Méthotrexate - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: saccharose (sucre) - 43,97 mg, fécule de pomme de terre - 21,82 mg, talc 0,68 mg, stéarate de calcium 0,34 mg, crospovidone 0,34 mg, povidone 0,35 mg.position de l'enveloppe: saccharose (sucre) - 32,5865 mg, hydroxycarbonate de magnésium hydraté - 20,4570 mg , farine de blé - 16,1440 mg, povidone - 0,1660 mg, gélatine - 0,1380 mg, colorant azorubine E 122 (carmoazine, colorant acide rouge 2C) - 0,0166 mg, dioxyde de titane E 171 - 0,4500 mg, cire - 0,0279 mg, talc - 0,0140 mg .

La description:Comprimés ronds biconvexes, recouverts d'un pelage allant du rose au rose foncé; Sur la section transversale, deux couches de la coque et le noyau sont visibles. La couche de la coquille est rose à rose foncé et la couche est blanche. Le noyau est du jaune au jaune-orange. En apparence, ils doivent correspondre à GF XI, vyl. 2, p. 154.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antitumoral, antimétabolite

ATX: & nbsp

L.01.B.A Analogues de l'acide folique

L.01.B.A.01 Méthotrexate

Pharmacodynamique:

L'antinéoplasique, agent cytostatique du groupe antimétabolite inhibe la dihydrofolate réductase, qui participe à la réduction de l'acide dihydrofolique en acide tétrahydrofolique (support de fragments de carbone nécessaires à la synthèse des nucléotides puriques et de leurs dérivés).

Il inhibe la synthèse, la réparation de l'ADN et la mitose cellulaire. Particulièrement sensible à l'action de tissus à prolifération rapide: cellules de tumeurs malignes, moelle osseuse, cellules embryonnaires, cellules épithéliales de la muqueuse intestinale, vessie urinaire, cavité buccale. Avec l'antitumorale a un effet immunosuppresseur.

Pharmacocinétique

L'absorption à la dose dépend de la dose: en prenant 30 mg /m² il est bien absorbé, la biodisponibilité moyenne est de 60%. Absorption diminue lorsqu'il est pris à des doses dépassant 80 mg /m².

Chez les enfants atteints de leucémie, l'absorption varie de 23% à 95%. Le temps pour atteindre la concentration maximale (TCata) est de 40 minutes à 4 heures. La nourriture ralentit l'absorption et abaisse le Stach. La liaison avec les protéines plasmatiques est d'environ 50%, principalement avec l'albumine.

Après distribution dans les tissus, on trouve des concentrations élevées de méthotrexate sous forme de polyglutamates dans le foie, les reins et surtout dans la rate, dans lesquels méthotrexate peut être détenu pendant plusieurs semaines ou même des mois.

Lorsqu'il est pris à des doses thérapeutiques, il ne pénètre pratiquement pas la barrière hémato-encéphalique. Pénètre dans le lait maternel.

Après administration orale, il est partiellement métabolisé par la flore intestinale, la partie principale - dans le foie (quelle que soit la voie d'administration) pour former une forme de polyglutamine pharmacologiquement active, inhibant également la dihydrofolate réductase et la synthèse de thymidine.La demi-vie 2) chez les patients recevant moins de 30 mg /m² préparation, dans la phase initiale est de 2-4 heures, et dans la phase finale (qui est prolongée) - 3-10 heures en utilisant de petites et 8-15 heures - lors de l'utilisation de fortes doses du médicament. Dans l'insuffisance rénale chronique, les deux phases de la clairance du médicament peuvent être prolongées de manière significative.

Il est excrété principalement par les reins sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire, la bile étant excrétée jusqu'à 10% (suivie d'une réabsorption dans l'intestin). L'élimination du médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale, une ascite exprimée ou un transudate est significativement ralentie. Avec une administration répétée, il s'accumule dans les tissus sous la forme de polyglutamates.

Les indications:

- leucémie lymphoblastique aiguë et lymphomes non hodgkiniens;

- les tumeurs trophoblastiques;

- mycose ressemblant à un champignon à des stades très avancés;

- formes sévères de psoriasis;

- polyarthrite rhumatoïde (avec inefficacité d'autres méthodes de thérapie).

