Genfatinib - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

substances auxiliaires: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, dioxyde de silicium colloïdal, stéarate de magnésium, opiacé II blanc (giprolase, monohydrate de lactose, macrogol-4000, dioxyde de titane (E17I)), colorant rouge charmant.

La description:

Comprimés 100 mg: Comprimés ronds biconvexes recouverts d'une membrane de film, rouge, sur la section transversale - le noyau de couleur blanche.

Comprimés 400 mg: Comprimés obliques biconvexes recouverts d'une membrane de film, rouge, sur la section transversale - le noyau de couleur blanche.

Groupe pharmacothérapeutique:agent antitumoral, inhibiteur de la protéine tyrosine kinase

ATX: & nbsp

L.01.X.E.01 Imatinib

Pharmacodynamique:Imatinib a un effet inhibiteur sélectif sur l'enzyme Brag-Altyl-tyrosine kinase formée par la fusion de la région Bcr (cluster cluster) et le proto-oncogène Abl (Abelson) au niveau cellulaire, inhibe sélectivement la prolifération et provoque l'apoptose des lignées cellulaires, exprimant une tyrosine kinase tout-AY, comprenant des cellules leucémiques immatures formées chez des patients présentant une leucémie myéloïde positive et une leucémie lymphoblastique aiguë dans le chromosome de Philadelphie. Imatinib inhibe sélectivement les colonies Bcr-Abl positives obtenues à partir de cellules sanguines de patients atteints de leucémie myéloïde chronique. L'activation des récepteurs aux facteurs de croissance plaquettaire ou ALI de la tyrosine kinase peut provoquer le développement de maladies myélodysplasiques / myéloprolifératives (MDS / MPZ) et du syndrome hyperéosinophilique et de la leucémie éosinophilique chronique et du dermatofibrosarcome gonflant. L'activation de la tyrosine kinase du récepteur c-Kit et des récepteurs des facteurs de croissance plaquettaires peut être à l'origine de la pathogenèse de la mastocytose systémique. Imatinib inhibe la signalisation cellulaire et la prolifération cellulaire résultant d'une régulation altérée des facteurs de croissance des plaquettes et des cellules souches, du récepteur c-Kit et du bloc Ab tyrosine kinase.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques de l'imatinib ont été évalués dans la gamme de dose de 25 mg à 1000 mg. Les profils pharmacocinétiques ont été analysés le premier jour, et également lorsque les concentrations d'équilibre de l'imatinib dans le plasma ont été atteintes au jour 7 ou 28.

Absorption

Après administration orale, la biodisponibilité du médicament est en moyenne de 98%. Le coefficient de variation de l'indicateur «surface sous la courbe concentration-temps» (ASC) est de 40-60%. Dans la gamme de dose de 25 à 964,7 mg, une dépendance linéaire linéaire de la valeur de l'ASC sur la valeur de la dose a été observée.

Lorsque le médicament est prescrit avec un régime riche en graisses, il y a une légère diminution du degré d'absorption (une diminution de Cmax de 11%, une AUC de 7,4%) et un ralentissement de la vitesse d'absorption par rapport au jeûne.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 95% (principalement avec l'albumine et les alpha-glycoprotéines acides, dans une mesure insignifiante - avec les lipoprotéines).

Métabolisme

L'imatinib est métabolisé principalement dans le foie avec la formation du principal métabolite (dérivé de la pipérazine N-déméthylée) circulant dans la circulation sanguine. In vitro, le métabolite de l'imatinib a une activité pharmacologique similaire à celle du produit de départ. La valeur de l'ASC du métabolite est de 16% de l'ASC de l'imatinib. La liaison d'un métabolite avec les protéines plasmatiques est similaire à celle de l'imatinib.

Excrétion

Après l'administration orale d'une dose unique, le médicament est excrété pendant 7 jours, principalement sous la forme de métabolites (68% - intestin et 13% - rein). Sous une forme inchangée, environ 25% de la dose est excrétée (20% par l'intestin et 5% par les reins). La demi-vie est d'environ 18 heures. Avec l'utilisation de doses répétées, prescrites 1 fois par jour, la pharmacocinétique de l'imatinib ne change pas. La valeur de la concentration à l'équilibre a dépassé la valeur initiale de 1,5 à 2,5 fois.

Pharmacocinétique dans des cas cliniques spéciaux

Chez les patients âgés de plus de 65 ans, une légère augmentation du volume de distribution de l'imatinib a été observée de 12%.

