Costarox (Kostarox)

Etorikoksib bei oraler Aufnahme in therapeutischen Konzentrationen ist ein selektiver Inhibitor der Cyclooxygenase Typ 2 (COX-2).

In Studien zur klinischen Pharmakologie etorikoksib dosisabhängige Hemmung von COX-2, ohne COX-1 zu beeinflussen, wenn es in Dosen von bis zu 150 mg pro Tag verabreicht wird. Etoricoxib hemmte die Synthese von Prostaglandinen in der Magenschleimhaut nicht und beeinflusste die Funktion von Blutplättchen nicht.

COX ist verantwortlich für die Synthese von Prostaglandinen. Zwei Isoformen dieses Enzyms, COX-1 und COX-2, werden isoliert. COX-2 ist ein Isoenzym, das durch die Wirkung proinflammatorischer Mediatoren induziert wird und als Hauptenzym für die Synthese von prostanoiden Mediatoren von Schmerz, Entzündung und Fieber angesehen wird. COX-2 ist an den Prozessen des Eisprungs, der Implantation und des Verschlusses des arteriellen Ganges, der Regulierung der Nierenfunktion, des zentralen Nervensystems (Fieberinduktion, Schmerzempfindung, kognitive Funktion) beteiligt und kann bei der Heilung von Geschwüren eine Rolle spielen . COX-2 wurde in den Geweben gefunden, die das Magengeschwür beim Menschen umgeben, aber seine Bedeutung für die Heilung von Geschwüren ist nicht erwiesen.

Effizienz

Bei Patienten mit Osteoarthritis (OA) etorikoksib bei einmal täglicher Anwendung mit einer Dosis von 60 mg bewirkte eine signifikante Schmerzreduktion und eine Verbesserung der Beurteilung ihres Zustandes durch die Patienten. Diese positiven Wirkungen wurden am zweiten Behandlungstag beobachtet und dauerten 52 Wochen. Studien mit Etorikoksib in einer Dosis von 30 mg einmal täglich (unter Verwendung ähnlicher Bewertungsmethoden) zeigten die Wirksamkeit des Arzneimittels im Vergleich zu Placebo während des gesamten Behandlungszeitraums (12 Wochen). In einer Studie zur Bestimmung der optimalen Dosis, etorikoksib in einer Dosis von 60 mg Bei allen 3 primären Endpunkten nach 6 Wochen Behandlung zeigte sich eine signifikant stärkere Verbesserung als bei einer Dosis von 30 mg. Die Verwendung einer Dosis von 30 mg zur Behandlung von OA-Gelenken der Hände wurde nicht untersucht.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) führte die einmal tägliche Einnahme von 60 mg oder 90 mg Ethorikoksib zu einer signifikanten Reduktion von Schmerzen, Entzündungen und verbesserter Mobilität. Diese positiven Effekte blieben während einer 12-wöchigen Behandlungsdauer bestehen. Ein Vergleich der Anwendung von Etorikoksib in einer Dosis von 60 mg und 90 mg einmal täglich zur Behandlung von RA zeigte, dass beide Dosierungsregime eine bessere Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo zeigten.Die Dosis von 90 mg Ethorikosib einmal täglich überschritt die Dosis von 60 mg einmal täglich bei der Beurteilung der Wirkung mit der Global Patient Evaluation Scale (0-100 mm visuell-analoge Skala), die mittlere Verbesserung betrug -2,71 mm (95% Konfidenz Intervall (CI): -4,98 mm, -0,45 mm).

Patienten mit akuter Gichtarthritis etorikoksib in einer Dosis von 120 mg einmal täglich während der gesamten Behandlungsdauer (8 Tage) reduziert moderate und starke Schmerzen in den Gelenken und Entzündungen im Vergleich zu Indomethacin in einer Dosis von 50 mg 3-mal täglich. Die Schmerzlinderung wurde nur 4 Stunden nach dem Beginn der Behandlung bemerkt.

Bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis etorikoksib bei einer Dosis von 90 mg einmal täglich angewendet, eine zuverlässige Verringerung der Rückenschmerzen, Entzündungen, Steifheit und auch Verbesserung der motorischen Funktion. Die klinische Wirksamkeit von Ethorikoksib wurde bereits am zweiten Behandlungstag beobachtet und hielt während der gesamten Behandlungsdauer (52 Wochen) an.

