Rapamun - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Aktive SubstanzSirolimusSirolimus

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Rapamun

Lösung nach innen

Wyeth Whitehall Export GmbH Österreich

Rapamun®

Pillen nach innen

Pfizer Inc. USA

Dosierungsform: & nbsp;mündliche Lösung

Zusammensetzung:

Aktive Substanz: Sirolimus 1 mg / ml;

Hilfsstoffe: Polysorbat 80, Fosal 50 PG (Phosphatidylcholin, Propylenglykol, Mono- und Diglyceride, Ethanol, Sojafettsäuren, Ascorbylpalmitat).

Beschreibung:

Lösung von hellgelb bis gelb ohne sichtbare mechanische Verunreinigungen

Pharmakotherapeutische Gruppe:Immunsuppressivum

ATX: & nbsp;

L.04.A.A Selektive Immunsuppressiva

L.04.A.A.10 Sirolimus

Pharmakodynamik:

Sirolimus hemmt die Aktivierung von T-Lymphozyten, indem es die Calcium-vermittelte und Calcium-unabhängige intrazelluläre Signalgebung blockiert. Daten aus den Studien deuten darauf hin, dass der Wirkmechanismus von Sirolimus sich vom Wirkungsmechanismus von Cyclosporin, Tacrolimus und anderen Immunsuppressiva unterscheidet. Laut experimentellen Daten Sirolimus bindet an ein spezielles zytosolisches Weißcom Immunophilin, FK-bindendes Protein-12 (FKPB-12), und komplex FKPB- 12-Sirolimus hemmt die Aktivierung der Enzymkinase, die das Ziel von Rapamycin bei Säugetieren ist (mTOR-Säugetierziel von Rapamycin) und ist von grundlegender Bedeutung für die Entwicklung des Zellzyklus. Hemmung mTOR führt zur Blockierung mehrerer spezifischer Pfade, über die das Signal übertragen wird. Letztendlich wird die Aktivierung von Lymphozyten, die zu Immunsuppression führt, inhibiert.

Die Erhaltungstherapie von Sirolimus ohne Ciclosporin wurde bei Patienten mit einem niedrigen und moderaten immunologischen Risiko für einen Transplantatverlust untersucht. Die Studie umfasste Patienten mit einer allogenen Nierentransplantation des Verstorbenen oder der Niere eines lebenden Spenders. Darüber hinaus wurden Empfänger mit transplantierten Transplantaten, bei denen frühere Transplantate mindestens 6 Monate nach der Transplantation überlebt hatten, in die Studie eingeschlossen. Cyclosporin Patienten, die sich einer akuten Graft-Abstoßung 3. Grades unterzogen hatten, nicht abgeschafft Banff, oder wer war in der Dialyse, oder mit einem Serum-Kreatinin-Gehalt von> 400 μmol / L, oder mit Niereninsuffizienz, die den Entzug nicht erlaubt Ciclosporin. Patienten mit einem hohen immunologischen Risiko für einen Transplantatverlust wurden in dieser Studie nicht ausreichend untersucht, so dass wir dieses Behandlungsschema für diese Patientengruppe nicht empfehlen können.

Pharmakokinetik:

Nach oraler Verabreichung Rapamun (Sirolimus) wird schnell absorbiert; die Spitzenkonzentration wird etwa eine Stunde nach einmaliger Einnahme durch gesunde Menschen und etwa zwei Stunden nach wiederholter oraler Verabreichung durch Patienten in einem stabilen Zustand nach allogener Nierentransplantation erreicht. Die systemische Bioverfügbarkeit von Rapamun bei gleichzeitiger Anwendung mit Ciclosporin beträgt etwa 14%. Bei der nachfolgenden Aufnahme erhöht sich die mittlere Konzentration sirolimussa im Blut ungefähr in 3 Male.

Die Halbwertszeit mit wiederholter oraler Verabreichung des Arzneimittels an Patienten in einem stabilen Zustand nach Nierentransplantation betrug 62 ± 16 Stunden, und durchschnittliche Gleichgewichtskonzentrationen wurden nach 5-7 Tagen erreicht. Der Koeffizient, der das Verhältnis von Blutkonzentration zu Plasmakonzentration (C / I) widerspiegelt, beträgt 36. Dies zeigt an, dass Sirolimus sammelt sich größtenteils in den Blutzellen an.

Sirolimus ist ein Substrat sowohl für das Isoenzym des Cytochrom-P450-Systems IIIA4 (CYP3A4), und für P-Glykoprotein. Sirolimus wird weitgehend durch O-Demethylierung und / oder Hydroxylierung metabolisiert. Im Blut werden sieben Hauptmetaboliten bestimmt, einschließlich Hydroxyl-, Dimethyl- und Hydroxydimethylderivate. Jedoch in menschlichem Blut Sirolimus ist der Hauptbestandteil des Arzneimittels, der die immunsuppressive Wirkung von Rapamun um mehr als 90% bestimmt. Nach einer einzigen Aufnahme [¹⁴C] -Sirolimus wurde bei gesunden Probanden der größte Teil (91,1%) des mit einem Radioisotop markierten Medikaments im Kot gefunden, und nur ein kleiner Teil (2,2%) wurde mit dem Urin ausgeschieden.

