Mertenil - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Comprimés ronds de forme biconvexe, recouverts d'une pellicule de couleur blanche ou presque blanche. D'un côté de la tablette est gravée l'inscription C33.

Comprimés, revêtus d'une pellicule de 10 mg:

Comprimés ronds de forme biconvexe, recouverts d'une pellicule de couleur blanche ou presque blanche. D'un côté de la tablette est gravée l'inscription C34.

Comprimés pelliculés 20 mg:

Comprimés ronds de forme biconvexe, recouverts d'une pellicule de couleur blanche ou presque blanche. D'un côté de la tablette est gravée l'inscription C35.

Comprimés, pelliculés 40 mg:

Tablette ovale biconvexe, recouverte d'une pellicule blanche ou presque blanche. D'un côté de la tablette est gravée l'inscription C36.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent hypolipidémique - Inhibiteur de l'HMG-CoA réductase

ATX: & nbsp

C.10.A.A Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

C.10.A.A.07 Rosuvastatin

Pharmacodynamique:

La rosuvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de la HMG-CoA réductase, une enzyme qui convertit la 3-hydroxy-3-méthylglutarylcoenzyme A en mévalonate, précurseur du cholestérol. La cible principale de l'action de la rosuvastatine est le foie, où s'effectue la synthèse du cholestérol (cholestérol) et le catabolisme des lipoprotéines de basse densité (LDL).

La rosuvastatine augmente le nombre de récepteurs LDL «hépatiques» à la surface des cellules, augmentant ainsi l'absorption et le catabolisme des LDL.

Il inhibe également la synthèse du cholestérol des lipoprotéines de très basse densité (VLDL) dans les cellules hépatiques, réduisant ainsi la teneur totale en LDL et VLDL. Rosuvastatin réduit le cholestérol élevé - LDL, cholestérol total et triglycérides (TG), augmente le cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-C), et réduit également la teneur de l'apolipoprotéine B (ApoV), CS-non-HDL (cholestérol total déduction de HDL cholestérol, cholestérol-VLDL, T-VLDL et augmente le niveau de l'apolipoprotéine AI (ApoA-1). Rosuvastatin réduit le taux de cholestérol LDL-C-HDL, de cholestérol total / cholestérol HDL, de cholestérol HDL-cholestérol et de cholestérol LDL et d'ApoA / ApoA-1.

L'effet thérapeutique peut être atteint dans la semaine après le début du traitement, après 2 semaines 90% de l'effet maximal possible est atteint.Habituellement, l'effet thérapeutique maximal possible est atteint après 4 semaines et est maintenu avec l'administration ultérieure du médicament.

Efficacité clinique

La rosuvastatine est efficace dans le traitement des patients adultes atteints d'hypercholestérolémie avec ou sans symptômes d'hypertriglycéridémie, sans distinction de race, de sexe ou d'âge, ainsi que dans le traitement d'une catégorie particulière de patients, de patients diabétiques ou d'une forme héréditaire d'hypercholestérolémie familiale. .

La rosuvastatine est efficace pour le traitement des patients atteints d'hypercholestérolémie de type IIa et IIb

Frederickson (le niveau de base moyen de LDL-C est d'environ 4,8 mmol / L). Chez 80% des patients recevant 10 mg de rosuvastatine, les valeurs cibles du taux de xc-LPP établies par la Société européenne pour l'étude de l'athérosclérose (moins de 3 mmol / L) ont été atteintes.

Chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote qui ont pris rosuvastatine à des doses de 20 à 80 mg selon le schéma de titration forcée des doses, toutes les doses prises ont eu un effet significatif sur les changements dans les paramètres caractérisant la teneur en lipides et sur la réalisation de l'objectif de la thérapie. À la suite de la titration de doses allant jusqu'à 40 mg par jour (12 semaines de traitement), la teneur en C-LDL a diminué de 53%. Chez 33% des patients, le cholestérol LDL (inférieur à 3 mmol / L) a été atteint, conformément aux directives de la Société européenne pour l'étude de l'athérosclérose.

Chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote qui ont pris rosuvastatine à des doses de 20 et 40 mg, la diminution moyenne de la teneur en LDL-C était de 22%. Chez les patients présentant une hypertriglycéridémie avec une concentration initiale en TG de 273 à 817 mg / dL, rosuvastatine à une dose de 5 mg à 40 mg une fois par jour pendant 6 semaines, la concentration de TG dans le plasma sanguin a diminué de manière significative.

L'effet additif est noté en combinaison avec le fénofibrate pour TG et l'acide nicotinique (plus de 1 g par jour) pour la teneur en cholestérol-HDL.

Les études sur l'effet de la rosuvastatine sur la réduction du nombre de complications causées par des troubles lipidiques, tels que la maladie ischémique, n'ont pas encore été achevées.

Chez les patients présentant un faible risque de maladie coronarienne (défini comme le risque de Framingham inférieur à 10% sur une période de plus de 10 ans), avec une teneur moyenne en C-LDL de 4,0 mmol / L (154,5 mg / dl) rosuvastatine à une dose de 40 mg / jour a significativement ralenti l'augmentation de la valeur maximale caractérisant l'épaississement de la paroi de l'artère carotide en 12 segments, comparé au placebo à un taux de -0,0145 mm / an (intervalle de confiance 95%): - 0,0196 jusqu'à -0,0093, avec p <0,0001). Une dose de 40 mg doit être administrée uniquement aux patients présentant une hypercholestérolémie sévère et un risque élevé de développer une maladie cardiovasculaire.

Pharmacocinétique

Absorption: la concentration maximale de rosuvastatine dans le plasma sanguin est atteinte 5 heures après l'ingestion de la dose appropriée. La biodisponibilité absolue est d'environ 20%.