In einer anderen Studie, in der die Wirksamkeit der Anwendung von etorikoksiba in einer Dosis von 90 mg einmal täglich und 60 mg einmal täglich verglichen wurde, zeigte dieses Arzneimittel die gleiche Wirksamkeit wie Naproxen 1000 mg einmal täglich. Unter den Patienten, die eine angemessene klinische Antwort auf die Therapie für 6 Wochen mit der Anwendung von etorikoksiba in einer Dosis von 60 mg einmal täglich, eine Steigerung erreicht eine tägliche Dosis von bis zu 90 mg erlaubt, die Behandlungsergebnisse zu verbessern, bewertet mit der Intensitätsskala von Rückenschmerzen (0-100 mm visuelle Analogskala), verglichen mit der Fortsetzung der Therapie mit Etoricoxib in einer Dosis von 60 mg einmal pro Tag Tag. Die mittlere Verbesserung betrug -2,70 mm (95% CI: 4,88 mm, -0,52 mm).

In einer klinischen Studie zu Schmerzen nach zahnärztlichen Eingriffen etorikoksib in einer Dosis von 90 mg wurde einmal täglich für drei Tage verabreicht. In einer Untergruppe von Patienten mit mäßigen Schmerzen (mit Baseline-Beurteilung) etorikoksib in einer Dosis von 90 mg zeigte eine analgetische Wirkung ähnlich Ibuprofen in einer Dosis von 600 mg (16,11 verglichen mit 16,39, p = 0,722) und größer als mit einer Kombination von Paracetamol / Codein in einer Dosis von 600 mg / 60 mg (11,00 P <0,001) und Placebo (6,84; P <0,001) nach allgemeiner Einschätzung der Schmerzreduktion während der ersten 6 h (TOPAR6). Der Anteil der Patienten, die schnell wirkende Analgetika während der ersten 24 Stunden nach Einnahme der Studienarzneimittel benötigten, betrug 40,8% für etorikoksiba in einer Dosis von 90 mg, 25,5% für Ibuprofen 600 mg alle 6 Stunden und 46,7% für Paracetamol / Codein-Kombinationen bei a Dosis von 600 mg / 60 mg alle 6 Stunden verglichen mit 76,2% in der Placebogruppe. In dieser Studie betrug der mediane Wirkungseintritt (eine messbare Schmerzreduktion) mit Etoricoxib 90 mg 28 Minuten nach der Einnahme des Arzneimittels.

Sicherheit

Programm MEDAILLE (Multinationales Evaluationsprogramm für die langfristige Verschreibung von Etoricoxib und Diclofenac bei Arthritis)

Programm MEDAILLE war ein prospektives Sicherheitsbewertungsprogramm basierend auf kardiovaskulären Ereignissen aus den kombinierten Daten von drei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien: MEDAILLE, KANTE II und KANTE.

Studie MEDAILLE war eine Studie, deren Dauer durch das Erreichen von Endpunkten (kardiovaskuläre Ereignisse) bestimmt wurde, sie umfasste 17.804 Patienten mit OA und 5.700 Patienten mit RA, wer hat empfangen? etorikoksib in einer Dosis von 60 mg (OA) oder 90 mg (OA und RA) oder Diclofenac in einer Dosis von 150 mg pro Tag im Durchschnitt für 20,3 Monate (maximal 42,3 Monate, ein Median von 21,3 Monaten). In dieser Studie wurden nur schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Fälle von Studienabbruch aufgrund unerwünschter Phänomene aufgezeichnet.

In Studien KANTE und KANTE II verglich die Sicherheit der Einnahme von Ethorikoksib und Diclofenac für den Magen-Darm-Trakt (GIT). In der Studie KANTE 7111 Patienten mit OA, die erhalten haben etorikoksib in einer Dosis von 90 mg pro Tag (1,5-fache der für OA empfohlenen Dosis) oder Diclofenac in einer Dosis von 150 mg pro Tag für einen Durchschnitt von 9,1 Monaten (ein Maximum von 16,6 Monaten, ein Median von 11,4 Monaten). In der Studie KANTE II umfasste 4086 Patienten mit RA, die erhielten etorikoksib in einer Dosis von 90 mg pro Tag oder Diclofenac in einer Dosis von 150 mg pro Tag für einen Durchschnitt von 19,2 Monaten (maximal 33,1 Monate, ein Median von 24 Monaten).