Bei Kindern mit Dialyse (mit einer Abnahme der glomerulären Filtrationsrate um 30-50%) 5-11 Jahren und 12 bis 18 Jahren, wurde festgestellt, dass der Durchschnitt, nach Gewicht des Körpers, das Verhältnis von Clearance zu Filtration normalisiert (CL / F) höher in der jüngeren Altersgruppe (580 ml / h / kg), verglichen mit der älteren Altersgruppe (450 ml / h / kg), während bei Erwachsenen der entsprechende Wert 287 ml / h / kg ist. Innerhalb der Grenzen jeder Altersgruppe wird die Variabilität dieses Indikators in weiten Grenzen notiert.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion von leichter bis mäßiger Schwere (Grad A oder B auf einer Skala) Kind-Pugh) Durchschnittswerte AUC und T_1/2Sirolimus wurden jeweils um 61 und 43% erhöht, und der Mittelwert CL / F verglichen mit gesunden Probanden um 33% verringert. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde keine Bewertung der Pharmakokinetik von Sirolimus durchgeführt.

In der Gruppe der Patienten mit unterschiedlicher Nierenfunktion, von normal bis vollständig abwesend (Hämodialysepatienten), waren die pharmakokinetischen Parameter von Sirolimus ähnlich.

Indikationen:

Rapamun verhindert die Abstoßung von Transplantaten bei erwachsenen Patienten mit niedrigem oder mittlerem immunologischem Risiko nach Nierentransplantation. Es wird empfohlen, Rapamun zunächst in Kombination mit Glukokortikosteroiden und einer Mikroemulsion von Cyclosporin während der ersten 2-3 Monate nach der Transplantation zu verabreichen. Rapamun-Therapie kann nur in Form einer Erhaltungstherapie in Verbindung mit Glukokortikosteroiden fortgesetzt werden, wenn Ciclosporin wird nach und nach gestrichen.

Kontraindikationen:

Überempfindlichkeit gegen Sirolimus oder andere Komponenten des Arzneimittels.

Alter der Kinder (nicht genug Erfahrung der Verwendung, gibt es nur begrenzte Daten, siehe Abschnitt "Pharmakokinetik").

Schwangerschaft und Stillzeit:

Daten zur Anwendung von Rapamun bei Schwangeren fehlen. Die Ergebnisse von experimentellen Studien zeigen das Vorhandensein von Reproduktionstoxizität.Während der Schwangerschaft sollte Rapamun nur verwendet werden, wenn der erwartete Nutzen deutlich überwiegt die mögliche Gefahr für den Fötus.

Wirksame Verhütungsmaßnahmen müssen vor der Behandlung mit Rapamun beginnen und während der Behandlungsdauer sowie innerhalb von 12 Wochen nach Absetzen fortgesetzt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Sirolimus mit Muttermilch. Angesichts des potenziellen Risikos für das Baby sollte das Stillen während der Rapamun-Behandlung unterbrochen werden.

Dosierung und Verabreichung:

Rapamun ist nur für die orale Verabreichung vorgesehen.

Die Therapie sollte unter der Aufsicht eines qualifizierten Transplantationsarztes durchgeführt werden.

Erwachsene

Initialtherapie (innerhalb von 2-3 Monaten nach der Transplantation): In der üblichen Form der Verabreichung wird so bald wie möglich nach der Transplantation die orale Dosis von Rapamun, gleich 6 mg, einmal verabreicht, gefolgt von einer Dosis von 2 mg einmal täglich. Anschließend wird die Rapamun-Dosis individuell so gewählt, dass die Mindestkonzentrationen im Vollblut 4 bis 12 ng / ml betragen (chromatographische Analyse). Die Behandlung mit Rapamun wird vor dem Hintergrund einer gleichzeitigen allmählichen Abnahme der Glukokortikoiddosis und einer Mikroemulsion von Cyclosporin fortgesetzt.

Während der ersten 2-3 Monate nach der Transplantation sollten minimale Konzentrationen von Cyclosporin zwischen 150 und 400 ng / ml aufrechterhalten werden (Immunmethode zur Bestimmung der Konzentration).