Distribution: rosuvastatine est métabolisé principalement par le foie, qui est le site principal pour la synthèse du cholestérol et la clairance du métabolisme du LDL-C.

La distribution volumique de la rosuvastatine est d'environ 134 litres. 90% de la rosuvastatine se lie aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine.

Métabolisme: est sujet à un métabolisme limité (environ 10%). Rosuvastatin est un substrat plutôt non essentiel pour le métabolisme par les enzymes du système du cytochrome P450. CYP2C9 est l'isoenzyme principale impliquée dans le métabolisme, tandis que les isoenzymes CYP2C19, CYP3UNE4 et CYP2ré6 sont moins impliqués dans le métabolisme. Le principal métabolite - N-desméthyl, qui est 50% moins actif que rosuvastatine. Les métabolites de la lactone sont pharmacologiquement inactifs. Plus de 90% de l'activité pharmacologique de l'inhibition de la HMG-CoA réductase circulante est fournie par la rosuvastatine, le reste - par ses métabolites.

Excrétion: Environ 90% de la dose de rosuvastatine administrée est excrétée sous forme inchangée par l'organisme à travers l'intestin (y compris les matières absorbées et non absorbées). rosuvastatine), et le reste est excrété inchangé par les reins. La période de demi-vie (T1 / 2) est de 19 heures, ne change pas avec l'augmentation de la dose du médicament. La clairance plasmatique géométrique moyenne est d'environ 50 l / h (coefficient de variation de 21,7%). Comme dans le cas d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, un transporteur membranaire de cholestérol à travers des membranes est impliqué dans le processus de capture "hépatique" de la rosuvastatine. protéine avec des anions organiques. Ce transporteur joue un rôle important dans l'excrétion de la rosuvastatine par le foie.

Linéarité: L'exposition systémique à la rosuvastatine augmente proportionnellement à la dose. Les changements dans les paramètres pharmacokinetic en prenant le médicament plusieurs fois par jour ne sont pas notés.

Âge et genre: le sexe et l'âge n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de la rosuvastatine.

Groupes ethniques: Des études comparatives de la pharmacocinétique ont montré une augmentation de deux AUC (la zone sous la courbe concentration-temps) et TShsah (le temps d'atteindre la concentration maximale du médicament dans le plasma sanguin) chez les patients de la race mongoloïde (Japonais, Chinois, Philippins, Vietnamiens et Coréens) par rapport à ceux de la Race Caucasoid.The Indiens a noté un excès d'environ 1,3 fois la valeur moyenne AUC et C_m_Oh. Dans le même temps, l'analyse des indices pharmacocinétiques pour l'ensemble de la population étudiée n'a pas révélé de différences cliniquement significatives dans la pharmacocinétique du médicament chez les représentants des races caucasoïdes, négroïdes et latino-américaines.

Insuffisance rénale: Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, la concentration plasmatique de rosuvastatine NLe métabolite ne change pas de manière significative. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine (CC) inférieure à 30 ml / min), la concentration de rosuvastatine dans le plasma sanguin est 3 fois plus élevée et la concentration NLe métabolite est 9 fois plus élevé que les volontaires sains. La concentration de rosuvastatine dans le plasma sanguin chez les patients sous hémodialyse était environ 50% plus élevée que chez les volontaires sains.

Insuffisance hépatique: chez les patients présentant des degrés différents d'insuffisance hépatique avec un score de 7 ou moins sur l'échelle de Child-Pugh, aucune augmentation de T1 / 2 de la rosuvastatine n'a été détectée. Cependant, chez 2 patients avec un score de 8 et 9 sur l'échelle de Child-Pugh, on a observé une élongation environ 2 fois plus élevée que chez les patients avec des scores Child-Pugh inférieurs. L'expérience avec la rosuvastatine chez les patients avec un score supérieur à 9 sur l'échelle de Child-Pugh n'est pas disponible.

Polymorphisme génétique

Les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, y compris Mertenil®, se lient aux protéines de transport OATP1B1 (un polypeptide transportant des anions organiques impliqués dans la capture des statines par les hépatocytes) et BCRJP (convoyeur d'efflux). Chez les porteurs de génotypes SLC01B1 (OATP1B1) p.521N et ABCG2 (BCRP) C.421AA il y avait une augmentation de l'exposition (AUC) à la rosuvastatine 1,6 et 2,4 fois, respectivement, en comparaison avec les porteurs de génotypes SLC01B1 de.521TT et ABCG2 p.421S4.

Les indications:

- Hypercholestérolémie et états dyslipidémiques combinés (mixtes) pour réduire les concentrations élevées de cholestérol total, de cholestérol à lipoprotéines de basse densité, d'apolipoprotéine B et de triglycérides dans le sérum en complément d'une diète, lorsque l'alimentation et d'autres méthodes non médicamenteuses perte) s'avèrent insuffisants.

- Hypercholestérolémie familiale homozygote en complément d'un traitement diététique et d'autres méthodes de traitement hypolipidémiant (par exemple, LDH-aphérèse) ou dans les cas où une telle thérapie n'est pas suffisamment efficace.

- Hypertriglycéridémie (type IV par Fredrickson) en complément du régime.

- Pour ralentir la progression de l'athérosclérose en complément du régime alimentaire chez les patients qui reçoivent un traitement pour réduire la concentration de cholestérol total et de LDL-C.

