

Rarement: arthralgie, myalgie, ostéoporose.

Rarement: fractures de stress, ostéonécrose.

Troubles des reins et des voies urinaires:

Peu fréquents: inflammation et ulcération de la vessie (éventuellement avec

hématurie), dysurie (trouble de l'urination).

Rarement: insuffisance rénale, oligurie, anurie, azotémie.

Très rarement: protéinurie.

Violations des organes génitaux et du sein:

Rarement: vaginite (inflammation du vagin)

Rarement: oligospermie, troubles du cycle menstruel.

Très rarement: diminution de la libido, impuissance, pertes vaginales, infertilité, gynécomastie.

La fréquence est inconnue: violation de l'ovogenèse et de la spermatogenèse, effet tératogène.

Troubles du système endocrinien:

La fréquence est inconnue: diabète, troubles métaboliques.

Troubles généraux et troubles au site d'administration:

Rarement: avec injection intramusculaire de méthotrexate, brûlant ou endommageant les tissus (formation d'abcès stériles, destruction des dépôts graisseux) au site d'injection.

Très rarement: fièvre. Habituellement, avec injection sous-cutanée méthotrexate est bien toléré, jusqu'à ce jour seules des réactions locales légères ont été notées et ont diminué au cours du traitement.

Données de laboratoire et instrumentales:

Peu fréquent: Diminution de la concentration sérique d'albumine, hypogammaglobulinémie. La fréquence et la sévérité des effets indésirables dépendent de la dose et de la fréquence d'application. Parce que de graves effets indésirables peuvent survenir à de faibles doses, il est extrêmement important que les patients subissent un examen médical régulièrement et à de courts intervalles.

Surdosage:

Symptômes: Les symptômes les plus communs sont ceux associés à l'oppression du système hématopoïétique.

Traitement: antidote spécifique du méthotrexate est folinate de calcium. Il neutralise les effets toxiques néfastes.

En cas de surdosage accidentel, au plus tard une heure après l'administration de méthotrexate, folinate de calcium (in / in ou / m) à une dose égale ou supérieure à la dose de méthotrexate. L'administration de folinate de calcium est poursuivie jusqu'à ce que les taux sériques de méthotrexate soient inférieurs au niveau 10^-7 mmol / l.

En cas de surdosage important, il peut être nécessaire de réhydrater l'organisme et d'alcaliniser l'urine (pH supérieur à 7) pour éviter la précipitation du méthotrexate et / ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale n'améliorent pas l'élimination du méthotrexate. Assurer une clairance efficace du méthotrexate permet une hémodialyse intermittente intensive en utilisant des dialyseurs à flux élevé.

Interaction:

La probabilité d'une action hépatotoxique du méthotrexate augmente dans le cas d'une consommation régulière d'alcool et de l'utilisation concomitante d'autres médicaments hépatotoxiques.

En association avec le méthotrexate et le léflunomide, l'incidence de la pancytopénie et hépatotoxique effets.

Antibiotiques pour l'administration orale (tétracyclines, chloramphénicol et antibiotiques à large spectre non absorbables) peut réduire l'absorption du méthotrexate dans le tube digestif et interférer avec la circulation entéro-hépatique en raison de l'inhibition de la microflore intestinale ou de l'inhibition du métabolisme bactérien.

Pénicillines, ciprofloxation. céphalothine, glycopeptides peut réduire la clairance rénale du méthotrexate, à la suite de quoi sa concentration dans le sérum sanguin peut être augmentée et l'effet toxique sur le système hématopoïétique et le tractus gastro-intestinal est intensifié.

Probénécide, acides organiques faibles (par exemple, diurétiques «en boucle») et pyrazoles (phénylbutazone) peut ralentir l'élimination du méthotrexate, qui peut augmenter sa concentration sérique et augmenter la toxicité hématologique.

Le risque d'effets toxiques du méthotrexate est augmenté en cas d'association avec des AINS ou des salicylates (en réduisant éventuellement l'excrétion du méthotrexate par les tubules rénaux, la prudence est de rigueur lors de la combinaison de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens avec le méthotrexate).