Contre-indicationsL'utilisation du méthotrexate est contre-indiquée pendant la grossesse et pendant la lactation, avec des modifications prononcées des fonctions rénales et hépatiques, des troubles hématologiques (hypoplasie de la moelle osseuse, leucopénie, thrombocytopénie, anémie), au stade aigu des maladies infectieuses, le syndrome d'immunodéficience sensibilité au méthotrexate ou à d'autres composants de la pilule, enfants de moins de 3 ans.

Soigneusement:Dans l'ascite, gonflement de la cavité pleurale, ulcère peptique de l'estomac et du duodénum, colite ulcéreuse, déshydratation, goutte ou néphrolithiase dans une anamnèse, radiothérapie ou chimiothérapie préalablement menée, maladies infectieuses de nature virale, fongique ou bactérienne.

Grossesse et allaitement:Il a un effet tératogène: il peut provoquer la mort fœtale, une malformation congénitale. Dans le cas où une femme tombe enceinte pendant un traitement par méthotrexate, la question de l'interruption de grossesse devrait être résolue en raison du risque d'effets secondaires sur le fœtus. Méthotrexate est excrété dans le lait maternel, pendant toute la durée du traitement l'allaitement doit être interrompu.

Dosage et administration:

Les comprimés de méthotrexate sont utilisés par voie orale. Les doses et les périodes de traitement sont définies individuellement en fonction du calendrier de chimiothérapie.

Tumeurs trophoblastiques:

- 15-30 mg par voie orale pendant 5 jours avec un intervalle d'une ou plusieurs semaines (selon les signes de toxicité). Les taux de traitement sont généralement répétés 3 à 5 fois.

- 50 mg une fois tous les 5 jours avec un intervalle d'au moins 1 mois. Le cours du traitement nécessite 300-400 mg.

Leucémie lymphoblastique aiguë (dans le cadre d'une thérapie complexe):

- 3,3 mg /m² en association avec la prednisolone jusqu'à la rémission, puis 15 mg /m² 2 fois par semaine ou 2,5 mg / kg tous les 14 jours.

Les lymphomes non hodgkiniens (dans le cadre d'une thérapie complexe):

- 15-20 mg /m² pour 1 réception 2 fois par semaine;

- 7,5 mg /m² tous les jours pendant 5 jours.

La polyarthrite rhumatoïde:

La dose initiale est habituellement de 7,5 mg une fois par semaine, qui est prise en une fois ou divisée en trois doses à un intervalle de 12 heures. Pour atteindre l'optimum - l'effet d'une dose hebdomadaire peut être augmenté, alors qu'il ne devrait pas dépasser 20 mgs. Lorsque l'effet clinique optimal est atteint, la dose doit être réduite avant d'atteindre la dose efficace la plus faible. La durée optimale de la thérapie n'est pas connue. Dans l'arthrite chronique juvénile, 10-30 mg / m2 / semaine (0,3-1 mg / kg) sont efficaces pour les enfants.

Psoriasis:

Le traitement avec le méthotrexate est effectué à des doses de 10 à 25 mg par semaine. La dose est habituellement augmentée progressivement, lorsque l'effet clinique optimal est atteint, une réduction de dose commence avant que la dose efficace la plus faible soit atteinte.

Mycose des champignons:

- 25 mg deux fois par semaine. La réduction de la dose ou l'arrêt de l'administration du médicament est déterminé par la réaction du patient et les paramètres hématologiques.

Effets secondaires:

De la part du système hématopoïèse: anémie (y compris aplasique), thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, agranulocytose, éosinophilie, pancytopénie, maladies lymphoprolifératives, hypogammaglobulinémie, lymphadénopathie.

Du système digestif: anorexie, nausée, vomissement, stomatite, gingivite, pharyngite, entérite, lésions érosives et ulcéreuses et saignement du tube digestif (y compris méléna, hématémèse), hépatotoxicité (hépatite aiguë, fibrose et cirrhose, insuffisance hépatique, hypoalbuminémie, activité accrue du foie "transaminase", pancréatite.

Du système nerveux: maux de tête, vertiges, somnolence, dysarthrie, aphasie, hémiparésie, parésie, convulsions; lorsqu'il est utilisé à fortes doses - déficience cognitive transitoire, labilité émotionnelle; sensibilité crânienne inhabituelle, encéphalopathie (y compris leucoencéphalopathie).

Du côté de l'organe de la vision: conjonctivite, déficience visuelle (y compris la cécité transitoire).