Unterstützende Therapie: 4-8 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Ciclosporin sollte die Dosis schrittweise reduziert werden, bis das Arzneimittel vollständig abgesetzt ist und die Rapamun-Dosis so ausgewählt ist, dass die Mindestkonzentration im Vollblut 12 bis 20 ng / ml beträgt (chromatographische Analyse). Rapamun sollte mit Glukokortikosteroiden eingenommen werden. Patienten, bei denen der Cyclosporin-Entzug erfolglos oder unmöglich war, sollte die Dauer der gemeinsamen Therapie mit Cyclosporin und Rapamun nicht länger als 3 Monate betragen. In klinisch begründeten Fällen sollten solche Patienten Rapamun abschaffen und ein alternatives Regime der Immunsuppression verschreiben.

Daten für die Verwendung von Sirolimus bei Patienten der Negroid-Rasse sind nicht genug.

Ältere Patienten (über 65 Jahre):

Die Erfahrung mit Rapamun bei Patienten älter als 65 Jahre reicht nicht aus, um festzustellen, ob es Unterschiede in der Reaktion auf die Therapie zwischen Patienten dieser Altersgruppe und jüngeren gibt. Bei 35 Patienten älter als 65 Jahre nach der Nierentransplantation, die Mindestkonzentrationen von Sirolimus bei 822 Patienten von 18 bis 65 Jahren nicht von den entsprechenden Konzentrationen unterschieden. Die Ergebnisse, die mit der Ernennung von Rapamun-Tabletten zu 12 Patienten im Alter von 65 Jahren nach Nierentransplantation erzielt wurden, entsprachen ebenfalls denen, die für erwachsene Patienten (n = 167) im Alter von 18 bis 65 Jahren erhalten wurden.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion: cm.

Abschnitt "Besondere Anweisungen".

Überwachung der therapeutischen Wirkstoffkonzentration:

Bei den meisten Patienten, die 2 mg Rapamun 4 Stunden nach Ciclosporin erhielten, entsprachen die Mindestkonzentrationen von Sirolimus im Vollblut einem vorgeschriebenen Bereich von 4 bis 12 ng / ml (chromatographische Methode).

Eine optimale Therapie erfordert die Überwachung der therapeutischen Wirkstoffkonzentration bei allen Patienten. Die Konzentration von Sirolimus im Vollblut sollte bei folgenden Patientengruppen besonders sorgfältig überwacht werden: (1) bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion; (2) während der gleichzeitigen Verabreichung von Induktoren oder Inhibitoren des Cytochromsystems CYP3A4, und auch nach dem Ende ihrer Aufnahme (siehe Abschnitt "Drogen und andere Arten von Interaktionen"); und / oder (3) im Falle einer drastischen Reduktion der Dosierung oder der Elimination von Cyclosporin, da für diese Patientengruppen die Dosismodifikation höchstwahrscheinlich erforderlich ist.

Um Schwankungen in der Konzentration von Sirolimus zu minimieren, sollte Rapamun in konstanten Intervallen in Bezug auf Cyclosporin eingenommen werden, und zwar 4 Stunden nach der Verabreichung von Cyclosporin. Rapamun sollte kontinuierlich entweder gleichzeitig mit der Nahrungsaufnahme oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden. (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik"). Im optimalen Fall sollte die Wahl der Rapamun-Dosierung auf mehr als einer Messung der Mindestkonzentration basieren, die nicht früher als 5 Tage nach der letzten Dosisänderung durchgeführt wurde.Patienten können nach Behandlung mit einer Lösung zur oralen Verabreichung auf Tabletten übertragen werden, basierend auf einer genauen Neuberechnung der Arzneimittelmenge "mg pro mg". Nach der Überführung des Patienten in eine andere Darreichungsform oder ein anderes Dosierungsschema wird empfohlen, die Mindestkonzentration von Sirolimus innerhalb von 1-2 Wochen zu messen.

Nach Ciclosporin-Entzug Es wird empfohlen, eine Mindestkonzentration von Sirolimus im Blut bei 12-20 ng / ml (gemäß chromatographischer Analyse) zu halten. Cyclosporin hemmt den Metabolismus von Sirolimus, wenn also die Rapamun-Dosis nicht erhöht wird, sinkt die Konzentration von Sirolimus nach Cyclosporin-Entzug. Im Durchschnitt sollte die Rapamun-Dosis 4-mal höher sein, unter Berücksichtigung der fehlenden pharmakokinetischen Interaktion (2-fache Zunahme) und des erhöhten Bedarfs an Immunsuppression in Abwesenheit von Cyclosporin (2-fache Zunahme). Die Rate der Erhöhung der Rapamun-Dosis sollte der Rate des Ciclosporin-Entzugs entsprechen.