- Prévention primaire des complications cardiovasculaires (mort cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral, crise cardiaque, angor instable et revascularisation artérielle) chez les adultes sans signes cliniques de coronaropathie mais avec un risque accru de développement (âge supérieur à 50 ans pour les hommes et les plus âgés) 60 ans pour les femmes, augmentation de la concentration de protéine C-réactive (>2 mg / L) avec au moins l'un des facteurs de risque supplémentaires, tels que l'hypertension, faible concentration de HDL-C, le tabagisme, des antécédents familiaux d'apparition précoce de la maladie coronarienne).

Contre-indications

Pour les comprimés 5,10 et 20 mg

- sensibilité accrue à la rosuvastatine ou à l'un des composants du médicament;

- maladies du foie dans la phase active, y compris l'augmentation persistante de l'activité des transaminases «foie», ainsi que toute augmentation de l'activité des transaminases dans le sérum plus de 3 fois par rapport à la limite supérieure de la norme;

- dysfonction rénale sévère (CC inférieure à 30 ml / min);

- myopathie;

- l'administration simultanée de cyclosporine;

- chez les patients prédisposés au développement de complications myotoxiques;

- la grossesse et la période d'allaitement maternel;

- chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de moyens de contraception fiables;

- âge inférieur à 18 ans (efficacité et sécurité non établies);

- patients avec insuffisance hépatique avec un score supérieur à 9 sur l'échelle de Child-Pugh;

- intolérance au lactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose-galactose.

Pour les comprimés 40 mg

- sensibilité accrue à la rosuvastatine ou à l'un des composants du médicament;

- insuffisance rénale de sévérité modérée (CC <60 ml / min);

- myopathie;

- l'administration simultanée de cyclosporine;

- chez les patients prédisposés au développement de complications myotoxiques;

- la grossesse et la période d'allaitement maternel;

- l'hypothyroïdie;

- anamnèse personnelle ou familiale de maladies musculaires;

- myotoxicité sur le fond de la prise d'autres inhibiteurs de HMG-CoA réductase ou de fibrates dans l'anamnèse;

- consommation excessive d'alcool;

- les conditions qui peuvent conduire à une augmentation de la concentration de rosuvastatine dans le plasma sanguin;

- les patients de la race mongoloïde;

- réception simultanée de fibrates;

- âge inférieur à 18 ans (efficacité et sécurité non établies);

- patients avec insuffisance hépatique avec un score supérieur à 9 sur l'échelle de Child-Pugh;

- intolérance au lactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose-galactose.

Soigneusement:

Pour les comprimés 5,10 et 20 mg

La présence d'un risque de myopathie / rhabdomyolyse - insuffisance rénale, hypothyroïdie; antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires et antécédents de toxicité musculaire lors de l'utilisation d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase ou de fibrates; consommation excessive d'alcool; les conditions dans lesquelles il y avait une augmentation de la concentration plasmatique de la rosuvastatine;

âgé de plus de 65 ans; maladie du foie dans l'histoire; état septique; hypotension artérielle; interventions chirurgicales extensives; blessures; troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques graves; épilepsie incontrôlée; race (race mongoloïde); réception simultanée de fibrates.

Pour les comprimés 40 mg

La présence du risque de myopathie / rhabdomyolyse - insuffisance rénale de faible gravité (CK> 60 ml / min); âgé de plus de 65 ans; maladie du foie dans l'histoire; état septique; hypotension artérielle; interventions chirurgicales extensives; blessures; Troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques graves, épilepsie non contrôlée.

Application en pratique pédiatrique

L'efficacité et la sécurité du médicament chez les enfants de moins de 18 ans ne sont pas établies. L'expérience d'utilisation du médicament en pédiatrie est limitée à un petit nombre d'enfants (8 ans et plus) ayant une hypercholestérolémie familiale homozygote. Actuellement, le médicament Mertenil® n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans.

Grossesse et allaitement:

Le médicament Mortenil® est contre-indiqué pendant la grossesse et pendant l'allaitement.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable et adéquate.

Puisque les produits de biosynthèse du cholestérol et du cholestérol sont d'une grande importance pour le développement du fœtus, le risque potentiel d'inhibition de l'HMG-CoA réductase est plus grand que le bénéfice de son utilisation pendant la grossesse.

En cas de grossesse, le médicament doit être arrêté immédiatement. Les données sur l'attribution de la rosuvastatine au lait maternel sont absentes. S'il est nécessaire de prescrire le médicament, l'allaitement doit être interrompu.

Dosage et administration:

Avant de commencer le traitement, le patient doit suivre un régime standard avec des aliments à faible teneur en cholestérol, qui devrait continuer tout au long de la période de traitement. Les doses du médicament doivent être choisies individuellement en fonction de l'objectif du traitement et de la réponse thérapeutique du patient à la thérapie, en tenant compte des recommandations modernes généralement acceptées sur les taux cibles de lipides. À l'intérieur, à n'importe quel moment de la journée, sans tenir compte de l'apport alimentaire, ne mâchez pas et ne broyez pas, avalez l'eau entière et pressée.

La dose initiale recommandée de médicament est de 5 mg ou 10 mg une fois par jour chez les patients n'ayant pas pris de statines auparavant, et chez les patients transférés pour recevoir ce médicament après un traitement par d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Choisir la dose initiale du médicament, vous devez prendre en compte le niveau de cholestérol dans chaque patient, ainsi que le risque possible de développer des complications cardiovasculaires et le risque potentiel d'effets secondaires. Si nécessaire, après 4 semaines, vous pouvez faire un ajustement de la dose.

En raison du risque accru d'effets secondaires, une augmentation de dose allant jusqu'à 40 mg ne doit être administrée qu'aux patients présentant une hypercholestérolémie sévère et un risque élevé de complications cardiovasculaires (en particulier chez les patients présentant une hypercholestérolémie héréditaire) n'ayant pas reçu une dose de 20 mg le niveau de cholestérol, et qui sera sous surveillance médicale. Lors de la nomination d'une dose de 40 mg, une observation approfondie du médecin est recommandée. N'administrez pas une dose de 40 mg aux patients qui n'ont jamais consulté de médecin auparavant!

