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  • Forme de dosage: & nbspconcentrer pour solution pour perfusion
    Composition:

    1 ml de concentré contient:

    substance active: méthotrexate disodique 109,68 mg (en termes de méthotrexate 100,0 mg);

    Excipients: hydroxyde de sodium - jusqu'à pH 7,0-9,0 eau pour injection - jusqu'à 1 ml.

    La description:Une solution claire d'une couleur brun-jaune.
    Groupe pharmacothérapeutique:Agent antitumoral, antimétabolite
    ATX: & nbsp

    L.01.B.A   Analogues de l'acide folique

    L.01.B.A.01   Méthotrexate

    Pharmacodynamique:

    Antinéoplasique, agent cytostatique du groupe des antimétabolites-analogues de l'acide folique.

    Inhibe la dihydrofolate réductase, qui participe à la restauration de l'acide dihydrofolique en acide tétrahydrofolique (fragments de carbone transporteur nécessaires à la synthèse des nucléotides puriques et de leurs dérivés).

    Il inhibe la synthèse, la réparation de l'ADN et la mitose cellulaire (en phase S). Particulièrement sensible à l'action du tissu de méthotrexate avec une prolifération cellulaire élevée: tissu tumoral, moelle osseuse, cellules épithéliales des muqueuses, cellules embryonnaires.

    Avec l'antitumorale a un effet immunosuppresseur.

    Pharmacocinétique

    Avec l'injection intramusculaire, la concentration maximale de méthotrexate dans le plasma sanguin est atteinte en 30-60 minutes. Les patients atteints de leucémie sont caractérisés par une grande variabilité interindividuelle allant de 1 à 3 heures.

    Après administration intraveineuse, il est rapidement distribué dans un volume équivalent au volume total des fluides corporels. Le volume initial de distribution est de 0,18 l / kg (18% du poids corporel), le volume de distribution à l'équilibre est de 0,4-0,8 l / kg (40-80% du poids corporel). 50-60% du méthotrexate circulant dans le lit vasculaire est associé à des protéines (principalement à l'albumine).

    Grâce à la BBB passe seulement dans une mesure limitée (dose-dépendante); après l'administration intrathécale en quantités significatives pénètre dans la circulation systémique. Il est sécrété dans le lait maternel, traverse le placenta (il a un effet tératogène sur le fœtus).

    La demi-vie dans la phase initiale est 2-4 heures, et dans la phase finale (qui est prolongée) - 3-10 heures en utilisant les doses habituelles et 8-15 heures - lors de l'utilisation de fortes doses du médicament. Dans l'insuffisance rénale chronique, les deux phases de la clairance du médicament peuvent être prolongées de manière significative.

    Il est excrété principalement par les reins sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire (avec une administration intraveineuse de 80-90% excrétée dans les 24 heures), la bile étant excrétée jusqu'à 10% (suivie d'une réabsorption dans l'intestin). L'élimination du médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale, une ascite exprimée ou un transudate est significativement ralentie. Avec une administration répétée, il s'accumule dans les tissus sous la forme de polyglutamates.

    Les indications:La leucémie aiguë (en particulier les variantes lymphoblastiques et myéloblastiques), les lymphomes non hodgkiniens, y compris le lymphosarcome, le sarcome ostéogénique et le sarcome des tissus mous.
    Contre-indications

    - Hypersensibilité au méthotrexate et / ou à tout autre composant du médicament.

    - Grossesse et allaitement.

    - l'anémie sévère, la leucopénie; neutropénie, thrombocytopénie.

    - insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min) ou hépatique (à une concentration de bilirubine dans le plasma supérieure à 5 mg / dL (85,5 μmol / l) d'insuffisance.

    - l'alcoolisme, la maladie alcoolique du foie, d'autres maladies chroniques du foie.

    - immunodéficience.

    - les maladies parasitaires et infectieuses de nature virale, fongique ou bactérienne - le risque de développer une maladie généralisée sévère (actuellement ou récemment transférée, y compris un contact récent avec le patient).

    Soigneusement:En cas de violation de la fonction hépatique et rénale, diabète sucré, oppression de la moelle osseuse hématopoïèse, ascite, saignement dans la cavité pleurale, ulcère peptique de l'estomac et du duodénum, ​​rectocolite hémorragique, déshydratation, goutte ou néphrolithiase dans l'anamnèse, radiothérapie antérieure ou la chimiothérapie, l'enfance ou la vieillesse.
    Grossesse et allaitement:

    L'utilisation du méthotrexate pendant la grossesse peut provoquer de graves malformations du fœtus (augmentation de la fréquence des malformations du crâne, du système cardiovasculaire et des membres d'un facteur de 14). méthotrexate contre-indiqué pendant la grossesse.