Du système cardiovasculaire: péricardite, épanchement péricardique, abaissement de la tension artérielle (BP), thromboembolie (y compris thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombose veineuse profonde, thrombose veineuse rétinienne, thrombophlébite, embolie pulmonaire).

Du système respiratoire: rarement - fibrose pulmonaire, insuffisance respiratoire, alvéolite, pneumonie interstitielle (y compris mortelle), bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), symptômes de pneumonie interstitielle potentiellement grave - toux sèche non productive, essoufflement, fièvre.

Du système génito-urinaire: néphropathie sévère ou insuffisance rénale, azotémie, cystite, hématurie, protéinurie, spermatozoïdes et troubles de l'ovogenèse, oligospermie transitoire, diminution de la libido, impuissance, dysménorrhée, écoulement vaginal, gynécomastie, infertilité, fausse couche, mort fœtale, anomalies du développement fœtal.

De la peau: éruption érythémateuse, démangeaisons, éruption cutanée, photosensibilité, altération de la pigmentation cutanée, alopécie, ecchymose, télangiectasie, acné, abrasions, érythème polymorphe (incluant le syndrome de Stevens-Johnson), nécrolyse épidermique toxique, ulcération et nécrose de la peau, dermatite exfoliative. Dans le traitement du psoriasis - une sensation de brûlure de la peau, des plaques érosives douloureuses sur la peau.

Du système musculo-squelettique: arthralgie, myalgie, ostéoporose, ostéonécrose, fractures.

Néoplasmes: lymphome (y compris réversible).

Réactions communes: réactions allergiques jusqu'au choc anaphylactique, vascularite allergique, syndrome de lyse tumorale, nécrose des tissus mous, mort subite, infections opportunistes menaçant le pronostic vital (y compris pneumocystose), infections à cytomégalovirus (CMV) (pneumonie à CMV), septicémie, y compris mortelle), nocardiose, l'histoplasmose, la cryptococcose, les infections causées par le zona et l'herpès simplex (y compris l'herpès disséminé), le diabète sucré, la transpiration accrue.

Surdosage:

Les symptômes spécifiques d'un surdosage en méthotrexate sont absents, diagnostiqués par la concentration de méthotrexate dans le plasma.

Traitement: L'introduction d'un antidote spécifique - le folinate de calcium autant que possible immédiatement, de préférence dans la première heure, à une dose égale ou supérieure à la dose de méthotrexate; les doses suivantes sont administrées selon les besoins, en fonction de la concentration de méthotrexate dans le sérum sanguin. Pour éviter la précipitation du méthotrexate et / ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, le corps est hydraté et alcalinisé par l'urine, ce qui accélère l'excrétion du méthotrexate. Pour minimiser les risques de néphropathie par la formation de précipité médicamenteux ou ses métabolites dans l'urine, il faut déterminer le pH de l'urine avant chaque administration et toutes les 6 heures pendant toute la période d'application du folinate de calcium comme antidote pendant que la concentration de méthotrexate diminue. 0, 05 μmol / l, pour fournir un pH supérieur à 7.

Interaction:

Il augmente l'activité anticoagulante des dérivés de la coumarine ou de l'indandione et / ou augmente le risque de saignement dû à la réduction de la synthèse hépatique des facteurs procoagulants et des anomalies de la formation des plaquettes.

Augmente la concentration de l'acide urique dans le sang, donc lors du traitement de patients souffrant d'hyperuricémie concomitante et de goutte, il faut ajuster la dose de médicaments antidiagnostiques (allopurinol, la colchicine, sulfinpyrazone); l'utilisation de médicaments anti-goutteux uricosuriques peut augmenter le risque de développer une néphropathie associée à une production accrue d'acide urique au cours du traitement par le méthotrexate allopurinol). La réception simultanée de salicylates, phénylbutazone, phénytoïne, sulfamides, sulfonylurées, acide benzoïque, pyriméthamine ou triméthoprime, un certain nombre d'antibiotiques (pénicilline, tétracycline, chloramphénicol), des anticoagulants indirects et des médicaments hypolipidémiants (la colestramine) augmente la toxicité en déplaçant le méthotrexate de la liaison à l'albumine et / ou en réduisant la sécrétion tubulaire, ce qui dans certains cas peut conduire à l'apparition d'effets toxiques graves, parfois mortels.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) dus à des doses élevées de méthotrexate augmentent la concentration et l'élimination lente de ce dernier, ce qui peut entraîner la mort par intoxication hématologique et gastro-intestinale sévère. Il est recommandé d'arrêter la prise de phénylbutazone pendant 7-12 jours, piroxicam pendant 10 jours, diflunizal et indométhacine pendant 24 à 48 heures, kétoprofène et AINS à court T1 / 2 pendant 12-24 heures avant la perfusion de méthotrexate à des doses modérées et élevées et pendant au moins 12 heures (selon la concentration de méthotrexate dans le sang) après sa fin. Des précautions doivent être prises lors de la combinaison des AINS avec de faibles doses de méthotrexate (éventuellement réduire l'excrétion du méthotrexate par les tubules rénaux). Les médicaments qui bloquent la sécrétion tubulaire (par exemple, le probénécide) augmentent la toxicité du méthotrexate en réduisant son excrétion par les reins.

