Au cours de la préparation des exigences relatives à l'innocuité et à l'efficacité des médicaments fondées sur des informations scientifiquement fondées et à jour sur l'utilisation clinique des médicaments contenant comme substance active Estriol sous la forme d'un médicament - suppositoires vaginaux, 0,5 mg, la nécessité d'unifier et de compléter les instructions pour l'utilisation de ces médicaments avec les informations suivantes a été identifié.
Les sections «pharmacodynamique» et «pharmacocinétique» devraient être complétées et présentées dans l'édition suivante:
" Farmakodesinamika
La substance active du médicament est Estriol - un analogue de l'hormone féminine naturelle estriol. Il reconstitue la carence en œstrogènes chez les femmes ménopausées et affaiblit les symptômes post-ménopausiques. L'utilisation la plus efficace de l'œstriol dans le traitement des troubles urogénitaux. En cas d'atrophie de la muqueuse des parties inférieures du tractus urogénital Estriol aide à normaliser l'épithélium des voies urinaires et génitales et aide à rétablir la normale microflore et le pH physiologique dans le vagin.En conséquence, la résistance de l'épithélium des voies urinaires et génitales à l'infection et l'inflammation augmente; diminue la sécheresse de la muqueuse et les démangeaisons dans le vagin, la douleur dans les rapports sexuels, la probabilité d'infections vaginales et urinaires; la thérapie avec l'estriol aide à normaliser la miction et prévient l'incontinence.
Contrairement à d'autres œstrogènes, Estriol a une courte période d'action (dans les noyaux des cellules de l'endomètre, il est conservé pendant une courte période de temps). On suppose qu'une administration unique d'une dose quotidienne n'est pas provoque la prolifération de l'endomètre. Par conséquent, l'administration de progestatif cyclique n'est pas nécessaire et aucun saignement «saignant» ne se produit.
Pharmacocinétique
Absorption
Lorsque l'application intravaginale d'estriol est fournie, la biodisponibilité optimale dans le site d'action. Estriol absorbé et pénètre dans le flux sanguin total, qui se manifeste par une augmentation rapide de la concentration d'œstriol non lié dans le plasma. Après administration intravaginale à la dose de 0,5 mg, la concentration maximale d'estriol (100 pg / ml) dans le plasma est observée 1 à 2 heures après l'administration.
Distribution
Dans le plasma, 90% de l'estriol se lie à l'albumine. Contrairement à d'autres œstrogènes, presque ne se lie pas à la globuline qui lie les hormones sexuelles.
Métabolisme
Le métabolisme de l'estriol se situe principalement dans la transition vers un état conjugué et non conjugué avec une recirculation hépatique intestinale.
Excrétion
L'estriol, étant le produit final du métabolisme, est principalement excrété par les reins sous une forme apparentée. Seule une petite partie (environ 2%) est excrétée par l'intestin, principalement sous la forme d'œstriol non lié. La demi-vie de l'estriol est d'environ 6-9 heures. "
La section "Indications d'utilisation" devrait être complétée et présentée dans l'édition suivante:
"Hormonothérapie de remplacement (HRT): traitement de l'atrophie des muqueuses des voies urinaires inférieures et des voies génitales associée à une carence en œstrogènes chez les femmes ménopausées.
Thérapie pré- et post-opératoire des femmes en période post-ménopausique avec intervention chirurgicale avec accès vaginal.
Comme aide diagnostique dans l'obtention d'un frottis cervical atrophique ".
La section "contre-indications" et "avec prudence" devrait être complétée et présentée dans l'édition suivante:
- hypersensibilité à l'œstriol et / ou à l'un des excipients du médicament;
- diagnostiqué, dans l'histoire ou le cancer du sein suspecté (BC);
- les tumeurs œstrogéno-dépendantes diagnostiquées ou soupçonnées d'elles (par exemple, le cancer de l'endomètre);
saignement du vagin d'une étiologie peu claire;
- non traité hyperplasie de l'endomètre;
- présence de thromboembolie veineuse (TEV) à l'heure actuelle ou dans l'anamnèse (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire);
- troubles thrombophiliques confirmés (par exemple, carence en protéine C, S ou antithrombine III, etc.);
- thrombose artérielle ou thromboembolie (ATE), y compris infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, troubles cérébro-vasculaires; ou des états prodromiques (y compris une crise ischémique transitoire, angine de poitrine);
- maladie du foie dans le stade aigu ou maladie du foie dans l'histoire, après quoi les indicateurs de la fonction hépatique ne sont pas revenus à la normale;
- la porphyrie;
- Grossesse et période d'allaitement maternel ".