Avec un traitement concomitant avec des médicaments pouvant avoir des effets indésirables sur la moelle osseuse (par exemple, les sulfonamides. triméthoprime / sulfaméthoxazole, chlorampheicol, pyrimétamy), il faut tenir compte de la possibilité de développer des troubles hématologiques plus graves.

Avec un traitement concomitant médicaments qui provoquent une carence en folate (par exemple, triméthoprime / sulfaméthoxazole), l'effet toxique du méthotrexate peut être exacerbé.

Application simultanée anticoagulants indirects et médicaments hypolipidémiants (cholestyramie) augmente la toxicité du méthotrexate.

Avec utilisation combinée médicaments antirhumatismaux (par exemple, les sels d'or, les pénicillamines, les hydroxychloroquines, les azathioprines, les cyclospores) et le méthotrexate, l'effet toxique de ce dernier n'est pas amélioré. En cas d'application simultanée sulfasalazine et le méthotrexate, l'effet de ce dernier peut être potentialisé en inhibant la synthèse de l'acide folique.

Lorsque l'utilisation combinée de méthotrexate et inhibiteurs de la pompe à protons (p. ex. oméprazole ou pantoprazole) l'élimination rénale du méthotrexate peut être retardée, et pantoprazole peut inhiber l'élimination rénale du métabolite 7-hydroxyméthotrexate, qui dans un cas était accompagné par le développement de la myalgie et des tremblements.

Pendant le traitement par le méthotrexate, une utilisation excessive doit être évitée boissons contenant caféine et théophylline (café, boissons sucrées, contenant caféine, Thé noir). Méthotrexate réduit la clairance de la théophylline.

Il est nécessaire de prendre en compte l'interaction pharmacocinétique entre le méthotrexate et flucloxacilline et anticonvulsivants (la concentration de méthotrexate dans le sang diminue), 5-fluorouracile (la demi-vie du 5-fluorouracile augmente).

En cas d'application conjointe avec d'autres cytostatiques la clairance du méthotrexate peut diminuer.

Application simultanée préparations vitaminées ou préparations à base de fer pour administration orale contenant de l'acide folique, peut affaiblir la réponse à la thérapie et réduire l'effet toxique du méthotrexate sur la moelle osseuse.

Lors du mélange de solutions de méthotrexate avec le chlorhydrate de chlorpromazine, le dropéridol, l'idarubicine, le chlorhydrate de métoclopramide, l'héparine, le phosphate de sodium de prednisolone et le chlorhydrate de prométhazine éventuellement précipitation ou trouble de la solution.

L'utilisation de médicaments ayant un effet hématotoxique supplémentaire (par exemple, métamizole) augmente la probabilité d'effets hématotoxiques graves du méthotrexate.

En raison de la liaison compétitive à la sérum albumine avec l'utilisation simultanée de méthotrexate avec les salicylés, la fénylbutazone, la phénytoïne, les barbituriques, les tranquillisants, les contraceptifs oraux, la tétracycline et les dérivés de l'amidopyrine, les sulfonamides et l'acide p-aminobenzoïque, la toxicité du méthotrexate peut être augmentée.

Plusieurs patients atteints de psoriasis ou de mycose fongique traités par le méthotrexate en association avec la PUVA (Metoksalen et l'irradiation aux ultraviolets), le cancer de la peau a été détecté.

Des précautions doivent être prises lors de l'administration simultanée de masse érythrocytaire et de méthotrexate.

La combinaison avec la radiothérapie peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous. Méthotrexate peut réduire la réponse immunologique à la vaccination. Avec l'administration simultanée avec un vaccin vivant, des réactions antigéniques sévères peuvent se développer.

La L-asparaginase est un antagoniste du méthotrexate.

L'anesthésie utilisant de l'oxyde de diazote peut entraîner une myélosuppression et une stomatite sévères et imprévisibles. Amiodarone peut favoriser l'ulcération de la peau.

Incompatibilité pharmaceutique

Ne pas mélanger Mettritrit avec d'autres médicaments et solvants.