    Si une grossesse survient pendant le traitement par le méthotrexate, vous devriez consulter des experts concernant le risque d'effets indésirables du méthotrexate sur le fœtus. Les patients en âge de procréer (hommes et femmes) doivent utiliser une contraception efficace pendant et au moins 6 mois après la fin du traitement par méthotrexate.

    Le méthotrexate pénètre dans le lait maternel à des concentrations dangereuses pour le bébé. Par conséquent, pendant le traitement par le méthotrexate, l'allaitement doit être interrompu.

    Dosage et administration:

    Le méthotrexate-RONTS® peut être administré par voie intramusculaire, intraveineuse ou intra-artérielle.

    Les doses supérieures à 100 mg / m sont administrées uniquement par voie intraveineuse (IV) goutte à goutte (le concentré est préalablement dilué avec une solution de dextrose à 5% (10 mg - solution de dextrose 0,5-1,0) suivie de folinate de calcium.

    Les schémas posologiques suivants sont utilisés pour les adultes et les enfants:

    Tumeurs solides: en association avec d'autres antinéoplasiques 30-40 mg / m par voie intraveineuse une fois par semaine.

    Leucémie et lymphome: 200 à 500 mg /m2 par perfusion intraveineuse une fois toutes les 2 à 4 semaines.

    Thérapie à haute dose: de 2 à 15 g /m2 sous forme d'une perfusion intraveineuse de 4-6 heures à intervalles de 1-5 semaines avec l'administration ultérieure obligatoire de folinate de calcium, qui commence habituellement 24 heures après le début de la perfusion de méthotrexate et administrée toutes les 6 heures à une dose de 3- 40 mg /m2 (habituellement 15 mg /m2) et ci-dessus, en fonction de la concentration de méthotrexate dans le sérum sanguin pendant 48-72 heures (voir les instructions pour l'utilisation de folinate de calcium).

    Les spécificités de l'utilisation du méthotrexate chez certaines catégories de patients

    Demande de violations de la fonction hépatique: patients atteints d'insuffisance hépatique sévère méthotrexate nommer avec prudence. Méthotrexate Il ne doit pas être utilisé avec une concentration plasmatique de bilirubine supérieure à 5 mg / dL (85,5 μmol / L).

    Demande de violations de la fonction rénale: les patients présentant un dysfonctionnement rénal sévère doivent ajuster la dose en fonction de la clairance de la créatinine (avec une clairance de la créatinine de 20-50 ml / min, la dose est réduite de 50%, la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml / min méthotrexate ne devrait pas être nommé) .Avec prudence doit être utilisé médicament avec nefrourolitiaz (y compris dans l'anamnèse).

    Application chez les patients âgés: les patients âgés (plus de 65 ans) peuvent avoir besoin de réduire la dose de méthotrexate, car la fonction hépatique et rénale s'aggrave avec l'âge, et la quantité de folate dans le corps diminue.

    Effets secondaires:

    De l'hématopoïèse: oppression hémopoïèse, leucopénie, neutropénie, lymphopénie (en particulier les lymphocytes T), thrombocytopénie, pancytopénie, agranulocytose, éosinophilie, lymphadénopathie, hypogammaglobulinémie, développement de maladies lymphoprolifératives (y compris les maladies réversibles), l'anémie, l'anémie aplasique.

    Du système digestif: anorexie, nausée, vomissement, stomatite, gingivite, glossite, pharyngite; entérite, diarrhée, vomissements sanglants, méléna, lésions érosives-ulcéreuses et saignement du tractus gastro-intestinal. Avec une utilisation quotidienne prolongée, une hépatotoxicité, un dysfonctionnement hépatique, une hépatite aiguë, une insuffisance hépatique, une activité accrue des transaminases «hépatiques», une hypoalbuminémie, une fibrose périportale et une cirrhose sont possibles; nécrose du foie, foie gras; pancréatite.

    Du système nerveux: l'encéphalopathie, en particulier lors de l'administration de doses multiples par voie intrathécale, ainsi que chez les patients qui ont reçu une radiothérapie sur la région du crâne. Des cas de changements d'humeur, de fatigue, de somnolence, d'insomnie, de faiblesse, d'irritation, de dépression, de dysarthrie, d'aphasie, de dysfonction cognitive transitoire, de confusion, de distorsion gustative (goût métallique dans la bouche), de myasthénie, de tremblements et de convulsions , paresthésie dans les membres et le coma. Les effets secondaires aigus provoqués par l'administration intrathécale de méthotrexate peuvent inclure des étourdissements, une vision floue, des maux de tête, des douleurs dorsales, des raideurs musculaires au cou, des convulsions, une paralysie, une hémiparésie.