Effets secondaires:

Patients âgés

La dose initiale recommandée pour les patients de plus de 70 ans est de 5 mg.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée, un ajustement de la dose n'est pas nécessaire. La dose initiale recommandée du médicament est de 5 mg pour les patients avec l'insuffisance rénale de sévérité modérée (CC moins de 60 ml / min). L'administration du médicament Mertenil® dans toutes les doses est contre-indiquée dans les patients avec l'échec rénal sévère (voir la section «Contre-indications»), les patients avec l'insuffisance rénale modérée du un médicament à la dose de 40 mg est contre-indiqué.

Patients avec insuffisance hépatique

Une augmentation de la concentration systémique de rosuvastatine chez les patients ayant un score de Child-Pugh de 7 ou moins n'a pas été détectée. Cependant, une augmentation de la concentration systémique de médicament a été observée chez les patients avec un score de Child-Pugh de 8 et 9. Ces patients doivent être surveillés pour la fonction hépatique contre la thérapie. Les données sur la prise du médicament par les patients avec un score de Child-Pugh supérieur à 9 ne sont pas disponibles. Les patients atteints de maladies du foie dans la phase active, le médicament Mertenil® est contre-indiqué.

Groupes ethniques

Chez les patients de la race mongoloïde, une augmentation de la concentration systémique de rosuvastatine a été notée, et aux doses recommandées de 10 à 20 mg, les patients de ce groupe ont reçu une dose initiale de 5 mg de Mertenil®. L'utilisation du médicament dans une dose de 40 mgs à de tels patients est contre-indiquée (voir la section "Contre-indications").

Polymorphisme génétique

Chez les porteurs de génotypes SLC01B1 (OATP1B1) p.521N et ABCG2 (BCRP) p.421AA il y avait une augmentation de l'exposition (AUC) à la rosuvastatine en comparaison avec les porteurs de génotypes SLCO1B1 P.521TT et ABCG2 p.421S. Pour les patients porteurs de génotypes с.521СС ou С.421АА la dose maximale recommandée du médicament Мертенил® est de 20 mg une fois par jour (voir la section "Pharmacokinetics").

Les patients prédisposés à la myopathie

Aux doses recommandées du médicament dans 10-20 mg, les patients avec une prédisposition à la myopathie la dose initiale est 5 mgs.

L'utilisation du médicament à la dose de 40 mg chez de tels patients est contre-indiquée.

Traitement concomitant

La rosuvastatine se lie à diverses protéines de transport (notamment à l'OATP1B et BCRP). Dans l'utilisation conjointe du médicament Mertenil® avec médicament médicaments (tels que ciclosporine, certains inhibiteurs de protéase du VIH, y compris une combinaison de ritonavir avec atazanavir, lopinavir et / ou tipranavir), qui augmentent la concentration plasmatique de la rosuvastatine en interagissant avec les protéines de transport, peuvent augmenter le risque de myopathie (voir «Conseils spécifiques»). et "Interaction avec d'autres médicaments"), Dans de tels cas, la possibilité de prescrire un traitement alternatif ou d'arrêter temporairement le médicament Mertenil® doit être évaluée.Si l'utilisation des médicaments ci-dessus est nécessaire, le rapport bénéfice et risque de traitement concomitant avec Mertenil® doit être évalué et la possibilité de réduire sa dose doit être envisagée (voir «Interactions avec d'autres médicaments»).

Réactions médicamenteuses indésirables (HLP), observés avec la rosuvastatine, sont généralement légers et temporaires.Dans les essais cliniques contrôlés, moins de 4% des patients rosuvastatine, ont été exclus de l'étude en raison du développement HLP.

Sur la base d'essais cliniques et d'une vaste expérience post-commercialisation, le tableau 1 ci-dessous montre le profil NLR à rosuvastatine. HLP sont classés par la fréquence de leur apparition et par les classes de systèmes d'organes. La fréquence HLP est représenté comme suit: souvent (≥1 / 100 à <1/10); rarement (≥1 / 1000 à <1/100); rarement (≥1 / 10000 à <1/1000); très rarement (<1/10000); la fréquence est inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Tableau 1. Réactions médicamenteuses indésirables

Classe de système d'organe	Souvent		Rarement		Rarement		Rarement		Fréquence inconnue
Violations du système sanguin et lymphatique					Thrombocytopénie
Troubles du système immunitaire					Réactions hypersensibilité d'un côté, comprenant angioneuroti- œdème
Troubles du système endocrinien	Le diabète sucré type 2¹
Troubles de la psyché									Dépression
Les perturbations du système nerveux		Mal de tête Vertiges						Polyneuropathie Perte de mémoire		Troubles du sommeil (y compris l'insomnie et "cauchemardesque " rêver)
Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux										Toux Essoufflement
Troubles du tractus gastro-intestinal		Constipation Nausée Douleur dans l'estomac				Pancréatite				La diarrhée
Perturbations du foie et des voies biliaires						Activité accrue des transaminases "hépatiques"		Hépatite de la jaunisse
Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés				Peau démangeaisons Rash Urticaire						Syndrome Stevens- Johnson
Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs		Myalgie				Myopathie (y compris la myosite) Rhabdomyolyse		Arthralgie		Immunoopos redox nécrosante fournir myopathie
Troubles des reins et des voies urinaires								Hématurie
Violations des organes génitaux et de la glande mammaire								Gynécomatie
Sont communs troubles et troubles sur le site d'administration		Syndrome asthénique								Œdème périphérique
¹La fréquence dépendra de la présence ou de l'absence de facteurs de risque (concentration de glucose à jeun> 5,6 mmol / L, IMC> 30 kg / m², concentration élevée en triglycérides, antécédents d'hypertension artérielle).