Instructions spéciales:

Si un patient a une quantité importante de liquide dans la cavité pleurale ou l'ascite, évacuer le liquide en le vidant avant de commencer le traitement par le méthotrexate, ou cesser d'utiliser le méthotrexate.

L'apparition de symptômes d'atteinte toxique au système digestif, dont les plus précoces sont la stomatite et la diarrhée, nécessite l'arrêt temporaire du traitement au méthotrexate en raison du risque élevé d'entérite hémorragique et de perforation de l'intestin avec issue fatale en cas de poursuite de thérapie. En cours de traitement par le méthotrexate

les patients doivent être surveillés attentivement afin d'identifier les signes d'effets toxiques possibles et les effets indésirables en temps opportun. Compte tenu du risque de réactions toxiques graves voire fatales, les patients doivent être informés en détail des complications possibles et des précautions recommandées.

Avant le début du traitement par méthotrexate ou avec la reprise du traitement après une pause, il est nécessaire de réaliser un test sanguin clinique en comptant la formule leucocytaire et le nombre de plaquettes, évaluer l'activité des enzymes «hépatiques», la concentration de bilirubine, sérum albumine, et la radiographie thoracique et les tests rénaux fonctionnels. En présence d'indications cliniques, des études sont menées pour exclure la tuberculose et l'hépatite.

En cours de traitement avec le méthotrexate (mensuel dans les 6 premiers mois et au moins tous les 3 mois dans le futur, et avec des doses croissantes il est conseillé d'augmenter la fréquence des examens), les études suivantes sont réalisées:

1. Inspection de la cavité buccale et de la gorge pour détecter les changements dans les membranes muqueuses.

2. Un test sanguin avec la définition de la formule leucocytaire et le nombre de plaquettes.

Même lorsqu'il est utilisé à des doses thérapeutiques conventionnelles méthotrexate peut soudainement provoquer une oppression du système hématopoïétique. En cas de diminution significative du nombre de globules blancs ou de plaquettes, le traitement par méthotrexate est immédiatement arrêté et un traitement d'entretien symptomatique est prescrit. Les patients doivent être avisés d'informer immédiatement le médecin des signes et symptômes indiquant le développement de l'infection. . Avec un traitement concomitant avec des médicaments hématotoxiques (par exemple le léflunomide), vous devez surveiller de près le nombre de leucocytes et de plaquettes dans le sang.

Au cours du traitement à long terme par le méthotrexate, la biopsie de la moelle osseuse est utile, si nécessaire.

3. Tests "foie" fonctionnels.

Une attention particulière devrait être accordée à l'identification des signes de lésions hépatiques. Le traitement par le méthotrexate ne doit pas être initié ou doit être arrêté si des anomalies dans les résultats des tests hépatiques fonctionnels ou une biopsie du foie sont détectées. Habituellement, les indices sont normalisés dans les deux semaines, après quoi le traitement peut être repris par la décision du médecin.

Chez 13 à 20% des patients, une augmentation à court terme de l'activité des enzymes «hépatiques» a été observée 2 à 3 fois. Une augmentation persistante de l'activité des enzymes «hépatiques» et / ou une diminution de la concentration sérique en albumine peut être révélatrice d'une hépatotoxicité sévère. Le diagnostic enzymatique ne permet pas toujours d'établir un pronostic adéquat pour le développement de l'hépatotoxicité détectable morphologiquement. le cas d'une activité normale des enzymes «hépatiques», de la fibrose hépatique ou, plus rarement, de la cirrhose, peut être détecté histopathologiquement.

Lorsque le méthotrexate est utilisé pour les indications rhumatologiques, il n'y a aucune raison de procéder à une biopsie du foie pour surveiller l'effet hépatotoxique du médicament.

