La dronédarone est métabolisée principalement par l'isoenzyme CYP3A4 (voir la section «Pharmacocinétique») et est un inhibiteur modéré de l'isoenzyme CYP3A4 et un inhibiteur faible de l'isoenzyme CYP2D6. Par conséquent, les inhibiteurs et les inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4 ont le potentiel d'interagir avec la dronédarone, et dronedaron a le potentiel d'interagir avec des agents pharmacologiques qui sont des substrats des isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6. Il a également le potentiel d'inhiber le transport de la P-glycoprotéine. In vitro dronedaron et / ou ses métabolites ont le potentiel d'inhiber le transport d'anions et de cations organiques au moyen d'un porteur d'anions organiques (PAO), d'un polypeptide de transport d'anions organiques (TPOA) et d'un porteur de cations organiques (POC). Dronedaron n'a pas de potentiel d'inhibition significatif des isoenzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 et CYP2B6.
Une interaction pharmacodynamique potentielle avec des bêta-bloquants, des inhibiteurs calciques lents et de la digoxine peut également être attendue.
Dans les essais cliniques, les patients qui ont pris dronedaron, ont reçu divers traitements concomitants, y compris des bêta-bloquants, digoxine, BCCC (y compris la réduction de la fréquence cardiaque vérapamil et diltiazem), des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines) et des anticoagulants.
L'effet d'autres médicaments sur Multak®
- Médicaments pouvant induire une prolongation de l'intervalle QT et / ou le développement de tachycardies paroxystiques, y compris la tachycardie ventriculaire «pirouette» - tels que les antipsychotiques, dérivés de phénothiazine, cisapride, bépridil, antidépresseurs tricycliques, terfénadine, macrolides individuels pour administration orale, antiarythmiques des classes I et III.
Il existe un risque potentiel de développer une action pro-arythmogène. La réception simultanée de ces médicaments en conjonction avec le médicament Multak® est contre-indiquée (voir la section "Contre-indications").
- Inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4: kétoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, télithromycine, clarithromycine, néfazodone.
Prise de cours 200 mg kétoconazole et un jour a causé une augmentation de 17 fois de l'exposition systémique de la dronédarone. Par conséquent, en même temps que la dronédarone, le kétoconazole, ainsi que d'autres inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4, tels que itraconazole, voriconazole, ritonavir, clarithromycine, néfazodone.
- Inhibiteurs modérés ou faibles de l'isoenzyme CYP3A4: BCCI
Les BCCI sont des substrats et / ou des inhibiteurs modérés de l'isoenzyme ZA4. En outre, les BCC, qui réduisent la fréquence cardiaque (tels que vérapamil, diltiazem), ont un potentiel d'interaction pharmacodynamique avec la dronédarone.
L'accouchement avec diltiazem (240 mg deux fois par jour), le vérapamil (240 mg 1 fois par jour) et la nifédipine sous forme retardée (20 mg deux fois par jour) ont entraîné une augmentation de l'exposition systémique à la dronédarone respectivement 1,7, 1,4 et 1,2 fois. L'exposition systémique à la BCCI a également augmenté avec la dronédarone (400 mg deux fois par jour) (le vérapamil 1,4 fois et la nisoldipine 1,5 fois). Dans les études cliniques, il n'y avait pas d'interaction pharmacodynamique dans l'utilisation conjointe de dronedarone et BCCC, qui réduisent la fréquence cardiaque.
Cependant, étant donné l'interaction pharmacocinétique et les interactions pharmacodynamiques possibles (action inhibitrice de la sommation du risque sur le sinus et le nœud auriculo-ventriculaire), l'utilisation combinée de la dronédarone et du nœud sino-auriculaire oppressant BCCI et de l'auriculo-ventriculaire doit être prudente. vérapamil et diltiazem. Le traitement avec ces médicaments doit commencer avec de faibles doses, et une augmentation progressive de la dose ne doit être effectuée que sous surveillance ECG. Chez les patients qui reçoivent déjà une BCCI au moment du traitement par dronédarone, une surveillance ECG est nécessaire et, si nécessaire, la dose de BCCM doit être réduite.