Comme avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, l'incidence des effets secondaires est dose-dépendante.

L'incidence de la rhabdomyolyse, des effets secondaires marqués des reins et du foie augmente chez les patients prenant 40 mg de rosuvastatine.

Troubles des reins et des voies urinaires: lors de la prise de rosuvastatine, une protéinurie, principalement d'origine tubulaire, a été observée. Des modifications de la teneur en protéines dans l'urine (absence ou présence de traces à des niveaux de ++ et plus) ont été détectées chez moins de 1% des patients prenant 10 et 20 mg de rosuvastatine et environ 3% des patients prenant le médicament à une dose de 40 mg. Le changement minimum dans la quantité de protéine dans l'urine, exprimée comme un changement du niveau zéro ou la présence de traces au niveau +, a été observé en prenant le médicament à une dose de 20 mgs. Dans la plupart des cas, proteinuria diminué et passé indépendamment pendant le traitement. Lors de l'analyse des données des études cliniques, il n'y a pas de relation causale entre la protéinurie et la maladie rénale aiguë ou progressive. Une hématurie a été observée chez un certain nombre de patients traités par la rosuvastatine, mais des études cliniques ont montré que l'incidence de tels cas était très faible.

Les perturbations du tissu musculo-squelettique et conjonctif: l'effet sur les muscles squelettiques qui provoque myalgie, myopathie (y compris myosite) et, dans de rares cas, rhabdomyolyse avec ou sans développement d'insuffisance rénale aiguë, a été observé chez les patients prenant une dose quelconque de rosuvastatine, en particulier une dose supérieure à 20 mg. Une augmentation de l'activité de la créatine phosphokinase (CK), en fonction de la dose prise, a été retrouvée chez des patients rosuvastatine, mais dans la plupart des cas, ces manifestations étaient insignifiantes, asymptomatiques et temporaires. Si l'activité de la CK est 5 fois supérieure à la limite supérieure de la norme, le traitement doit être interrompu (voir rubrique "Instructions spéciales").

Troubles du foie et des voies biliaires: comme avec l'administration d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, une augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques», selon la dose prise, a été observée chez un petit nombre de patients rosuvastatine. Dans la plupart des cas, cette augmentation était modérément exprimée, asymptomatique et transitoire. Certaines statines ont rapporté ce qui suit HLP:

- dysfonction sexuelle;

- Dans des cas extrêmement rares, la maladie pulmonaire interstitielle, en particulier

avec l'usage prolongé de drogues;

- les maladies des tendons, dans certains cas compliquées par la rupture.

Impact sur les résultats de la recherche en laboratoire et instrumentale:

Lors de l'utilisation de la rosuvastatine, les modifications suivantes des paramètres de laboratoire ont également été observées: augmentation de la concentration de glucose, bilirubine, activité de la gamma-glutamyltranspeptidase, phosphatase alcaline, dysfonction thyroïdienne.

Surdosage:

Le traitement spécifique pour le surdosage n'existe pas.

En cas de surdosage, il est recommandé d'effectuer un traitement symptomatique et des mesures de soutien. Il est nécessaire de surveiller la fonction hépatique et le degré d'activité de CK.Hémodialyse dans ce cas est probablement inefficace.

Interaction:

Effet de l'utilisation d'autres médicaments sur la rosuvastatine

Inhibiteurs des protéines de transport: rosuvastatine se lie à certaines protéines de transport, en particulier à OATP1B1 et BCRP.L'utilisation concomitante de médicaments qui inhibent ces protéines de transport peut s'accompagner d'une augmentation de la concentration de rosuvastatine dans le plasma sanguin et d'un risque accru de myopathie (voir le tableau 2 et les sections «Dosage et administration» et «Instructions spéciales» ).

Cyclosporine: en prenant de la rosuvastatine et de la cyclosporine AUC la rosuvastatine a été multipliée par 7 par rapport aux valeurs obtenues chez des volontaires sains (voir rubrique "Contre-indications"). L'application conjointe entraîne une augmentation de 11 fois de la concentration de rosuvastatine dans le plasma sanguin. Avec l'administration simultanée de médicaments, les changements dans la concentration de cyclosporine dans le plasma sanguin n'ont pas été détectés.

Gemfibrozil et autres médicaments qui réduisent les taux de lipides: l'administration simultanée de rosuvastatine et de gemfibrozil entraîne une augmentation de 2 fois_m_Oh et AUC rosuvastatine (voir rubrique "Instructions spéciales").

Sur la base des données de l'étude des interactions spécifiques, aucune interaction pharmacocinétique correspondante avec les fénofibrates n'est attendue, mais une interaction pharmacodynamique est possible. Gemfibrozil, fénofibrate, d'autres fibrates et un acide nicotinique en doses hypolipidémiantes (1 g ou plus par jour) avec une administration simultanée d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase augmente le risque de myopathie, probablement du fait qu'elles peuvent provoquer une myopathie et lorsqu'elles sont prises en monothérapie. L'administration simultanée de 40 mg de rosuvastatine et de fibrates est contre-indiquée (voir les sections «Instructions spéciales» et «Contre-indications»). En cas d'administration simultanée de gemfibrozil et d'autres hypolipidémiants, la dose initiale du médicament Mertenil® ne doit pas dépasser 5 mg.