Wenn es notwendig ist, die Dosis mit einer Erhaltungstherapie (nach Cyclosporin-Aufhebung) anzupassen, kann sie bei den meisten Patienten unter Verwendung der folgenden Formel durchgeführt werden: eine neue Dosis von Rapamunum = aktuelle Dosis x (gewünschte Konzentration / aktuelle Konzentration). Die Schockdosis sollte zusätzlich zur Erhaltungsdosis angewendet werden, wenn es erforderlich ist, die Mindestkonzentration von Sirolimus signifikant zu erhöhen: die Rapamun-Schockdosis = 3 x (die neue Erhaltungsdosis entspricht der aktuellen Erhaltungsdosis).

Die maximale Tagesdosis von Rapamun sollte 40 mg nicht überschreiten. Wenn die berechnete Tagesdosis aufgrund der Schlagdosis 40 mg überschreitet, sollte die Schockdosis durch 2 Tage geteilt werden. Die Überwachung der Mindestkonzentration von Sirolimus wird für mindestens 3-4 Tage nach der Verabreichung der Impaktdosis empfohlen.

Die empfohlenen Mindestkonzentrationen von Sirolimus am Tag wurden mit Hilfe chromatographischer Methoden ermittelt. In der klinischen Praxis werden sowohl chromatographische als auch immunoenzymatische Techniken zur Bestimmung der Konzentration von Sirolimus in Vollblut verwendet. Die Ergebnisse dieser Methoden sind nicht austauschbar. Die Dosisanpassung sollte in Übereinstimmung mit der Methode zur Bestimmung der Mindestkonzentrationen von Sirolimus durchgeführt werden.

Die Überwachung therapeutischer Wirkstoffkonzentrationen sollte nicht die einzige Richtschnur bei der Auswahl einer Sirolimus-Dosis sein. Es sollte auch klinische Symptome, die Ergebnisse von histologischen Studien und Labordaten berücksichtigen.

Cyclosporin kann, wie einige andere Substanzen medizinischen und nicht-medikamentösen Ursprungs, die Wirkung von Sirolimus beeinflussen, für weitere Details siehe Abschnitt "Arzneimittel und andere Arten von Wechselwirkungen".

Nebenwirkungen:

Am häufigsten (> 10% der Patienten) beobachtet Nebenwirkungen wie Thrombozytopenie, Anämie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Harnwegsinfektionen, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hypertriglyceridämie, Bauchschmerzen, Lymphozele, periphere Ödeme, Arthralgie, Akne, Durchfall und erhöhte Laktatdehydrogenase .

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen kann mit einer Erhöhung der Mindestkonzentration von Sirolimus im Blut zunehmen

Die nachstehende Tabelle zeigt Nebenwirkungen, die während klinischer Studien identifiziert wurden, sowie solche, die nach der Markteinführung des Medikaments registriert wurden. Die aufgelisteten Nebenwirkungen sind nach Organ und Häufigkeit der Manifestation unterteilt und in der Tabelle in abnehmender Schwere der Erkrankung aufgeführt. Diese Liste enthält nur diejenigen Nebenwirkungen, die vermutlich einen kausalen Zusammenhang mit der Rapamoon-Therapie haben könnten.

Die meisten Patienten erhielten eine immunsuppressive Therapie, bei der Rapamun in Kombination mit anderen Immunsuppressiva angewendet wurde.

System von Organen	sehr häufig	häufig (> 1/100 bis <	nicht häufig	selten (> 1/10000
	(> 10%)	1/10)	(> 1/1000 bis <	bis zu <1/1000)
			1/1000)
Infektionen und Invasionen	Infektionen	Sepsis
	Genito-Urin	Lungenentzündung
	Traktat	Pyelonephritis, Herpes-simplex-Pilz, virale und bakterielle Infektionen (verursacht durch Mykobakterien, Epstein-Barr-Virus, Cytomegalovirus und Virus Gürtelrose)
Tumore		Hautkrebs	Lymphom
gutartig,			/ posttransplan-
bösartig und			tational
unspezifisch			lymphoproliferate
(einschließlich Zysten und Polypen)			offensichtliche Verstöße
Hämatopoetische und	Thrombozytopenie	Thrombohämolytisch	Panzytopenie
lymphatisch	Anämie	thrombozytopenisch
System		Purpura
		hämolytisch
		urämisches Syndrom

		Leukopenie Neutropenie
Hepatobiliäre Störungen		Ein Anstieg der hepatischen Transaminasen (ALT und HANDLUNG)
Das Immunsystem				Hypersensitivität- Bewusstsein, einschließlich anaphylaktoide- / anaphylaktische Reaktionen, Angioödem, exfoliative Dermatitis, allergische Vaskulitis
Stoffwechsel	Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie (Hyperlipidämie) Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie
Herzlich vaskulär Verstöße	Lymphocele	Tachykardie Tiefe Venenthrombose	Exsudative Perikarditis (einschließlich hämodynamisch signifikanter Ergüsse bei Kindern und Erwachsenen) Lungenembolie	Stase der Lymphe
Atmungssystem		Pneumonitis. Nasenbluten	Pulmonal Blutung
Gastro- Darm- Verstöße	Bauchschmerzen, Durchfall	Stomatitis	Pankreatitis
Haut und Unterhautgewebe	Akne	Ausschlag