- Erythromycine
D'autres inhibiteurs modérés de l'isoenzyme CYP3A4 semblent également augmenter l'exposition systémique de la dronédarone. L'évolution de l'érythromycine (500 mg 3 fois par jour pendant 10 jours) a entraîné une augmentation de 3,8 fois de l'exposition systémique de la dronédarone à l'état d'équilibre.
- Inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4: rifampicine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne; préparations contenant du millepertuis.
La rifampicine (600 mg une fois par jour) a réduit l'exposition systémique de la dronédarone d'un facteur 5, sans affecter de manière significative l'exposition systémique de son métabolite actif. Par conséquent, l'utilisation simultanée de la rifampicine et d'autres inducteurs potentiels de l'isoenzyme CYP3A4, tels que phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne, les préparations contenant du millepertuis, car elles réduisent l'exposition systémique de la dronédarone.
Effet de Multak® sur d'autres médicaments
Interaction avec des médicaments métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines)
La dronédarone peut augmenter l'exposition systémique des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, car ce sont des substrats de l'isoenzyme CYP3A4 et de la P-glycoprotéine. Dronedaron (400 mg deux fois par jour) ont augmenté l'exposition systémique de la simvastatine et de l'acide simvastatine respectivement de 4 et 2 fois. Il est entendu que dronedaron peut également augmenter l'exposition systémique de la lovastatine, de l'atorvastatine et de la pravastatine dans la même mesure que l'acide simvastatine. Il y avait une faible interaction entre la dronédarone et l'atorvastatine (l'exposition systémique de l'atorvastatine a augmenté de 1,7 fois). Dans les études cliniques, aucune donnée n'a été obtenue sur l'interaction significative de la dronédarone avec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4. Il y avait une faible interaction entre la dronédarone et les statines, qui sont transférés par TPOA, tels que rosuvastatine (Augmentation de 1,4 fois de l'exposition systémique de la rosuvastatine).
Étant donné que de fortes doses d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase augmentent le risque de développer une myopathie, des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase qui sont un substrat du CYP3A4 et / ou de l'isoenzyme P-glycoprotéine. simvastatine, lovastatine, atorvastatine et pravastatineLes doses initiales et d'entretien d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase doivent être utilisées conformément aux recommandations pour l'utilisation d'un inhibiteur particulier de l'HMG-CoA réductase.
Interaction significative entre la dronédarone et les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase qui ne sont pas des substrats des isoenzymes CYP3A4 et / ou glycoprotéine-P, tels que fluvastatine et rosuvastatine, il est peu probable.
- BMMC (voir ci-dessus)
- Sirolimus, tacrolimus
La dronédarone peut augmenter les concentrations plasmatiques de sirolimus et de tacrolimus. En association avec la dronédarone, il est recommandé de surveiller régulièrement les concentrations plasmatiques et d'ajuster correctement la dose de sirolimus et de tacrolimus.
- Contraceptifs oraux
Chez les femmes en bonne santé qui ont reçu des contraceptifs oraux avec la dronédarone (800 mg deux fois par jour), il n'y a pas eu de diminution des concentrations d'éthinylestradiol ou de lévonorgestrel.
Interaction avec des médicaments métabolisés par l'isoenzyme CYP2D6
Bêta-bloquants: métoprolol, propranolol
La dronédarone peut augmenter l'exposition systémique des bêta-adrénobloquants métabolisés par l'isoenzyme CYP2D6. De plus, les bêta-bloquants ont un potentiel d'interaction pharmacodynamique avec la dronédarone. Dronedaron dans une dose de 800 mg par jour a augmenté l'exposition du système de 1,6 fois le métoprolol et l'exposition du système de propranolol - 1,3 fois. Dans les études cliniques utilisant une combinaison de dronédarone avec des bêta-bloquants, la bradycardie a été plus souvent observée.
Il est recommandé d'utiliser avec prudence les bêta-bloquants en association avec la dronédarone en raison de l'interaction pharmacocinétique et de l'interaction pharmacodynamique possible (risque de sommation de l'effet inhibiteur sur les ganglions sinusaux et auriculo-ventriculaires). Il est nécessaire de commencer le traitement par des bêta-bloquants à faibles doses et d'augmenter leur dose uniquement sous contrôle ECG. Les patients qui reçoivent déjà des bêta-bloquants, l'ajout de dronédarone doit être effectuée sous surveillance ECG et, si nécessaire, ajuster la dose de bêta-bloquants.