La section "Avec prudence" devrait être complétée et présentée dans l'édition suivante:
"Sous la surveillance étroite d'un médecin Estriol devrait être utilisé, si disponible, y compris dans l'histoire, l'une des maladies / conditions ou facteurs de risque suivants:
- Leiomyoma (fibromes de l'utérus) ou l'endométriose;
- les facteurs de risque de thrombose et de thromboembolie;
- les facteurs de risque pour les tumeurs œstrogéno-dépendantes (y compris la présence dans les antécédents familiaux de cancer du sein chez les parents de la 1ère ligne (mère, soeurs));
- hypertension artérielle;
- tumeurs bénignes du foie (par exemple, adénome du foie);
- diabète sucré avec ou sans angiopathie diabétique;
- la cholélithiase;
- ictère (y compris l'anamnèse lors de la grossesse précédente);
- insuffisance cardiaque ou rénale chronique;
- Migraine ou céphalée sévère;
- le lupus érythémateux disséminé;
- Hyperplasie endométriale dans l'anamnèse;
- l'épilepsie;
- l'asthme bronchique;
l'otosclérose;
- hyperlipoprotéinémie familiale;
- pancréatite. "
La section «Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement» devrait être présentée dans l'édition suivante:
"Grossesse
L'utilisation de la drogue pendant la grossesse est contre-indiquée.
Période d'allaitement
L'utilisation du médicament pendant la période d'allaitement est contre-indiquée. "La section" Méthode d'application et schéma posologique "devrait être révisée et présentée dans l'édition suivante:
"Intravaginalement, la veille du coucher." Le suppositoire doit être administré en profondeur dans le vagin.
Dans le traitement de l'atrophie des muqueuses des parties inférieures du tractus urinaire et génital associé à une carence en œstrogènes chez les femmes ménopausées:
Pour 0,5 mg (1 suppositoire par jour par jour pendant les 2-3 premières semaines (maximum de 4 semaines), puis réduire progressivement la dose, basée sur la dynamique des symptômes, à 0,5 mg (1 suppositoire) - 2 fois par semaine.
Thérapie pré et post-opératoire pour les femmes ménopausées avec des interventions vaginales:
0,5 mg (1 suppositoire) par jour pendant 2 semaines avant la chirurgie; 0,5 mg (1 suppositoire) 2 fois par semaine pendant 2 semaines après l'opération.
Comme un outil auxiliaire pour le diagnostic de frottis cervical atrophique:
0,5 mg (1 suppositoire) tous les deux jours pendant 1 semaine avant de prendre le prochain frottis.
En cas d'échec, il est nécessaire d'entrer le suppositoire immédiatement, dès que le patient se souvient de cela (2 suppositoires par jour ne doivent pas être administrés), puis l'administration du médicament est effectuée conformément au schéma posologique habituel.
Pour le traitement des symptômes de la carence en œstrogènes chez les femmes ménopausées, la dose efficace la plus faible doit être administrée dans les plus brefs délais. "
Dans la section "Effet secondaire", il est nécessaire de corriger et de compléter les informations sur les réactions indésirables lors de l'utilisation de l'estriol:
"Réactions indésirables (HP) se produisent habituellement chez 3-10% des patients, peuvent survenir à une dose trop élevée. habituellement HP disparaissent après les premières semaines de traitement.
Dans les données de la littérature et la période post-commercialisation, les HP:
Troubles métaboliques et nutritionnels: Fréquence inconnue: la rétention d'eau.
Troubles du tractus gastro-intestinal: fréquence inconnue: la nausée.
Violations des organes génitaux et de la glande mammaire: la fréquence est inconnue: la sensibilité des seins, la douleur thoracique, les taches acycliques.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration: Fréquence inconnue: démangeaisons et irritation au site d'injection.