Im gemeinsamen Programm MEDAILLE analysierten Daten über die Behandlung von 34701 Patienten mit OA oder RA, die durchschnittliche Dauer der Behandlung betrug 17,9 Monate (maximal 42,3 Monate, Median 16,3 Monate), mit etwa 12 800 Patienten, die Behandlung für mehr als 24 Monate. Die Patienten, die in das Programm aufgenommen wurden, hatten mit der anfänglichen Bewertung eine große Auswahl an kardiovaskulären und gastrointestinalen Risikofaktoren. Patienten, bei denen in der Vorgeschichte ein Myokardinfarkt (MI), eine koronare Bypass-Operation oder eine perkutane Koronarintervention für 6 Monate vor der Einschulung festgestellt wurde, wurden ausgeschlossen. In Studien war es erlaubt, Gastroprotektoren und niedrige Dosen von Aspirin zu verwenden.

Allgemeine Sicherheit

Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen etorikoksibom und Diclofenac in Bezug auf die Häufigkeit von kardiovaskulären thrombotischen Ereignissen. Kardio-renale Nebenwirkungen wurden häufiger mit Ethorikoksib verglichen mit Diclofenac beobachtet, der Effekt war dosisabhängig (siehe Ergebnisse unten). Nebenwirkungen aus dem Magen-Darm-Trakt und der Leber signifikant häufiger mit Diclofenac als mit Ethorikoksib.

Häufigkeit unerwünschter Ereignisse in Studien KANTE und KANTE II und unerwünschte Phänomene, die in der Studie als schwerwiegend erkannt werden oder eine Entziehung der Behandlung erfordern MEDAILLE war höher bei der Einnahme von etorikoksiba im Vergleich zu Diclofenac.

Ergebnisse der Sicherheitsstudie für das Herz-Kreislauf-System

Die Inzidenz von bestätigten schwerwiegenden thrombotischen kardiovaskulären unerwünschten Ereignissen (einschließlich Herz-, zerebrovaskulären und peripheren vaskulären Ereignissen) war zwischen den Gruppen vergleichbar, die erhielten etorikoksib oder Diclofenac (Die Daten sind in der folgenden Tabelle angegeben). Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit von thrombotischen Ereignissen zwischen Ethorikoksibom und Diclofenac in allen analysierten Untergruppen, einschließlich derjenigen bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen. Das relative Risiko für bestätigte schwerwiegende kardiovaskuläre thrombotische Nebenwirkungen war ähnlich bei der Einnahme von etorikoksiba in einer Dosis von 60 mg oder 90 mg und Diclofenac in einer Dosis von 150 mg.

Mortalität durch kardiovaskuläre Ereignisse sowie Gesamtmortalität in Behandlungsgruppen mit Ethoricoxib und Diclofenac waren vergleichbar.

Kardiorenale Phänomene

Etwa 50% der Patienten wurden in die Studie eingeschlossen MEDAILLE, Bei der ersten Einschätzung in der Vorgeschichte ist die arterielle Hypertension registriert. In der Studie war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Hypertonie mit Ethorikoksib statistisch signifikant höher als mit Diclofenac. Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit chronischer Herzinsuffizienz (Dropout oder schwerwiegende unerwünschte Ereignisse) war in den 60 mg und 56 mg Diclofenac-Gruppen ähnlich, war jedoch höher bei Etoricoxib 90 mg als Diclofenac Indose 150 mg (und statistisch signifikant höher bei etorikoksiba bei a Dosis von 90 mg im Vergleich zu Diclofenac in einer Dosis von 150 mg in der Studie MEDAILLE bei Patienten mit OA). Die Inzidenz von bestätigten unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit chronischer Herzinsuffizienz (schwere, Krankenhausaufenthalt oder die Notwendigkeit einer Notfallversorgung) war etwas höher für etorikoksiba im Vergleich zu Diclofenac in einer Dosis von 150 mg, war die Wirkung dosisabhängig. Die Häufigkeit von Dropout-Fällen aufgrund von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit Ödemen war höher für etorikoksiba im Vergleich zu 150 mg Diclofenac, der Effekt war dosisabhängig (statistisch signifikant für etorikoksiba in einer Dosis von 90 mg, aber nicht für etorikoksiba in einer Dosis von 60 mg ).