Interaction avec des médicaments qui sont des substrats de la glycoprotéine P
- Digoxine
La dronédarone (400 mg deux fois par jour) a augmenté l'exposition systémique de la digoxine de 2,5 fois en inhibant le transporteur de la glycoprotéine P. Outre, digoxine a le potentiel d'interaction pharmacodynamique avec la dronédarone. Dans les études cliniques dans les cas où dronedaron a été pris avec de la digoxine, il y avait une augmentation de la concentration sérique de digoxine et / ou des effets indésirables sur la partie du système digestif.
En raison de l'interaction pharmacocinétique et de l'interaction pharmacodynamique possible, des précautions doivent être prises digoxine Avec dronedarone. Si le traitement par la digoxine se poursuit, sa dose doit être réduite d'un facteur 2, la concentration sérique régulière de digoxine doit être surveillée et les patients doivent être surveillés afin de déceler tout signe d'intoxication glycosidique.
- Dabigatran
Avec l'utilisation simultanée de dabigatran avec un cours de dronédarone 400 mg deux fois par jour, l'aire sous la courbe pharmacocinétique de dabigatran AUC0.24 et Stach a augmenté de 100% et 70%, respectivement. Il n'y avait pas d'effet de la dronédarone sur la clairance rénale du dabigatran.
- Autres substrats de la glycoprotéine P: doxorubicine, fexofénadine et talinolol
La dronédarone inhibe la glycoprotéine P et, éventuellement, son interaction avec la doxorubicine, la fexofénadine et le talinolol, ce qui entraîne une augmentation des concentrations de ces médicaments dans le sérum sanguin et une augmentation de leurs effets secondaires pharmacodynamiques et toxiques.
Interaction avec les substrats de l'isoenzyme CYP2C9
- Warfarine et d'autres anticoagulants indirects
La dronédarone (600 mg deux fois par jour) a augmenté de 1,2 fois la concentration de S-warfarine, sans affecter les concentrations de R-warfarine, et 1,07 fois plus d'INR (rapport international normalisé). Dans l'essai clinique ATHENA, un plus grand nombre de patients prenant des anticoagulants indirects a présenté une augmentation cliniquement significative (≥ 5%) de l'INR après traitement par la dronédarone par rapport au placebo. Cependant, il n'y avait pas de risque supplémentaire de saignement chez les patients prenant des anticoagulants dronedaron Simultanément.
Les observations post-marketing ont montré des cas d'augmentation du RIN avec saignement ou absence de saignement chez les patients traités par anticoagulants indirects traités par la dronédarone. Après traitement par la dronédarone, le RIN doit être surveillé chez les patients prenant des anticoagulants indirects comme indiqué dans les instructions d'utilisation .
- Losartan et d'autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II
Aucune interaction entre la dronédarone et le losartan n'a été observée. L'interaction de la dronédarone avec d'autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II n'est pas attendue.
Interaction avec la théophylline (substrat de l'isoenzyme CYP1A2)
Dronedarone dans une dose de 400 mgs deux fois par jour n'a pas provoqué une augmentation de l'exposition systémique de theophylline dans un état d'atteindre une concentration d'équilibre dans le plasma sanguin.
Interaction avec la metformine (Substrat POK1 et POK2)
Il n'y avait pas d'interaction de la dronédarone avec la metformine (substrat PK1 et PKK2).
Interaction avec l'oméprazole (substrat de l'isoenzyme CYP2C19)
Aucune interaction n'a été observée entre la dronédarone et l'oméprazole (substrat de l'isoenzyme CYP2C19).
Interaction avec le clopidogrel
Il n'y avait pas d'interaction entre la dronédarone et le clopidogrel.
Les autres informations
Le pantoprazole (40 mg une fois par jour), un médicament qui augmente le pH de l'estomac sans affecter les isoenzymes du système cytochrome P450, n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la dronédarone.
Jus de pamplemousse (inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4)
La consommation de 300 ml de jus de pamplemousse 3 fois par jour a multiplié par 3 l'exposition systémique à la dronédarone. Par conséquent, les patients doivent être avertis de ne pas prendre de jus de pamplemousse sous toutes ses formes lorsqu'ils prennent Multac®.