La thérapie combinée avec des progestatifs a rapporté ce qui suit HP:
- néoplasies œstrogénodépendantes bénignes et malignes, y compris le cancer de l'endomètre, le cancer du sein (on observe une augmentation de deux fois du cancer du sein chez les femmes ayant une durée de combinaison œstroprogestative pendant plus de 5 ans avec une monothérapie avec œstrogène le risque de cancer du sein est significativement plus faible);
- les maladies de la vésicule biliaire;
- Chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura hémorragique;
- Démence possible au début du THS en régime continu après 65 ans;
- L'utilisation à long terme d'œstrogènes en monothérapie et en association avec du gestagène pour le THS est associée à une légère augmentation du risque de cancer de l'ovaire (dans l'étude Million Women, un autre cas de 2500 femmes a été enregistré pendant 5 ans;
- Le THS est associé à une augmentation relative de 1,3 fois du risque de développer une TEV (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire), un risque accru de cette complication survient la première année de THS;
- il existe une légère augmentation du risque de développer une coronaropathie chez les patients de plus de 60 ans atteints d'HTS par une combinaison d'œstrogènes et de progestatifs;
- Le THS associé à un mono-médicament œstrogène ou à une combinaison d'œstrogène et de progestatif est associé à une augmentation de 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique (le risque d'AVC hémorragique pendant l'HTS n'augmente pas).
La section "Interactions avec d'autres médicaments" devrait être complétée et présentée dans l'édition suivante:
"Le métabolisme des œstrogènes et des progestatifs peut augmenter avec l'utilisation simultanée d'enzymes hépatiques microsomiques avec des préparations inductrices, en particulier avec des isoenzymes du cytochrome P450, telles que des agents antiépileptiques (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine), antibactériens et antiviraux (par exemple, rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz). Ritonavir et nelfinavirBien qu'ils soient de puissants inhibiteurs du métabolisme, lorsqu'ils sont appliqués en association avec des hormones sexuelles, ils présentent des propriétés inductrices. Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum Perforatum), peut également induire le métabolisme des œstrogènes.
Un métabolisme élevé des œstrogènes peut entraîner une diminution de leur effet clinique. "
La section "Instructions spéciales" devrait être complétée et présentée dans l'édition suivante:
"HRT pour le traitement des symptômes de la carence en œstrogènes doit être fait uniquement en ce qui concerne les symptômes affectant négativement la qualité de vie d'une femme.Au moins une fois par an, une évaluation approfondie du rapport" bénéfice-risque "doit être effectuée, la poursuite du traitement n'est justifiée que si le bénéfice de l'utilisation du médicament sur le risque est dépassé.Il existe des preuves limitées des risques associés à HRT dans le traitement de la ménopause prématurée.Avec le faible risque absolu chez les femmes plus jeunes, le " rapport bénéfice / risque "est plus favorable pour eux que pour les personnes âgées.
Examen médical / Surveillance
Avant de commencer ou de reprendre l'HTS après son interruption, il est nécessaire de recueillir des antécédents individuels et familiaux détaillés, de procéder à un examen général et gynécologique (y compris l'examen des glandes mammaires et des organes pelviens). Pendant la période de traitement, il est recommandé d'effectuer des examens médicaux périodiques, dont la fréquence et la nature sont déterminées individuellement. Une femme devrait être informée de la nécessité d'informer le médecin sur les changements possibles dans les glandes mammaires. Les enquêtes, y compris les techniques d'imagerie appropriées, telles que les mammographies, doivent être réalisées conformément aux normes d'enquête actuellement acceptées et, selon chaque cas particulier.
Raisons du retrait immédiat du traitement
Le traitement doit être interrompu immédiatement s'il y a des contre-indications et si les conditions suivantes surviennent:
- jaunisse ou aggravation de la fonction hépatique;
- augmentation significative de la pression artérielle;
- apparition d'un mal de tête comme migraine;
grossesse.