Ezétimibe: L'administration simultanée de rosuvastatine à la dose de 10 mg et d'ézétimibe à la dose de 10 mg s'est accompagnée d'une augmentation AUC rosuvastatine chez les patients atteints d'hypercholestérolémie (voir le tableau 2). Il est impossible d'exclure un risque accru d'effets secondaires dus à l'interaction pharmacodynamique entre la rosuvastatine et l'ézétimibe.

Inhibiteurs des protéases: bien que le mécanisme d'interaction exact soit inconnu, l'administration simultanée de rosuvastatine et d'inhibiteurs de la protéase peut entraîner un allongement de la demi-vie de la rosuvastatine. Dans une étude de pharmacocinétique avec l'administration simultanée de 20 mg de rosuvastatine et d'une préparation combinée contenant deux inhibiteurs de la protéase (400 mg de lopinavir / 100 mg de ritonavir), les volontaires sains ont doublé AUC(o-24) et 5 fois le C_m_Oh rosuvastatine, respectivement. Par conséquent, nommer simultanément rosuvastatine et les inhibiteurs de la protéase dans le traitement des patients infectés par le VIH ne sont pas recommandés.

Antiacides: L'administration simultanée de rosuvastatine et d'antiacides dans une suspension contenant de l'hydroxyde d'aluminium ou de magnésium peut entraîner une diminution d'environ 50% de la concentration de rosuvastatine dans le plasma sanguin. Cette action est moins prononcée si les antiacides sont administrés 2 heures après l'administration de la rosuvastatine. La signification clinique de cette interaction n'a pas été étudiée.

Erythromycine: l'administration simultanée de rosuvastatine et d'érythromycine peut entraîner une diminution AUC(o-t) rosuvastatine de 20% et C_m_Oh rosuvastatine - de 30%. Cette relation peut être causée par une motilité intestinale accrue causée par l'ingestion d'érythromycine.

Isozymes du cytochrome P450: résultats d'études dans in vitro et dans vivo ont montré que rosuvastatine n'est ni un inhibiteur ni un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450. Outre, rosuvastatine est un substrat plutôt faible pour ces enzymes. Il n'y avait pas d'interaction cliniquement significative entre la rosuvastatine et le fluconazole (inhibiteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3UNE4), ou kétoconazole (inhibiteur des isoenzymes CYP2UNE6 et CYP3UNE4). Utilisation combinée de l'itraconazole (inhibiteur de l'isoenzyme CYP3UNE4) et la rosuvastatine augmente AUC rosuvastatine de 28% (il est cliniquement insignifiant). Par conséquent, aucune interaction médicamenteuse associée au métabolisme du cytochrome P450 n'est attendue.

Interaction avec des médicaments, ce qui nécessite un ajustement de la dose pour la rosuvastatine (voir le tableau 2)

La dose du médicament Mertenil® doit être ajustée lorsqu'il est nécessaire de l'utiliser avec des médicaments qui augmentent l'exposition à la rosuvastatine. Si l'on prévoit une augmentation de l'exposition de deux fois ou plus, la dose initiale de Mertenil® devrait être de 5 mg une fois par jour. En outre, la dose quotidienne maximale de Mortenil® doit être ajustée, de sorte que l'exposition prévue à la rosuvastatine ne dépasse pas celle d'une dose de 40 mg prise sans l'administration simultanée de médicaments qui interagissent avec la rosuvastatine. Par exemple, la dose quotidienne maximale de Mertenil® en concomitance avec le gemfibrozil est de 20 mg (1,9 fois l'exposition), le ritonavir / atazanavir de 10 mg (augmentation de l'exposition 3,1 fois) /

Tableau 2. Effet du traitement concomitant sur l'exposition à la rosuvastatine (AUC, les données sont énumérées dans l'ordre décroissant) - les résultats des études cliniques publiées.

Régime de thérapie complémentaire	Mode de prise de rosuvastatine	Changement AUC rosuvastatine
Cyclosporine 75-200 mg 2 fois par jour, 6 mois.	10 mg 1 fois par jour, 10 jours	Une augmentation de 7,1 fois
Atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg 1 fois par jour, 8 jours	10 mg une fois	Augmenter 3.1 fois
Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg 2 fois par jour, 17 jours	20 mg 1 fois par jour, 7 jours	Une augmentation de 2,1 fois
Gemfibrozil 600 mg 2 fois par jour, 7 jours	80 mg une fois	Augmenter 1,9 fois
Eltrombopag 75 mg 1 fois par jour, 10 jours	10 mg une fois	Augmenter 1,6 fois
Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg 2 fois par jour, 7 jours	10 mg 1 fois par jour, 7 jours	Augmenter de 1,5 fois
Tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg 2 fois par jour, 11 jours	10 mg une fois	Augmenter de 1,4 fois
Dronedarone 400 mg 2 fois par jour.	Pas de données	Augmenter de 1,4 fois
Itraconazole 200 mg 1 fois par jour, 5 jours	10 mg ou 80 mg une fois	Augmenter de 1,4 fois
Ezétimibe 10 mg 1 fois par jour, 14 jours	10 mg 1 fois par jour, 14 jours	Augmenter de 1,2 fois
Fosamprénavir 700 mg / ritonavir 100 mg 2 fois par jour, 8 jours	10 mg une fois	Sans changements
Aleglitazar 0,3 mg 7 jours	40 mg, 7 jours	Sans changements
Silymarine 140 mg 3 fois par jour, 5 jours	10 mg une fois	Sans changements
Fenofibrate 67 mg 3 fois par jour, 7 jours	10 mg, 7 jours	Sans changements
Rifampin 450 mg 1 fois par jour, 7 jours	20 mg une fois	Sans changements
Ketoconazole 200 mg 2 fois par jour, 7 jours	80 mg une fois	Sans changements
Fluconazole 200 mg 1 fois par jour, 11 jours	80 mg une fois	Sans changements
Erythromycine 500 mg 4 fois par jour, 7 jours	80 mg une fois	Diminuer de 28%
Baikalin 50 mg 3 fois par jour, 14 jours	20 mg une fois	Diminuer de 47%

Effet de la rosuvastatine sur d'autres médicaments

Antagonistes de la vitamine K: comme dans le cas d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'initiation d'un traitement par rosuvastatine ou une augmentation de la dose du médicament chez des patients recevant les deux antagonistes de la vitamine K (par exemple, warfarine ou d'autres anticoagulants coumariniques) peuvent conduire à une augmentation du ratio international normalisé (MHO). L'annulation ou la réduction de la dose de rosuvastatine peut entraîner une diminution MHO. Dans ce cas, la surveillance MHO.