Antibiotiques, mal absorbés dans le tube digestif (tétracyclines, chloramphénicol), réduit l'absorption du méthotrexate et perturbe son métabolisme en raison de la suppression des mouches intestinales normales.

Les rétinoïdes, azathioprine, sulfasalazine, éthanol et d'autres médicaments hépatotoxiques augmentent le risque d'hépatotoxicité.

La L-asparaginase réduit l'étendue de l'effet antitumoral du méthotrexate en inhibant la replication cellulaire.

L'anesthésie utilisant de l'oxyde de diazote peut entraîner une myélosuppression et une stomatite sévères et imprévisibles.

L'utilisation de la cytarabine 48 heures avant ou dans les 10 minutes suivant l'instauration du traitement par le méthotrexate peut entraîner l'apparition d'un effet cytotoxique synergique (la correction du schéma posologique est recommandée en fonction des paramètres hématologiques).

Les médicaments hématotoxiques augmentent le risque d'hématotoxicité du méthotrexate.

Le méthotrexate réduit la clairance de la théophylline.

La néomycine pour administration orale peut diminuer l'absorption du méthotrexate.

Chez plusieurs patients atteints de psoriasis ou de mycose fongique traités par le méthotrexate en association avec une PUVA (Metoksalen et l'irradiation ultraviolette (OVNI)), le cancer de la peau a été détecté.

La combinaison avec la radiothérapie peut augmenter le risque de dépression de la moelle osseuse. Méthotrexate peut réduire la réponse immunitaire à la vaccination avec des vaccins viraux vivants et inactivés.

Médicaments contenant des folates (y compris multivitamines) peut diminuer l'efficacité du traitement par le méthotrexate.

Le rendez-vous de l'amiodarone chez les patients recevant un traitement au méthotrexate pour le psoriasis peut entraîner une exposition de la peau.

Instructions spéciales:

Le méthotrexate est un médicament cytotoxique, il faut donc être prudent lorsqu'on le manipule. Le médicament doit être nommé par un médecin qui a de l'expérience avec le méthotrexate et qui est familier avec ses propriétés et les caractéristiques de l'action. Compte tenu des réactions indésirables graves et même mortelles possibles, les patients doivent être pleinement informés du médecin sur les risques possibles et les mesures de sécurité recommandées.Pour les patients subissant un traitement par le méthotrexate, il convient d'effectuer une surveillance appropriée afin que les signes d'éventuels effets toxiques et les effets indésirables soient identifiés et évalués en temps opportun.

Avant le début ou la reprise de MTX doit être faite numération globulaire avec la détermination des plaquettes, des tests biochimiques sanguins avec la définition des valeurs des enzymes hépatiques, la bilirubine, la sérum albumine, l'examen radiologique de la poitrine, l'étude de la fonction rénale, si nécessaire - tests pour la tuberculose et l'hépatite.

Pour la détection rapide des symptômes d'intoxication, il est nécessaire de surveiller l'état du sang périphérique (le nombre de leucocytes et de plaquettes: d'abord un jour, puis tous les 3-5 jours pendant le premier mois, puis tous les 7-10 jours, dans la période de rémission - une fois toutes les 1-2 semaines), l'activité des transaminases «hépatiques», la fonction rénale (azote uréique, clairance de la créatinine et / ou créatinine sérique), la concentration d'acide urique dans le sérum sanguin -ray, examen de la muqueuse buccale et pharyngée pour une ulcération avant chaque utilisation. Il est recommandé de surveiller l'état de l'hématopoïèse de la moelle osseuse avant le traitement, 1 fois pendant la période de traitement et à la fin du traitement.