Muskuloskeletaler System	Arthralgie	Osteonekrose
Genitourin System		Proteinurie	Nephrotisch Syndrom
Der Organismus als Ganzes	peripher Ödem	Verzögerte Wundheilung, Schwellung, Verbesserung Temperaturen über 38 ° C
Labortests	Erhöhung der Lactatdehydrogenase	Erhöhung von ALT und HANDLUNG

Die Immunodepression erhöht das Risiko für die Entwicklung von Lymphomen und anderen bösartigen Tumoren, insbesondere bei Hautläsionen (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise").

Es gibt Berichte über Hepatotoxizität von Rapamun. Das Risiko einer Hepatotoxizität kann sich erhöhen, wenn die Mindestkonzentration von Sirolimus im Blut ansteigt. Es gibt Berichte über seltene Fälle von Lebernekrose mit tödlichem Ausgang, wenn die Mindestkonzentration von Sirolimus im Blut überschritten wird.

Es gab Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen (einschließlich Pneumonitis und selten obliterans bronchiolitis und Lungenfibrose), in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang in einem nicht identifizierten Krankheitserreger, bei Patienten, die eine immunsuppressive Therapie einschließlich Rapamun erhielten. In einigen Fällen führte die Abschaffung von Rapamun oder eine Reduktion der Dosis zur Eliminierung des interstitiellen Lungenprozesses. Das Risiko der Krankheit kann mit der minimalen Konzentration von Sirolimus im Blut steigen.

Die Fälle der komplizierten Wundheilung nach der Transplantation, einschließlich Divergenz der Faszie und Ruptur der Anastomose, werden beschrieben.

Bei Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion kann die Verabreichung von Sirolimus die Wiederherstellung der Nierenfunktion verlangsamen.

Überdosis:

Derzeit sind Informationen über Fälle von Überdosierung minimal. Ein Patient, der 150 mg Rapamun einnahm, hatte Vorhofflimmern. Im Allgemeinen fallen die Manifestationen einer Überdosierung mit den im Abschnitt "Nebenwirkung" aufgeführten Nebenwirkungen zusammen. Im Falle einer Überdosierung wird eine symptomatische Behandlung empfohlen. Angesichts der geringen Löslichkeit von Rapamun in Wasser und der hohen Bindung an Erythrozyten kann Rapamun nicht in signifikanten Mengen aus dem Körper durch Dialyse entfernt werden.

Interaktion:

In der Wand des Darms und der Leber Sirolimus wird unter der Wirkung von Isoenzym einem extensiven Metabolismus unterworfen CYP3A4. Außerdem, Sirolimus ist ein Substrat für das im Dünndarm lokalisierte P-Glykoprotein (P-gp), welches viele Drogen entfernt. Daher können Substanzen, die auf diese Proteine wirken, die Absorption von Sirolimus und seine anschließende Eliminierung beeinflussen. Inhibitoren CYP3A4 (Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) reduzieren den Metabolismus von Sirolimus, was zu einer Erhöhung seiner Konzentration führt. Induktoren von Isoenzym CYP3A4 (Rifampicin oder Rifabutin) erhöhen den Metabolismus von Sirolimus und reduzieren seine Konzentration. Es wird nicht empfohlen zu ernennen Sirolimus gleichzeitig mit starken Induktoren oder Inhibitoren CYP3A4 (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise").

Ciclosporin (Substrat für CYP3A4): Cyclosporin EIN signifikant erhöht die Geschwindigkeit und den Grad der Absorption von Sirolimus. Gleichzeitige Aufnahme von Rapamun in einer Dosis von 5 mg, dann 5 mg in 2 Stunden und 10 mg in 4 Stunden nach der Ernennung von 300 mg einer Mikroemulsion von Cyclosporin EIN führte zu einem Anstieg AUC Sirolimus wird etwa 80% bringen,

Die Wirkung der Wirkung von Cyclosporin A zeigte sich in der Zunahme Смах und T_max Sirolimus. Ob Sirolimus 2 Stunden vor der Verabreichung der Cyclosporin A-Mikroemulsion wurde keine Wirkung beobachtet AUC und Cmax Sirolimus. Bei gesunden Probanden, die eine Einzeldosis Sirolimus gleichzeitig mit Cyclosporin (Mikroemulsion) oder alle 4 Stunden erhielten, veränderte sich die Pharmakokinetik von Cyclosporin A nicht. Es wird empfohlen, Rapamun 4 Stunden nach Einnahme einer Cyclosporin-Mikroemulsion zu verabreichen.