Contraceptifs oraux / hormonothérapie substitutive:

l'administration simultanée de rosuvastatine et de contraceptifs oraux peut augmenter AUC Ethinyl estradiol et norgestrel de 26% et 34%, respectivement. Une telle augmentation des concentrations plasmatiques doit être considérée lors du choix d'une dose de contraceptifs oraux. Les données pharmacocinétiques sur l'utilisation simultanée de la rosuvastatine et de l'hormonothérapie substitutive ne sont pas disponibles. Par conséquent, il est impossible d'exclure un effet similaire lors de l'utilisation de cette association. Cependant, cette combinaison de médicaments a été largement utilisée par les femmes au cours des essais cliniques et a été bien tolérée.

Autres médicaments: aucune interaction cliniquement significative n'est attendue avec l'administration simultanée de rosuvastatine et de digoxine.

Instructions spéciales:

Effets rénaux

Une protéinurie, principalement d'origine tubulaire, a été notée chez des patients recevant de fortes doses du médicament Mertenil®, en particulier 40 mg, mais dans la plupart des cas, elle était périodique ou à court terme. Il est démontré qu'une telle protéinurie ne signifie pas l'émergence d'une maladie aiguë ou évolutive de la maladie rénale existante. La fréquence d'atteinte grave de la fonction rénale est augmentée en prenant 40 mg de rosuvastatine. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale pendant le traitement par Mertenil®.

Du côté du système musculo-squelettique

Avec l'utilisation du médicament Mertenil® à toutes les doses, et en particulier lors de la prise du médicament à une dose supérieure à 20 mg, une myalgie, une myopathie et, dans de rares cas, une rhabdomyolyse, ont été détectées. Il y a eu très rarement une rhabdomyolyse avec administration simultanée d'ézétimibe et d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Dans ce cas, l'interaction pharmacologique des médicaments ne peut donc pas être exclue avec Mertenil® et ézétimibe doit être utilisé avec précaution (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments"). L'incidence de la rhabdomyolyse avec l'administration de 40 mg de rosuvastatine augmente.

Détermination de la créatine phosphokinase

La détermination de l'activité de la MRC ne doit pas être effectuée après un effort physique intensif entraînant une augmentation de la CK, car cela peut rendre difficile l'interprétation des résultats. Si l'activité de la CK est augmentée avant le début du traitement plus de 5 fois plus que la limite supérieure de la norme, une deuxième mesure doit être faite après 5-7 jours. Si une nouvelle mesure confirme le score CK initial (5 fois supérieur à la limite supérieure de la norme), le traitement par Mertenil® ne doit pas être débuté.

Avant le début de la thérapie

Le médicament Mertenil®, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients présentant des facteurs de risque de myopathie / rhabdomyolyse. Ces facteurs comprennent:

- insuffisance rénale;

- l'hypothyroïdie (pour une dose de 40 mg, voir la section "Contre-indications");

- antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires (pour une dose de 40 mg, voir la section «Contre-indications»);

- présence dans l'anamnèse de myotoxicité sur le fond de la prise d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase ou des fibrates (pour une dose de 40 mg voir la section "Contre-indications");

- abus d'alcool (pour une dose de 40 mg voir la section "Contre-indications");

- âgé de plus de 65 ans;

- conditions, accompagnées d'une augmentation de la concentration du médicament dans le plasma sanguin (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments") (pour une dose de 40 mg, voir la rubrique "Contre-indications");

- la réception simultanée de fibrates (pour une dose de 40 mg voir la section "Contre-indications"),

Chez ces patients, le rapport risque-bénéfice du traitement doit être évalué et l'observation clinique doit être effectuée tout au long du traitement.

Pendant la thérapie

Il est recommandé que les patients soient informés de la nécessité de signaler rapidement au médecin les cas de douleurs musculaires inattendues, de faiblesse musculaire ou de spasmes, en particulier lorsqu'ils sont associés à un malaise ou à de la fièvre!

Chez ces patients, il est nécessaire de surveiller l'activité de CK. Le traitement doit être arrêté si l'activité CKK est plus de 5 fois supérieure à la normale ou si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent un inconfort quotidien tout au long de la journée (même si l'activité de CK est 5 fois inférieure à la limite supérieure de la norme) . Si les symptômes disparaissent et que l'activité CPK revient à la normale, il faut envisager de réadministrer Mertenil® ou le rendez-vous d'un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase en plus petites doses avec une surveillance attentive du patient. Le suivi régulier de l'activité de la CK chez les patients ne présentant aucun symptôme de rhabdomyolyse est inopportun.

De très rares cas de myopathie nécrosante immuno-médiée avec des manifestations cliniques sous la forme de faiblesse persistante des muscles proximaux et une activité accrue de CKK dans le sérum sanguin pendant le traitement ou avec l'arrêt de la prise de statines, y compris la rosuvastatine, ont été notés. Il peut être nécessaire de mener des études supplémentaires sur le système musculaire et nerveux, des études sérologiques, ainsi qu'une thérapie avec des médicaments immunosuppresseurs.