Lors du traitement des patients atteints de psoriasis, il est nécessaire d'évaluer l'opportunité d'effectuer une biopsie du foie avant ou pendant le traitement par le méthotrexate, sur la base des recommandations scientifiques actuelles. Si des signes supplémentaires d'hépatotoxicité ne sont pas détectés à l'aide d'indicateurs biochimiques de la fonction hépatique ou de la détermination de la concentration de propeptide de collagène de type III, d'autres études peuvent être nécessaires. Dans une telle évaluation, les patients sans facteurs de risque et les patients à risque doivent être différenciés (par exemple, les abuseurs d'alcool qui ont été abusés précédemment, avec une activité persistante des enzymes "hépatiques", les maladies hépatiques dans l'histoire, les maladies héréditaires du foie dans une anamnèse familiale, les patients atteints de diabète sucré, les patients obèses, ainsi que ceux qui avaient déjà reçu des médicaments hépatotoxiques ou qui avaient été en contact avec des produits chimiques hépatotoxiques et ont reçu un traitement à long terme par le méthotrexate à des doses totales de 1,5 g ou plus). Dans le cas d'une augmentation persistante de l'activité des enzymes «hépatiques», il est nécessaire de réduire les doses ou d'arrêter le traitement par le méthotrexate.

Parce que le méthotrexate a un effet toxique sur le foie, pendant le traitement avec le médicament ne devrait pas sans la nécessité évidente de prescrire d'autres médicaments hépatotoxiques.

En outre, la consommation d'alcool doit être évitée ou fortement réduite. Surveiller de très près l'activité des enzymes «hépatiques» suivies chez les patients recevant un traitement concomitant avec d'autres médicaments hépatotoxiques et hématotoxiques (en particulier le léflunomide). Un soin particulier doit être pris dans le traitement des patients atteints de diabète sucré insulino-dépendant, car des cas de développement d'une cirrhose du foie sont décrits avec l'augmentation périodique précédente de l'activité des enzymes "hépatiques".

4. Tests rénaux fonctionnels et analyse d'urine.

Lorsque la concentration de créatinine sérique augmente, la dose de méthotrexate doit être réduite. Lorsque la concentration de créatinine. excédant 2 mg / dl, l'utilisation de méthotrexate est contre-indiquée.

Parce que le méthotrexate excrété principalement par les reins, chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, il peut y avoir une augmentation de la concentration de méthotrexate dans le sang, ce qui peut entraîner des effets indésirables graves. Il est nécessaire de surveiller attentivement l'état des patients qui peuvent avoir une fonction rénale altérée (par exemple, les patients âgés). Ceci est particulièrement important dans le cas d'un traitement concomitant avec des médicaments qui réduisent l'excrétion du méthotrexate, qui ont un effet néfaste sur les reins (en particulier les AINS) ou sur le système hématopoïétique. En présence de facteurs de risque, tels que l'insuffisance rénale. l'administration simultanée de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens n'est pas recommandée. La déshydratation peut également potentialiser l'effet toxique du méthotrexate.

5. Investigation de la fonction respiratoire

système. Il est nécessaire de surveiller de près les symptômes d'un développement possible des troubles de la fonction pulmonaire et, si nécessaire, prescrire un examen de la fonction pulmonaire.

Les maladies pulmonaires nécessitent un diagnostic rapide et l'annulation du méthotrexate. L'apparition de symptômes appropriés pendant le traitement par le méthotrexate (en particulier la toux sèche et improductive) ou le développement d'une pneumopathie non spécifique peuvent indiquer une lésion pulmonaire potentielle. Dans ces cas méthotrexate abolir et examiner attentivement le patient. Bien que le tableau clinique puisse varier, un patient typique atteint d'une maladie pulmonaire causée par l'utilisation du méthotrexate présente une élévation de la température corporelle, une toux avec essoufflement, une hypoxémie et des infiltrats pulmonaires à la radiographie. Les diagnostics différentiels devraient exclure les maladies infectieuses. Une inflammation pulmonaire peut survenir avec le méthotrexate quelle que soit la dose.

Pendant le traitement par le méthotrexate, il est possible de développer des infections opportunistes, y compris une pneumonie causée par Pneumocystis carinii, qui peut être fatale. Si un patient présente des symptômes de lésions pulmonaires, la pneumonie causée par Pneumocystis carinii doit être exclue.

Il est conseillé de faire preuve de prudence dans le traitement des patients atteints d'insuffisance pulmonaire.