Ergebnisse der kardio-renalen Sicherheitsprüfung in Studien KANTE und KANTE II stimmen mit den Ergebnissen der Studie überein MEDAILLE

In getrennten Studien des Programms MEDAILLE Die absolute Drop-out-Rate in jeder Behandlungsgruppe mit Etorikoksib (60 mg oder 90 mg) betrug 2,6% bei arterieller Hypertonie, 1,9% bei Ödemen und 1,1% bei chronischer Herzinsuffizienz. Bei Patienten, die nahmen etorikoksib in einer Dosis von 90 mg war die Drop-out-Rate höher als bei den Patienten etorikoksib in einer Dosis von 60 mg.

Ergebnisse der Bewertung der gastrointestinalen Toleranz im Programm MEDAILLE

In jeder der drei Studien, die im Programm enthalten sind MEDAILLE, Die Häufigkeit von Studienabbrüchen bei klinischen unerwünschten Ereignissen auf Seiten des Verdauungstraktes (z. B. Dyspepsie, Bauchschmerzen, Geschwüre) war für etorikoksiba im Vergleich zu Diclofenac signifikant niedriger. Die Drop-out-Rate aufgrund unerwünschter klinischer GIT-Ereignisse pro 100 Patientenjahre für den gesamten Studienzeitraum betrug 3,23 für Etoricoxib und 4,96 für Diclofenac in der Studie MEDAILLE; 9,12 für Etoricoxib und 12,28 für Diclofenac in der Studie KANTE; 3,71 für Etoricoxib und 4,81 für Diclofenac in der Studie KANTE II.

Die Ergebnisse der Bewertung der Sicherheit von GI im Programm MEDAILLE

Zu unerwünschten Erscheinungen aus dem oberen Teil des Gastrointestinaltraktes gehörten Perforationen, Geschwüre und Blutungen. Komplizierte unerwünschte Phänomene aus dem oberen Gastrointestinaltrakt einschließlich Perforation, Obstruktion und komplizierter Blutung; unkomplizierte Phänomene waren unkomplizierte Blutungen und unkomplizierte Geschwüre. Bei der Einnahme von etorikoksiba im Vergleich zu Diclofenac war die Gesamthäufigkeit von unerwünschten Ereignissen aus dem oberen Gastrointestinaltrakt signifikant niedriger.Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen etorikoksibom und Diclofenac in der Häufigkeit von komplizierten Nebenwirkungen. Bei Blutungen aus dem oberen Gastrointestinaltrakt (kompliziert und unkompliziert) zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen Ethorikoksib und Diclofenac. Der Vorteil von Ethorikoksib im Vergleich zu Diclofenac bei Komplikationen aus dem oberen Gastrointestinaltrakt war bei Patienten, die Aspirin in niedrigen Dosen (etwa 33% der Patienten) einnahmen, statistisch nicht signifikant.

Die Inzidenz von bestätigten komplizierten und unkomplizierten klinischen Nebenwirkungen aus dem oberen Gastrointestinaltrakt für 100 Patientenjahre (Perforation, Ulzera und Blutungen) betrug 0,67 (95% CI: 0,57, 0,77) für Etoricoxib und 0,97 (95% CI: 0,85, 1,10 ) Für Diclofenac betrug das relative Risiko 0,69 (95% -KI: 0,57, 0,83).

Bei der Beurteilung der Inzidenz bestätigter klinischer Nebenwirkungen aus dem oberen Gastrointestinaltrakt bei älteren Patienten wurde eine maximale Reduktion bei Patienten im Alter ≥ 75 Jahre in der Etorikoksib - Gruppe im Vergleich zu Diclofenac 1,35 (95% CI: 0,94; 1,87) und 2,78 (95; % CI: 2,14, 3,56) pro 100 Patientenjahre.