Le méthotrexate peut potentiellement entraîner l'apparition de symptômes d'hépatotoxicité aiguë ou chronique (y compris la fibrose et la cirrhose, le foie). L'hépatotoxicité chronique se développe habituellement après une utilisation à long terme du méthotrexate (habituellement pendant 2 ans ou plus) ou pour atteindre une dose cumulative totale d'au moins 1,5 g et peut mener à un résultat défavorable. L'effet hépatotoxique peut également être provoqué par une anamnèse lourde et concomitante (alcoolisme, obésité, diabète sucré) et l'âge sénile. En raison des effets toxiques du médicament sur le foie pendant le traitement, s'abstenir de prescrire aux patients d'autres médicaments hépatotoxiques, sauf en cas de nécessité évidente. Pour les patients prenant d'autres médicaments hépatotoxiques (par exemple, leflunomide), une surveillance attentive est nécessaire.

Pour objectiver la fonction hépatique, ainsi que les paramètres biochimiques, il est recommandé d'effectuer une biopsie hépatique avant ou 2 à 4 mois plus tard. après le début du traitement avec une dose cumulée totale de 1,5 g et après chaque 1-1,5 g supplémentaire. Dans le cas d'une fibrose hépatique modérée ou de tout degré de cirrhose, le traitement par le méthotrexate est annulé; avec fibrose de forme légère, il est généralement recommandé de répéter la biopsie après 6 mois. Au cours de la thérapie initiale, des modifications histologiques mineures du foie (inflammation portale mineure et changements graisseux) sont possibles, ce qui n'est pas une raison de refuser ou d'interrompre le traitement, mais indique le besoin de prudence lors de l'application du médicament.

Avec le développement de la diarrhée et de la stomatite ulcéreuse, le traitement par le méthotrexate doit être interrompu en raison du risque élevé de développer une entérite hémorragique et une perforation de la paroi intestinale pouvant entraîner la mort du patient.

Ne pas exposer la peau non protégée à une exposition prolongée au soleil ou à une utilisation abusive de la lampe UV (une réaction de photosensibilisation est possible).

En raison de l'effet sur le système immunitaire méthotrexate peut aggraver la réponse à la vaccination et affecter les résultats des tests immunologiques. Il est nécessaire de refuser la vaccination (si elle n'est pas approuvée par un médecin) dans l'intervalle de 3 à 12 mois après la prise du médicament; les autres membres de la famille du patient qui en sont atteints devraient cesser de se faire vacciner avec un vaccin antipoliomyélitique oral (éviter le contact avec les personnes qui ont reçu un vaccin antipoliomyélitique ou porter un masque facial et buccal). Les patientes en âge de procréer des deux sexes et leurs partenaires doivent appliquer des mesures contraceptives fiables pendant le traitement par méthotrexate et après traitement pendant au moins 3 mois - hommes et au moins un cycle d'ovulation - femmes.

Après le traitement avec de fortes doses de méthotrexate, l'utilisation de folinate de calcium est recommandée pour réduire sa toxicité.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:Parce que le méthotrexate peut influencer le système nerveux central (fatigue, vertiges), les patients prenant le médicament devraient s'abstenir de conduire ou des mécanismes potentiellement dangereux.

Forme de libération / dosage:Les comprimés couverts d'une couverture, 2,5 mg.

Emballage:

Pour 10 comprimés dans une boîte de maille de contour faite de film de polychlorure de vinyle et de papier d'aluminium imprimé laqué.

Pour 50 comprimés dans des boîtes de polymère avec des couvercles.

Chaque pot, 5 paquets de maille de contour ainsi que les instructions d'utilisation sont placés dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

Dans l'endroit sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:3 années. Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:P N000970 / 01

Date d'enregistrement:25.01.2011 / 15.08.2017

Date d'expiration:Illimité

Le propriétaire du certificat d'inscription:VALENTA PHARM, PAO VALENTA PHARM, PAO Russie

Fabricant: & nbsp

VALENTA PHARMACEUTICS, JSC Russie

Représentation: & nbspVALENTA PHARM, PAO VALENTA PHARM, PAO Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp10.05.2018

Instructions illustrées

Instructions

Méthotrexate (Méthotrexate)