Rifampicin (Induktor CYP3A4): Mehrfachgabe von Rifampicin reduzierte die Konzentration von Sirolimus im Blut nach einer Einzeldosis von 10 mg

Rapamun, Lösung für die orale Verabreichung. Rifampicin erhöhte die Clearance von Sirolimus um ungefähr das 5,5-fache und reduzierte AUC Sirolimus und Cmax, ungefähr 82 bzw. 71%. Es wird nicht empfohlen zu ernennen Sirolimus gleichzeitig mit Rifampicin.

Ketoconazol (Inhibitor CYP3A4): Die wiederholte Verabreichung von Ketoconazol veränderte signifikant die Rate, den Grad der Absorption und die Wirkung von Sirolimus: wie durch eine 4,4-, 1,4- bzw. 10,9-fache Erhöhung angezeigt, Cmax, Tmax und AUC. Es wird nicht empfohlen zu ernennen Sirolimus gleichzeitig mit Ketoconazol.

^ Voriconazol (Inhibitor CYP3A4): In Kombination mit gesunden Probanden, Sirolimus (2 mg einmal) und Voriconazol (400 mg intravenös alle 12 Stunden am ersten Tag, dann 100 mg alle 12 Stunden für 8 Tage) ergab sich eine durchschnittliche 7-fache Erhöhung der Cmax und 11-fache Steigerung AUC Sirolimus. Es wird nicht empfohlen zu ernennen Sirolimus gleichzeitig mit Voriconazol.

Diltiazem (Inhibitor CYP3A4): Bei gleichzeitiger Verabreichung von 10 mg Rapamun in Form einer Lösung zur oralen Verabreichung und 120 mg Diltiazem veränderte sich die Bioverfügbarkeit von Sirolimus signifikant. Cmax, Tmax und AUC Sirolimus erhöhte sich jeweils in 1,4, 1,3 und 1,6 mal. Sirolimus änderte nicht die Pharmakokinetik von Diltiazem und seiner Metaboliten

Desacetyldithiasem und Desmethyldiltiazem. Bei der Ernennung von Diltiazem ist es notwendig, die Konzentration von Sirolimus im Blut zu kontrollieren und, falls erforderlich, die Dosis des Arzneimittels anzupassen.

Verapamil (Inhibitor CYP3A4): Mit der Verabredung mehrerer Dosen von Verapamil und Sirolimus in Form einer Lösung zur oralen Verabreichung variierten die Geschwindigkeit und der Grad der Absorption beider Arzneistoffe signifikant. Cmax, Tmax und AUC Sirolimus im Vollblut stieg jeweils in 2,3, 1,1 und 2,2 mal. Cmax-Wert, und AUC S - (-) Verapamil im Plasma um das 1,5-fache erhöht, und Tmax wurde um 24% reduziert. Es ist notwendig, die Konzentrationen von Sirolimus zu kontrollieren und, falls erforderlich, die Dosen beider Medikamente entsprechend zu reduzieren.

Erythromycin (Inhibitor CYP3A4): Mit der Verabredung mehrerer Dosen von Erythromycin und Sirolimus in Form einer Lösung zur oralen Verabreichung stiegen die Geschwindigkeit und der Grad der Absorption beider Verbindungen signifikant an. Cmax, Tmaxund AUC Sirolimus im Vollblut erhöht 4,4, 1,4 und 4,2 mal. Cmax, Tmax und AUC Erythromycin im Plasma erhöht, jeweils 1,6, 1,3 und 1,7-fach. Muss überwacht werden

Konzentration von Sirolimus und, falls erforderlich, die Dosierung beider Medikamente entsprechend zu reduzieren.

Orale Kontrazeptiva: Es gab keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Sirolimus und 0,3 mg Norgestrel / 0,03 mg Ethinylestradiol. Obwohl die Ergebnisse der Studie zur Wechselwirkung einer Rapamun-Einzeldosis mit einem oralen Kontrazeptivum auf eine mangelnde pharmakokinetische Interaktion hindeuten, kann eine langfristige Behandlung mit Rapamun mögliche Änderungen der Pharmakokinetik, die die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva beeinflussen könnten, nicht ausschließen.

Andere mögliche Interaktionen: Moderate und schwache Inhibitoren CYP3A4 kann den Metabolismus von Sirolimus reduzieren und die Konzentration von Sirolimus im Blut erhöhen (z. B. Blocker von langsamen Kalziumkanälen:

Nicardipin; Antimykotika: Clotrimazol, Fluconazol; Antibiotika: Troleandomycin; und andere Drogen: Bromocriptin, Cimetidin, Danazol, Protease-Inhibitoren).

Induktoren CYP3A4 kann den Metabolismus von Sirolimus beschleunigen und die Konzentration von Sirolimus im Blut reduzieren (zB eine Heilpflanze Johanniskraut - Hyperisum perforatum; Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin).