    Du système urinaire: cystite, ulcération de la membrane muqueuse de la vessie, dysurie, oligurie, anurie, azotémie, protéinurie, altération de la fonction rénale (augmentation de la concentration en créatinine, hématurie), insuffisance rénale, néphropathie sévère.

    De la part du système reproducteur: changement de la fertilité, le processus de l'ovogenèse, la spermatogenèse, les effets tératogènes, la dysfonction menstruelle, la vaginite, les pertes vaginales, la gynécomastie, l'oligospermie, l'impuissance.

    De la peau et des annexes cutanées: démangeaisons, érythème cutané et / ou éruption cutanée, syndrome de Stevens-Johnson, alopécie, photosensibilité accrue, ecchymose, télangiectasie, furonculose, dépigmentation ou pigmentation, acné, desquamation, dermatite exfoliatrice, cloques, folliculite, ulcération cutanée, nécrolyse épidermique toxique, nécrose de la peau. la peau.

    Réactions allergiques fièvre, frissons, éruption cutanée, urticaire, anaphylaxie.

    Depuis les organes des sens: conjonctivite, larmoiement excessif, cataracte, photophobie, cécité corticale (à fortes doses), déficience visuelle.

    Du système respiratoire: insuffisance respiratoire, alvéolite, épanchement pleural, pneumonie interstitielle, fibrose pulmonaire, exacerbation pulmonaire des infections.

    Du système cardiovasculaire: péricardite, épanchement péricardique, abaissement de la pression artérielle, thrombose (y compris thrombose artérielle, thrombose vasculaire cérébrale, thrombose veineuse profonde, thrombose veineuse rétinienne, thrombophlébite, embolie pulmonaire).

    Du système musculo-squelettique: arthralgie, myalgie, ostéoporose, ostéonécrose, fractures.

    Infections infections opportunistes (jusqu'à un résultat létal) - pneumonie, infection à cytomégalovirus, septicémie, nocardiose, histoplasmose, cryptococcose, zona, infections causées par le virus de l'herpès simplex.

    Les réactions locales: lorsqu'il est administré par voie intramusculaire - sensations de brûlure, lésions tissulaires (abcès aseptique, destruction du tissu adipeux) au site d'injection.

    Autre: immunosuppression (réduction de la résistance aux maladies infectieuses), détérioration de la cicatrisation, malaise, hyperuricémie, vascularite, nécrose des tissus mous, néoplasmes bénins, malins et non spécifiques (y compris les kystes et les polypes), diabète sucré.

    Surdosage:

    Symptômes: Non, est diagnostiqué par la concentration de méthotrexate dans le plasma.

    Traitement: l'introduction d'un antidote spécifique - le folinate de calcium autant que possible immédiatement, de préférence dans la première heure, à une dose égale ou supérieure à la dose de méthotrexate; Pour éviter la précipitation du méthotrexate et / ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, le corps est hydraté et alcalinisé avec de l'urine, ce qui accélère l'excrétion du méthotrexate.

    Interaction:

    L'utilisation régulière d'alcool et l'utilisation simultanée de méthotrexate hépatotoxiques augmentent le risque d'hépatotoxicité du méthotrexate.

    Avec l'association du méthotrexate et du léflunomide, l'incidence de la pancytopénie et de l'hépatotoxicité augmente.

    L'utilisation simultanée de fortes doses de méthotrexate avec divers anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l'acide acétylsalicylique et d'autres salicylates, l'azaprospan, diclofénac, indométhacine et le kétoprofène, la toxicité du méthotrexate peut augmenter et, dans certains cas, un effet potentiellement toxique, parfois mortel, est possible.

    Lors du traitement des patients atteints d'ostéosarcome, des précautions doivent être prises lorsque des doses élevées de méthotrexate sont administrées en association avec des médicaments potentiellement néphrotoxiques (p. cisplatine). Méthotrexate augmente la concentration de mercaptopurine dans le plasma sanguin et peut nécessiter un ajustement de la dose de mercaptopurine.

    Utilisation simultanée de sulfamides, de dérivés de sulfonylurée, de phénytoïne, de phénylbutazone, d'acide aminobenzoïque, de probénicide, de pyriméthamine ou de triméthoprime / sulfaméthoxazole; un certain nombre d'antibiotiques (pénicilline, tétracycline, chloramphénicol), des anticoagulants indirects et des médicaments hypolipidémiants (la colestramine) augmente la toxicité du méthotrexate.