Cependant, une augmentation du nombre de cas de myosite et de myopathie a été détectée chez les patients, Prise d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase avec des dérivés de l'acide fibroïque, y compris le gemfibrozil, ciclosporine, l'acide nicotinique dans les doses hypolipémiantes, les médicaments antifongiques, les inhibiteurs de protéase et les antibiotiques macrolides. Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie lorsqu'il est associé à certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Par conséquent, l'administration simultanée de rosuvastatine et de gemfibrozil n'est pas recommandée. Le rapport risque-bénéfice doit être soigneusement évalué lorsque la rosuvastatine est associée à des fibrates ou de l'acide nicotinique à des doses hypolipidémiantes (> 1 g). L'administration simultanée contre-indiquée de rosuvastatin dans une dose de 40 mgs et de fibrates (voir les sections «Interaction avec d'autres drogues» et «effet secondaire»). Le médicament Mertenil® ne doit pas être prescrit aux patients souffrant de maladies aiguës et sévères suggérant une myopathie ou pouvant développer une insuffisance rénale secondaire (par exemple: septicémie, hypertension, chirurgie, traumatisme, syndrome métabolique, convulsions, troubles endocriniens, troubles électrolytiques (voir section "Attention").

Foie

Comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, Mertenil® doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients qui abusent de l'alcool ou qui ont des antécédents de maladie hépatique.

Il est recommandé d'effectuer la détermination des indicateurs de la fonction hépatique avant et après 3 mois après le début du traitement.Si l'activité des transaminases «hépatiques» dans le sérum sanguin est 3 fois supérieure à la limite supérieure de la norme, arrêter de prendre le médicament ou réduire la dose administrée (voir rubrique "Mode d'administration et dose"). La fréquence des violations graves du foie (associée principalement à une augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques»), augmente avec l'ingestion de 40 mg de médicament.

Hypercholestérolémie secondaire

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie secondaire due à une hypothyroïdie, un syndrome néphrotique, le traitement de la maladie sous-jacente doit être effectué avant l'instauration du traitement par le médicament Mertenil®.

Populations spéciales Groupes ethniques

Au cours des études pharmacocinétiques, une augmentation de la concentration systémique de la rosuvastatine chez les patients de la race mongoloïde a été trouvée par rapport aux données obtenues chez les patients - représentants de la race caucasoïde (voir les sections «Dosage et administration» et «Pharmacocinétique» ),

Inhibiteurs des protéases

L'administration simultanée de rosuvastatine avec des inhibiteurs de la protéase n'est pas recommandée (voir la section

"Interaction avec d'autres médicaments").

Lactose

Le médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un déficit en lactase, une intolérance au galactose et une malabsorption du glucose-galactose.

Maladie pulmonaire interstitielle

Avec l'utilisation de certaines statines, en particulier depuis longtemps, il y a eu des rapports de cas uniques de maladie pulmonaire interstitielle. Les manifestations de la maladie peuvent être l'essoufflement, la toux improductive et la détérioration de la santé globale (faiblesse, perte de poids et fièvre). Si la suspicion de maladie pulmonaire interstitielle doit être arrêtée par un traitement par statine.

Le diabète sucré type 2

Il existe des preuves que les statines, comme une classe, provoquent une augmentation de la glycémie et chez certains patients à haut risque de diabète dans le futur peuvent provoquer un niveau d'hyperglycémie, ce qui montre le traitement standard du diabète sucré. Cependant, ce risque est compensé par un risque réduit de développer des complications vasculaires, il n'y a donc aucune raison d'arrêter le traitement par les statines. Chez les patients à risque d'hyperglycémie (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol / L, IMC> 30 kg / m², concentration élevée en triglycérides, hypertension), les indicateurs cliniques et biochimiques doivent être surveillés conformément aux directives nationales.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:Des études visant à étudier l'effet du médicament Mertenil® sur l'aptitude à conduire un véhicule et l'utilisation de moyens techniques n'ont pas été menées. Des précautions doivent être prises lors de la conduite d'un véhicule à moteur ou d'un travail qui nécessite une concentration élevée d'attention et la rapidité des réactions psychomotrices (des vertiges peuvent apparaître pendant le traitement).

Forme de libération / dosage:

Comprimés, pelliculés 5 mg, 10 mg, 20 mg et 40 mg.

Emballage:

Pour 10 comprimés, pelliculés avec une dose de 5 mg, 10 mg, 20 mg et 40 mg dans un paquet de cellules contigu de PA / Al / PVC et de la laque imprimée avec une feuille d'aluminium.

Pour 3, 6 ou 9 paquets de contour pour les comprimés avec une dose de 5 mg, 10 mg, 20 mg et 40 mg ainsi que les instructions d'utilisation sont placés dans un paquet de carton avec le contrôle de la première ouverture.

Conditions de stockage:

Dans l'emballage d'origine à une température ne dépassant pas 30 ° C

Garder hors de la portée des enfants!

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date de péremption.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LSR-000278/10

Date d'enregistrement:25.01.2010 / 02.02.2018

Date d'expiration:Illimité

Le propriétaire du certificat d'inscription:GEDEON RICHTER, OJSC GEDEON RICHTER, OJSC Hongrie

Fabricant: & nbsp

GEDEON RICHTER-RUS, CJSC Russie

Représentation: & nbspGEDEON RICHTER OJSC GEDEON RICHTER OJSC Hongrie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp03.05.2018

Instructions illustrées

Instructions

Mertenil® (Mertenil®)