Obwohl in vitro Sirolimus hemmt die Aktivität von Isoenzymen des mikrosomalen Systems von Cytochrom P450 beim Menschen (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 / 5), Unterdrückung der Aktivität dieser Isoenzyme in vivo ist unwahrscheinlich, da hierfür die Sirolimus-Konzentration signifikant höher sein sollte als bei Patienten, die das Medikament in therapeutischen Dosen erhalten. Inhibitoren P-gp kann die Ausschüttung von Sirolimus aus den Darmzellen reduzieren und seine Konzentration im Blut erhöhen.

Grapefruitsaft wirkt sich aus CYP3A4 vermittelten Metabolismus und sollte daher nicht während der Einnahme von Rapamun eingenommen werden.

Pharmakokinetische Wechselwirkung kann mit gastrointestinalen prokinetischen Mitteln wie Cisaprid, Metoclopramid.

Es gab keine klinisch signifikante pharmakokinetische Interaktion von Sirolimus mit Acyclovir, Atorvastatin, Digoxin, Glibenclamid, Methylprednisolon, Nifedipin, Prednisolon und Trimethoprim / Sulfamethoxazol.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rapamun mit Calcineurin-Inhibitoren ist ein erhöhtes Risiko für hämolytisch-urämisches Syndrom / thrombozytopenische thrombotische Purpura / thrombotische Mikroangiopathie durch Calcineurin-Inhibitoren möglich.

Spezielle Anweisungen:

Bislang liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Rapamun bei Patienten mit einem hohen immunologischen Risiko vor (siehe Abschnitt "Pharmakodynamik").

Es gibt eine Forschungserfahrung in der Ernennung von Sirolimus in Verbindung mit den folgenden Medikamenten: Cyclosporin, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Glucocorticosteroide und zytotoxische Antikörper. Kombinationen von Rapamun mit anderen Immunsuppressiva wurden nicht ausreichend untersucht.

Die Verabreichung von Sirolimus, Mycophenolatmofetil und Glucocorticosteroiden in Kombination mit Antikörpern gegen IL-2 Rezeptoren werden nicht für eine Nierentransplantation empfohlen de novo.

Immunsuppressiva können die Wirksamkeit der Impfung beeinflussen. Während der Behandlung mit Immunsuppressiva, einschließlich Rapamun, kann die Impfung weniger wirksam sein. Während der Behandlung mit Rapamun sollten Lebendimpfstoffe vermieden werden.

Pharmakokinetik Rapamun im Körper von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Konzentration der Sirolimus-Mindestkonzentration im Blut sorgfältig überwacht werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosierung nicht geändert werden (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik").

Als Folge einer übermäßigen Hemmung des Immunsystems ist es möglich, die Anfälligkeit für Infektionen zu erhöhen, einschließlich Infektionen durch konditionell pathogene Mikroorganismen, deren mögliche Folgen, Sepsis und Tod, im Abschnitt "Nebenwirkungen" vermerkt sind.

Da die Sicherheit und Wirksamkeit von Rapamun als immunsuppressive Therapie bei Patienten mit Leber- und Lungentransplantation nicht erwiesen ist, wird das Medikament nicht zur Anwendung in diesen Patientengruppen empfohlen.

In zwei klinischen Studien mit Patienten mit transplantierten de novo Die Anwendung von Sirolimus zusammen mit Ciclosporin oder Tacrolimus führte zu einer Erhöhung der Häufigkeit von Leberarterienthrombosen, was in den meisten Fällen zum Tod des Transplantats oder zum Tod führte.

Patienten, die mit Rapamun behandelt wurden, berichten über Flüssigkeitsretention, insbesondere periphere Ödeme, lymphatische Stase und exsudative Perikarditis (einschließlich hämodynamisch signifikanter Ergüsse bei Kindern und Erwachsenen).

Es gibt Berichte über Diskrepanzen in den Rändern der Bronchialanastomose bei Patienten mit transplantierten de novo Lungen, in den meisten Fällen mit einem tödlichen Ausgang, mit der Verwendung von Sirolimus in der immunsuppressiven Therapie.

Bei der Anwendung von Sirolimus gab es Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen, wie anaphylaktische / anaphylaktoide Reaktionen, exfoliative Dermatitis, Angioödem und Vaskulitis aufgrund von Überempfindlichkeit.

Bei Patienten mit erhöhtem Hautkrebsrisiko sind Vorsichtsmaßnahmen zu treffen: Begrenzung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Strahlung durch Schutzkleidung und die Verwendung von Cremes mit hoher Lichtschutzwirkung.

In seltenen Fällen führte die kombinierte Anwendung von Sirolimus und ACE-Hemmern zur Entwicklung von Angioödemen.