    Les rétinoïdes; azathioprine, sulfasalazine augmenter le risque d'hépatotoxicité. Les préparations de multivitamines contenant de l'acide folique ou ses dérivés peuvent diminuer l'efficacité du traitement par le méthotrexate.

    L'asparaginase est un antagoniste du méthotrexate.

    L'anesthésie utilisant de l'oxyde de diazote peut entraîner une myélosuppression et une stomatite sévères et imprévisibles.

    L'amiodarone peut favoriser l'ulcération de la peau.

    Le méthotrexate réduit la clairance de la théophylline.

    Des précautions doivent être prises avec l'administration simultanée de masse érythrocytaire et de méthotrexate.Médicaments hématotoxiques - augmenter le risque d'hématotoxicité du méthotrexate.

    Les médicaments qui bloquent la sécrétion tubulaire (par exemple, le probénécide) augmentent la toxicité du méthotrexate en réduisant son excrétion par les reins. L'utilisation de la cytarabine 48 heures avant ou dans les 10 minutes suivant l'instauration du traitement par le méthotrexate peut entraîner l'apparition d'un effet cytotoxique synergique (la correction du schéma posologique est recommandée en fonction des paramètres hématologiques).

    La combinaison avec la radiothérapie peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous.

    Le méthotrexate peut réduire la réponse immunologique à la vaccination. Avec l'administration simultanée avec un vaccin vivant, des réactions antigéniques sévères peuvent se développer.

    Avec l'administration simultanée d'inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, pantoprazole, Esoméprazole) avec le méthotrexate (surtout à fortes doses), le taux sérique de méthotrexate peut augmenter et la demi-vie du méthotrexate et de son métabolite, le 7-hydroxyméthotrexate, qui détermine la toxicité du méthotrexate, s'allongera.

    Instructions spéciales:

    - Méthotrexate est un médicament cytotoxique, il faut donc prendre soin de le manipuler.

    - Les formes posologiques contenant des conservateurs, en particulier l'alcool d'essence, ne sont pas autorisées pour les traitements à forte dose.

    - Avec l'introduction de fortes doses de méthotrexate, une surveillance attentive du patient pour la détection précoce des premiers signes de réactions toxiques est nécessaire.

    - Les chimiothérapies expérimentées doivent être administrées à des doses élevées uniquement sous contrôle de la concentration de méthotrexate dans le plasma, à l'état d'équilibre, suivi de l'administration de folinate de calcium.

    - Pendant le traitement par le méthotrexate à des doses élevées et élevées, le pH de l'urine doit être surveillé: le jour de l'administration et dans les 2-3 prochains jours, la réaction urinaire doit être alcaline.Ceci est réalisé par injection intraveineuse goutte à goutte d'un mélange composé de 40 ml de solution de bicarbonate de sodium à 4,2% et de solution de chlorure de sodium à 0,9% la veille, le jour du traitement et dans les 2-3 jours suivants.

    - Le traitement par le méthotrexate en doses élevées et élevées doit être associé à une hydratation accrue de 2 litres de liquide par jour.

    - Introduction du méthotrexate à la dose de 2 g /m2 et ci-dessus sont effectuées sous le contrôle de sa concentration dans le sérum sanguin.Il est normal de réduire la teneur en méthotrexate dans le sérum sanguin après 22 heures après l'introduction de 2 fois par rapport à la ligne de base. L'augmentation de la concentration de la créatinine de 50% ou plus du contenu original et / ou l'augmentation de la concentration de bilirubine nécessite une thérapie de désintoxication intensive.

    - Pour prévenir la toxicité pendant le traitement par le méthotrexate, un test sanguin périodique (une fois par semaine) est nécessaire pour déterminer la concentration de leucocytes et de plaquettes, en surveillant la fonction hépatique et rénale.

    - Avec un soin particulier méthotrexate chez les patients atteints d'ulcère peptique, la colite ulcéreuse, chez les jeunes patients, chez les personnes âgées.

    - Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique, la durée d'excrétion du méthotrexate est augmentée, de sorte que chez ces patients, la thérapie doit être effectuée avec une extrême prudence en utilisant des doses réduites.

    - La fonction rénale avec facultés affaiblies dépend de la dose. Le risque de déficience est élevé chez les patients ayant une fonction rénale réduite ou souffrant de déshydratation, ainsi que chez les patients prenant d'autres médicaments néphrotoxiques.