6. Depuis méthotrexate a un effet sur le système immunitaire, il peut changer la réponse à la vaccination et influencer les résultats des tests immunologiques. Une attention particulière est nécessaire dans le traitement des patients présentant des infections chroniques inactives (comme le zona, la tuberculose, l'hépatite B ou C) en raison de leur activation possible. Pendant le traitement par le méthotrexate, la vaccination ne doit pas être réalisée avec des vaccins vivants.

Il est recommandé d'interrompre le traitement par MTX une semaine avant la chirurgie et de reprendre une ou deux semaines après la chirurgie.

Avec une augmentation de la température corporelle (plus de 38 ° C), l'élimination du méthotrexate ralentit significativement.

Le méthotrexate peut augmenter le risque de développer des néoplasmes (principalement des lymphomes). Les lymphomes malins peuvent également apparaître chez les patients méthotrexate à faibles doses. Dans de tels cas, le médicament est annulé. Si une régression spontanée du lymphome n'est pas observée, un traitement cytotoxique est prescrit.

Avant le traitement, vous devez exclure la grossesse. Méthotrexate a un effet embryotoxique, favorise l'avortement et des anomalies du développement fœtal.La thérapie avec le méthotrexate est accompagnée d'une dépression de la spermatogenèse et l'ovogenèse, ce qui peut conduire à une diminution de la fertilité. Après l'abolition de la thérapie au méthotrexate, ces effets régressent spontanément. Pendant la période de traitement par le méthotrexate et pendant les 6 mois qui suivent son achèvement, il est conseillé aux patients d'utiliser des mesures contraceptives.

Informer les patients en âge de procréer, ainsi que leurs partenaires, sur les effets possibles du méthotrexate sur le développement reproducteur et fœtal.

Avec une thérapie à haute dose, des précipitations peuvent se produire

méthotrexate ou ses métabolites dans les tubules rénaux. Dans de tels cas, comme prophylaxie de cette complication, il est recommandé d'effectuer une perfusion et une alcalinisation de l'urine jusqu'à ce qu'un pH de 6,5-7,0 soit atteint par du bicarbonate de sodium oral ou intraveineux (5 comprimés à 625 mg toutes les 3 heures) ou de l'acétazolamide par voie orale 4 fois / jour).

Le méthotrexate ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments dans un sac de perfusion ou un flacon.

Lors de la manipulation de la solution de méthotrexate, les règles de manipulation des substances cytotoxiques doivent être respectées. Les agents de santé enceintes ne devraient pas travailler avec la drogue.

Prendre des mesures pour empêcher la solution

méthotrexate sur la peau et les muqueuses. Si le médicament pénètre toujours sur la peau ou les muqueuses, la zone touchée est immédiatement lavée avec une grande quantité d'eau.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:Pendant le traitement, Metertritem doit s'abstenir de conduire des véhicules ou de travailler avec d'autres mécanismes, car il peut y avoir des effets secondaires du système nerveux (fatigue et vertiges).

Forme de libération / dosage:Solution injectable 10 mg / ml.

Emballage:

Par 2,0 ml ou 1,5 ml de la préparation dans une seringue de 2,25 ml ou 1,0 ml ou 0,75 ml de la préparation dans une seringue de 1,0 ml, à partir d'un verre incolore de type I, équipé d'un piston, d'une tige de piston et d'une bride seringue pré-remplie). Pour chaque seringue pré-remplie, collez une étiquette graduée.

1 seringue préremplie est placée dans une boîte en maille de contour en PVC scellée avec une feuille transparente non marquée en PET / PE. 1 aiguille pour injection sous-cutanée dans le blister. 1 paquet contour avec une seringue préremplie et 1 blister avec une aiguille hypodermique ainsi que des instructions pour une utilisation dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:

À une température ne dépassant pas 25 ° C, dans son emballage d'origine.

Garder hors de la portée des enfants!

Ne gèle pas!

Durée de conservation:

2 ans.

Le médicament doit être utilisé immédiatement après l'ouverture.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-002919

Date d'enregistrement:17.03.2015

Date d'expiration:17.03.2020

Le propriétaire du certificat d'inscription:K.O. Ромфарм Компани С.Р.Л.K.O. Ромфарм Компани С.Р.Л. Roumanie