Hyperplasie et cancer de l'endomètre
Pour prévenir la stimulation de l'endomètre, la dose quotidienne d'œstriol ne doit pas dépasser 1 suppositoire (0,5 mg d'œstriol) par jour. N'utilisez pas cette dose maximale pendant plus de 4 semaines. Une étude épidémiologique a montré qu'une administration orale prolongée d'œstriol à faible dose pouvait augmenter le risque de cancer de l'endomètre. Le risque augmente à mesure que la durée du traitement augmente et revient aux valeurs de base un an après l'arrêt du médicament. Fondamentalement, le risque de tumeurs minimalement invasives et hautement différenciées augmente. Lorsque l'écoulement / saignement sanglant du vagin apparaît, un examen approprié est nécessaire. Le patient doit être informé de la nécessité d'informer le médecin en cas de saignement.
Cancer mammaire
L'hormonothérapie substitutive à long terme augmente le risque de cancer du sein chez les femmes recevant une thérapie combinée avec des œstrogènes et des progestatifs et, éventuellement, des œstrogènes seuls. Chez les femmes recevant un traitement combiné œstrogène + progestatif pendant plus de 5 ans, une augmentation du risque de cancer du sein par 2 fois a été notée. Avec une monothérapie avec des œstrogènes, l'augmentation du risque est significativement plus faible que lorsqu'elle est associée à un progestatif. Des données limitées indiquent qu'il n'y a pas de risque de développer un cancer du sein avec l'œstriol.
HRT, en particulier des préparations combinées, peut augmenter la densité des mammographies. Cela peut compliquer la détection radiologique du cancer du sein.
Cancer des ovaires
Le cancer de l'ovaire se développe beaucoup moins fréquemment que le cancer du sein. Une monothérapie prolongée avec des œstrogènes (au moins pendant 5 à 10 ans) a été associée à une légère augmentation du risque de cancer de l'ovaire. Les résultats de certaines études indiquent que les préparations combinées HRT ont un risque similaire ou légèrement inférieur. On ne sait pas si le risque d'utilisation à long terme d'œstrogènes de bas niveau (tels que Estriol) de celle avec une monothérapie avec d'autres œstrogènes.
VTE
Le THS est associé à un risque accru de thrombose veineuse profonde (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire) de 1,3 à 3 fois. La probabilité de développer une TEV est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS qu'à une date ultérieure. Chez les patients présentant une thrombophilie confirmée, le risque de TEV est élevé et le THS peut être encore l'augmenter. Dans le cadre de ces femmes ont HRT est contre-indiqué.
Les facteurs de risque généralement admis pour la TEV sont la consommation d'œstrogènes, l'âge avancé, les interventions chirurgicales extensives, l'immobilisation prolongée, l'obésité (IMC> 30 kg / m2), la grossesse / période post-partum, le lupus érythémateux disséminé et le cancer. Il n'y a pas de consensus sur le rôle possible des varices dans le développement de la TEV. Après toute intervention chirurgicale, la TEV doit être évitée. En cas d'immobilisation prolongée en raison d'une intervention chirurgicale planifiée, l'hormonothérapie substitutive doit être temporairement interrompue 4 à 6 semaines avant la chirurgie et ne doit être reprise qu'une fois la mobilité totale de la femme rétablie.
En l'absence de TEV dans l'histoire d'une femme, mais en présence de thrombose à l'âge de moins de 50 ans, les parents les plus proches, il est recommandé de mener une enquête de dépistage, ayant préalablement discuté de toutes ses limites. un certain nombre de troubles thrombophiliques). Si l'on découvre une violation qui ne correspond pas à la maladie chez les parents, ou si un défaut «sévère» est découvert (par exemple, un déficit en antithrombine III, une protéine S ou la protéine C, ou une combinaison de ces défauts) HRT estriol est contre-indiqué.
Pour les femmes recevant un traitement anticoagulant à long terme, un examen attentif du rapport «bénéfice-risque» du THS est requis.
En cas de développement de TEV, la thérapie avec le médicament doit être arrêtée immédiatement. Une femme doit être informée de la nécessité de consulter immédiatement un médecin s'il y a des signes possibles de complications thromboemboliques (par exemple œdème ou douleur dans les veines du membre inférieur, douleur thoracique soudaine, dyspnée, etc.).
Cardiopathie ischémique (CHD)
Dans les essais cliniques contrôlés randomisés, il n'y avait aucune preuve que les préparations combinées HRT ou les œstrogènes seuls pouvaient prévenir le développement d'une crise cardiaque myocarde chez les femmes avec IHD et sans elle.