    - Méthotrexate devrait être utilisé avec prudence, le cas échéant, chez les patients atteints d'aplasie de la moelle osseuse, la leucopénie, la thrombocytopénie et l'anémie (dans l'anamnèse). Avec le développement de la leucopénie sévère, une infection bactérienne peut survenir. Dans ce cas, le traitement par méthotrexate doit être interrompu et un traitement antibiotique approprié doit être instauré.

    - Dans le développement de la myélosuppression sévère, des transfusions sanguines peuvent être nécessaires.

    - Avec une détection précoce, la plupart des effets secondaires sont réversibles. Si des effets secondaires surviennent, réduisez la dose du médicament ou annulez-la et prenez les mesures correctives appropriées.

    - Les effets secondaires des poumons, y compris la pneumonie et la fibrose pulmonaire, peuvent survenir avec n'importe quelle dose du médicament, même à une dose de 7,5 mg par semaine. La possibilité d'une lésion pulmonaire doit être prise en compte chez les patients présentant des symptômes pulmonaires (par exemple, toux sèche non productive, essoufflement) qui apparaissent dans le contexte de la prise du médicament. Lorsque de tels symptômes apparaissent méthotrexate devrait être annulé et un examen approfondi du patient, y compris l'exclusion de l'infection possible. Le traitement des patients présentant des manifestations de toxicité pulmonaire du méthotrexate est généralement favorable et peut inclure une ventilation mécanique. En outre, la toxicité pulmonaire induite par le médicament peut ne pas être complètement réversible.

    - Pour la détection rapide des symptômes d'intoxication, il est nécessaire de surveiller l'état du sang périphérique (le nombre de leucocytes et de plaquettes: d'abord un jour, puis tous les 3-5 jours pour le premier mois, puis 1 fois pour 7-10 jours , en rémission - 1 fois en 1 à 2 semaines), activité des transaminases «hépatiques», fonction rénale (azote uréique, clairance de la créatinine et / ou créatinine sérique), concentration en acide urique dans le sérum sanguin, et radiographie pulmonaire périodique . Il est recommandé de surveiller l'état de l'hématopoïèse de la moelle osseuse avant le traitement, 1 fois pendant la période de traitement et à la fin du traitement. Dans le traitement à haute dose, la concentration plasmatique de méthotrexate, le pH urinaire (avant chaque administration et toutes les 6 heures pendant toute la période du folinate de calcium comme antidote) doivent être déterminés jusqu'à ce que la concentration plasmatique du méthotrexate soit inférieure à 0,05 μmol / L. pH supérieur à 7, afin de minimiser le risque de néphropathie, à la suite de la formation d'un sédiment du médicament ou de ses métabolites dans l'urine). Après le traitement avec de fortes doses de méthotrexate, l'utilisation de folinate de calcium est recommandée pour réduire sa toxicité.

    - Il est nécessaire d'effectuer une étude de la cavité buccale du patient pour la présence d'ulcères avant chaque utilisation.

    - Avec le développement de la diarrhée et de la stomatite ulcérative, le traitement par le méthotrexate doit être interrompu en raison d'un risque élevé d'entérite hémorragique et de perforation de la paroi intestinale pouvant entraîner la mort du patient.

    - Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent être traités par méthotrexate et au moins 3 mois après l'utilisation de méthodes de contraception fiables.

    Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:Étant donné que l'utilisation de méthotrexate chez les patients peuvent développer des nausées, vomissements, vertiges et autres symptômes neurologiques qui affectent l'état général, de conduire la voiture et de travailler avec d'autres mécanismes pour cette période, il est recommandé de s'abstenir.
    Forme de libération / dosage:Concentré pour la préparation d'une solution pour perfusions de 100 mg / ml.
    Emballage:

    5 ml ou 10 ml dans un flacon en verre scellé avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle sous un bouchon en aluminium ou un bouchon en aluminium avec un insert en plastique.

    Une bouteille dans une boîte en carton avec les instructions d'utilisation.

    Conditions de stockage:

    Dans l'endroit sombre à une température de 15 à 25 ° C

    Garder hors de la portée des enfants!

    Ne pas congeler.

    Durée de conservation:

    2 ans.

    Ne pas utiliser le produit après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

    Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription
    Numéro d'enregistrement:LP-002821
    Date d'enregistrement:14.01.2015 / 11.12.2017
    Date d'expiration:14.01.2020
    Le propriétaire du certificat d'inscription:RNTS nommé d'après N.N. Blokhin RAMS RNTS nommé d'après N.N. Blokhin RAMS Russie
    Fabricant: & nbsp
    Date de mise à jour de l'information: & nbsp11.05.2018
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