Es gibt Berichte von Fällen von Lungenentzündung verursacht durch Pneumocystis carinii bei Patienten, die keine antimikrobielle Prophylaxe erhalten haben. Diesem Zusammenhang,

Während der ersten 12 Monate nach der Transplantation richtet sich die antimikrobielle Prophylaxe gegen Pneumocystis carinii.

Innerhalb von 3 Monaten nach der Transplantation ist die Verhinderung einer Cytomegalovirus-Infektion ratsam.

Die Anwendung von Rapamun bei Patienten nach Nierentransplantation wurde von einem Anstieg des Cholesterol- und Triglyceridspiegels im Serum begleitet, wobei in einigen Fällen eine medikamentöse Korrektur erforderlich war. Patienten, die Rapamun erhalten, müssen kontrolliert werden, um mögliche Hyperlipidämie zu erkennen. Wenn Hyperlipidämie festgestellt wird, sollten geeignete Maßnahmen ergriffen werden, einschließlich Diäten, Bewegung und Einnahme von Medikamenten, die den Cholesterinspiegel senken. Vor der Ernennung von Immunsuppressiva, einschließlich Rapamun, und bei der Entscheidung, ob die Behandlung mit Rapamun Patienten mit schweren persistierenden Hyperlipidämie fortzusetzen ist es notwendig um die Beziehung zwischen dem Risiko und dem Nutzen dieser Art von Therapie zu beurteilen.

Gute Verträglichkeit von Rapamun in Kombination mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern und / oder Fibraten wurde festgestellt. Während der Behandlung mit Rapamun in KombinationInation Mit Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase oder Fibraten sollten Patienten auf die mögliche Entwicklung von Rhabdomyolyse und anderen Nebenwirkungen, die in den Anweisungen für die medizinische Verwendung dieser Arzneimittel beschrieben sind, überwacht werden.

Mit der gemeinsamen Ernennung von Rapamun und Cyclosporin ist es notwendig, die Nierenfunktion zu überwachen. Es ist zu beachten, dass für Patienten mit erhöhten Serumkreatininspiegeln eine Korrektur des Immunsuppressivums erforderlich ist. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Einnahme anderer Medikamente, die die Nierenfunktion beeinträchtigen.

Patienten, die länger als 3 Monate mit Rapamun und Cyclosporin behandelt wurden, wiesen höhere Serumkreatininkonzentrationen auf

eine niedrigere glomeruläre Filtration, verglichen mit Patienten in der Kontrollgruppe, die erhalten wurden Ciclosporin und Placebo oder Ciclosporin und Azathioprin. Patienten nach erfolgreichem Cyclosporin-Entzug hatten einen niedrigeren Serumkreatininspiegel und eine höhere glomeruläre Filtrationsrate im Vergleich zu Patienten, die weiterhin erhielten Ciclosporin. Bis zusätzliche klinische Daten erhalten werden, wird die gemeinsame Verabreichung von Ciclosporin und Rapamun nicht als Erhaltungstherapie empfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Übertragung von Patienten von Calcineurin-Inhibitoren auf Rapamoun wurde nicht untersucht.

^ Es wird empfohlen, die Proteinkonzentration im Urin regelmäßig zu überwachen.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Studien zur Untersuchung der Auswirkungen auf die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Einsatz von Mechanismen wurden nicht durchgeführt.

Formfreigabe / Dosierung:

Lösung für die orale Verabreichung 1 mg / ml. Für 60 oder 150 ml der Droge in Flaschen aus dunklem Glas.

Verpackung: Für 60 oder 150 ml der Droge in Flaschen aus dunklem Glas. 1 Flasche pro Set mit 1 Spritzenadapter ist in einer Pappschachtel platziert, die mit 30 gelb gebündelt ist Plastikspritzen-Spender und Kappen zu den Spritzen, 1 Kasten für die Spritze zusammen mit der Gebrauchsanweisung wird in einer Pappschachtel gelegt.

Lagerbedingungen:

Im dunklen Ort bei einer Temperatur von 2 bis 8 ° C.

Von Kindern fern halten.

Bei Lagerung in einem Kühlschrank in der Flasche mit einer Lösung kann eine leichte Trübung auftreten. Wenn dies passiert, lassen Sie das Medikament für eine Weile bei Raumtemperatur, dann schütteln Sie leicht. Das Vorhandensein von Trübung hat keinen Einfluss auf die Qualität des Arzneimittels.

Haltbarkeit:

2 Jahre in der Originalverpackung.

30 Tage nach dem Öffnen der Durchstechflasche. Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:П N013700 / 01

Datum der Registrierung:02.04.2009

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Wyeth Whitehall Export GmbHWyeth Whitehall Export GmbH Österreich

Hersteller: & nbsp;

Wyeth Pharmaceuticals, Inc. USA

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;05.08.2015

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Zuchtanleitung

Rapamun (Rapamune)