Monothérapie avec des œstrogènes
Selon des essais cliniques contrôlés randomisés, chez les femmes ayant des antécédents d'hystérectomie, le risque d'IHD avec œstrogène seul n'augmente pas. Le risque absolu de maladie coronarienne augmente quelque peu avec les médicaments combinés HRT (oestrogène + gestagène) chez les patients de plus de 60 ans.
AVC ischémique
Les préparations combinées HRT et la monothérapie par les œstrogènes sont associées à un risque accru d'AVC ischémique d'un facteur 1,5. Le risque relatif avec l'âge et le temps après le début de la ménopause ne change pas. Cependant, le risque initial d'AVC dépend en grande partie de l'âge, respectivement, et le risque global d'AVC ischémique dans le contexte d'un THS augmente avec l'âge. Le risque d'AVC hémorragique avec HRT n'est pas augmenté.
D'autres états
Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention d'eau et, par conséquent, les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et rénale chronique doivent être sous étroite surveillance médicale.
L'estriol est un antagoniste faible de la gonadotrophine et n'a pas d'autres effets significatifs sur le système endocrinien.
Il est nécessaire de surveiller de près les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante, car dans de rares cas, les œstrogènes HRT ont provoqué une augmentation significative de la concentration de triglycérides dans le plasma sanguin, ce qui a conduit au développement d'une pancréatite.
L'œstrogène entraîne une augmentation de la concentration de la globuline liant la thyroxine, ce qui entraîne une augmentation de l'hormone thyroïdienne totale circulante, mesurée en tant que total associé aux protéines. iode; concentration T4 ou concentration T3.
Il peut également augmenter la concentration d'autres protéines plasmatiques (rénine-angiotensine-Substrat, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).
La fonction cognitive ne s'améliore pas avec HRT. Il y a des preuves d'un risque accru de démence chez les femmes en cas de traitement combiné HRT ou œstrogène seul dans une opération continue après 65 ans. "
Dans la section "Conditions de congé", vous devez spécifier "Par prescription". La base pour apporter des modifications à cette section (transfert de l'OTC au statut de prescription) est la suivante:
1. Le principal domaine d'application des médicaments contenant Estriol, suppositoires vaginaux, - ZGT, donc avant l'utilisation de l'estriol, une consultation d'un médecin est nécessaire, car il existe une assez large gamme de graves possibles HP, y compris, par exemple:
- Augmentation relative de 1,3 fois du risque de TEV (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire);
- une augmentation de 1,5 fois du risque relatif d'accident vasculaire cérébral ischémique lors d'un traitement hormonal substitutif à l'aide d'une monothérapie à base d'œstrogènes ou d'une combinaison d'œstrogènes et de progestatifs;
- la rétention d'eau dans l'utilisation des œstrogènes, et donc les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et rénale chronique doivent être sous étroite surveillance médicale.
2. L'utilisation d'estriol, suppositoires vaginaux, implique une consultation préalable avec un médecin pour exclure, y compris dans l'histoire, un certain nombre de maladies / conditions ou facteurs de risque qui sont reflétés dans les sections "Contre-indications" et "Avec prudence". Il est également nécessaire d'effectuer un examen général et gynécologique (y compris l'examen des glandes mammaires et des organes pelviens). Pendant la période de traitement, il est recommandé de procéder à des examens médicaux périodiques et au moins une fois par an, une évaluation approfondie du rapport «bénéfice-risque» doit être effectuée. La poursuite du traitement par l'œstrogène n'est justifiée que si le bénéfice du médicament sur le risque est dépassé.
3. Une monothérapie prolongée avec des œstrogènes (pendant 5 à 10 ans) est associée à une légère augmentation du risque de cancer de l'ovaire. Chez les femmes recevant un traitement combiné œstroprogestatif pendant plus de 5 ans, le risque de développer un cancer du sein a été multiplié par 2. Selon l'étude épidémiologique, l'administration prolongée d'œstriol à faible dose peut augmenter le risque de cancer de l'endomètre.
4. Le statut de la préparation de référence Ovestin, suppositoires vaginaux 0,5 mg, (Aspen Pharma Trading Limited, Irlande) dans plusieurs pays (Allemagne, Suisse, Nouvelle-Zélande, etc.).