Die Häufigkeit bestätigter unerwünschter Ereignisse aus dem unteren Teil des Verdauungstraktes (Perforation des Dünndarms oder Dickdarms, Obstruktion, Blutung) unterschied sich zwischen den Gruppen nicht signifikant etorikoksib und Diclofenac.

Die Ergebnisse der Lebersicherheitsbewertung im Programm MEDAILLE

Bei der Einnahme von etorikoksiba im Vergleich zu Diclofenac wurde eine statistisch signifikant niedrigere Inzidenz von Studienabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse auf Seiten der Leber beobachtet. Im gemeinsamen Programm MEDAILLE 0,3% der Patienten nehmen etorikoksibund 2,7% der Patienten nehmen Diclofenac, wegen unerwünschter Ereignisse auf Seiten der Leber aus der Studie zurückgezogen. Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse pro 100 Patientenjahre betrug 0,22 für Etoricoxib und 1,84 für Diclofenac (p <0,001 für Etoricoxib im Vergleich zu Diclofenac). Die meisten unerwünschten Ereignisse seitens der Leber im Programm MEDAILLE waren nicht ernst.

Zusätzliche Sicherheitsdaten im Zusammenhang mit thrombotischen kardiovaskulären Ereignissen

In klinischen Studien, mit Ausnahme des Programms MEDAILLE, ungefähr 3100 Patienten erhalten etorikoksib in einer Dosis von ≥ 60 mg pro Tag für 12 Wochen oder länger. In diesen Studien gab es keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit von bestätigten schweren thrombotischen kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten, die diese erhielten etorikoksib in einer Dosis ≥60 mg, Placebo oder NSAIDs, die nicht enthalten Naproxen. Im Vergleich zu den Patienten jedoch Naproxen In einer Dosis von 500 mg zweimal täglich war die Häufigkeit dieser Ereignisse bei den Patienten höher etorikoksib. Der Unterschied in der antiaggregativen Aktivität zwischen einigen NSAIDs, die COX-1 hemmen und selektiv Inhibitoren von COX-2 können bei Patienten mit einem Risiko für thromboembolische Ereignisse von klinischer Bedeutung sein. Selektive Inhibitoren von COX-2 hemmen die Bildung von systemischem (und möglicherweise endothelialem) Prostacyclin, ohne Plättchen-Thromboxan zu beeinflussen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist nicht belegt.

Zusätzliche Sicherheitsdaten für den Verdauungstrakt In zwei 12-wöchigen, doppelblinden endoskopischen Studien war die kumulative Inzidenz von gastroduodenalen Ulzera bei Patienten signifikant niedriger etorikoksib in einer Dosis von 120 mg einmal täglich als bei Patienten, die erhalten haben Naproxen 500 mg zweimal täglich oder Ibuprofen 800 mg dreimal täglich. Die Häufigkeit von Ulzerationen bei der Ernennung von Ethorikoksib war höher im Vergleich zu Placebo.

Die Studie der Nierenfunktion bei älteren Patienten

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie in Parallelgruppen wurde die Wirkung einer 15-tägigen Therapie mit Etoricoxib (90 mg), Celecoxib (200 mg zweimal täglich), Naproxen (500 mg zweimal täglich) im Vergleich zu Placebo für Nieren-Natrium-Ausscheidung, Blutdruck (BP) und andere Parameter der Nierenfunktion bei Patienten im Alter von 60 bis 85 Jahren, die eine Diät mit begrenzter Natriumaufnahme von bis zu 200 meq / Tag erhielten.

Etoricoxib, Celecoxib und Naproxen hatte ähnliche Wirkungen auf die Ausscheidung von Natrium durch die Nieren nach 2 Wochen Behandlung. Alle aktiven Vergleicher zeigten einen Anstieg des systolischen Blutdrucks im Vergleich zu Placebo, jedoch etorikoksib verursachte einen statistisch signifikanten Anstieg des systolischen Blutdrucks am 14. Tag im Vergleich zu Celecoxib und Naproxen (mittlere Veränderung des systolischen Blutdrucks im Vergleich zum Ausgangswert: etorikoksib 7,7 mm Hg. Kunst. Celecoxib 2,4 mm Hg. Kunst. Naproxen 3,6 mm Quecksilber. st.).