Chez les patients pesant 50 kg, la clairance moyenne de l'imatinib est de 8,5 l / h et de 11,8 l / h chez les patients de 100 kg. Cependant, ces différences ne semblent pas si importantes qu'un changement de dose est nécessaire en fonction du poids corporel du patient. La pharmacocinétique de l'imatinib ne dépend pas du sexe. Les modifications de la clairance et de la distribution volumique de l'imatinib en association avec d'autres médicaments sont négligeables et ne nécessitent pas de modification de dose. Chez les adultes, les enfants et les adolescents de moins de 18 ans absorbent rapidement le médicament lorsqu'ils sont ingérés. L'ASC de ce groupe de patients dans la fourchette de doses de 260 et de 340 mg / m2 est semblable à celle observée chez les adultes dans les doses de 400 mg et de 600 mg, respectivement. Lorsque l'on compare les valeurs AUQo-24) le premier et le huitième jour après l'ingestion répétée de 340 mg / m2 jour 1, chaque fois 1,7 fois l'accumulation d'imatinib.

Chez les patients présentant divers degrés d'insuffisance hépatique, les valeurs moyennes de l'AUC n'augmentent pas

Dans l'application de l'imatinib chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine> 20 ml / min), l'exposition au médicament augmente dans le plasma de 1,5 à 2 fois, augmentant la concentration en alpha-glycoprotéines acides (protéines plasmatiques majeures). qui se lient à l'imatinib). Parce que le imatinib est légèrement excrété par les reins, la clairance de l'imatinib libre est la même pour les volontaires sains et les patients ayant une fonction rénale altérée. Les corrélations entre l'exposition du médicament et la sévérité des troubles rénaux n'ont pas été révélées.

Les indications:

■ Le premier a été identifié comme positif pour la leucémie myéloïde chronique du chromosome de Philadelphie (Ph + XML) chez les enfants et les adultes;

■ Ph + XML dans la phase chronique dans l'échec de la thérapie précédente avec l'interféron alpha ou la phase d'accélération, ou crise blastique chez les enfants et les adultes;

■ premier diagnostiqué positif pour la chromosome de Philadelphie (Ph +) leucémie lymphoblastique aiguë (OLL) chez les patients adultes en association avec la chimiothérapie;

■ Ph + OLD récurrente ou réfractaire chez les patients adultes en monothérapie;

■ les maladies myélodysplasiques / myéloprolifératives associées aux réarrangements des gènes du récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes chez les patients adultes;

■ mastocytose systémique chez les patients adultes sans mutation D816V c-Kit ou avec un statut inconnu de mutation c-Kit;

■ syndrome hyperéosinophilique et / ou leucémie éosinophile chronique chez les adultes présentant une alpha-tyrosine kinase FIP1L1-PDGRF anormale positive ou négative; dermatofibrosarcome gonflement inopérable, récidivant et / ou métastatique chez les patients adultes.

Contre-indicationsHypersensibilité aux composants du médicament, grossesse, allaitement, enfants de moins de 2 ans (sécurité et efficacité non établies).

Soigneusement:Des précautions doivent être prises pour administrer Genfatinib® aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère, une insuffisance rénale grave, une maladie cardiovasculaire ou des facteurs de risque d'insuffisance cardiaque et une hémodialyse régulière.

Grossesse et allaitement:Imatinib est contre-indiqué pour l'utilisation pendant la grossesse, sauf quand c'est vital, mais dans ces cas, le patient devrait être averti du risque potentiel pour le foetus.

Dosage et administration:

Le médicament doit être pris avec de la nourriture, lavé avec un grand verre d'eau.

Des doses de 400 et 600 mg par jour devraient être prises en 1 dose; La dose quotidienne de 800 mg doit être divisée en 2 doses - 400 mg le matin et le soir.

Les patients qui ne sont pas capables d'avaler le comprimé entier, par exemple les enfants, peuvent prendre le médicament sous forme diluée; pilules diluées avec de l'eau ou du jus de pomme. La quantité requise de comprimés est placée dans un bécher, rempli de liquide (environ 50 ml de comprimé liquide 100 mg et 100 ml - pour les comprimés 400 mg) et agité avec une cuillère; en conséquence, une suspension est formée. La suspension résultante doit être prise immédiatement après la préparation.

Dans la leucémie myéloïde chronique (LMC), la dose recommandée du médicament Genfatinib® dépend de la phase de la maladie. Dans la phase chronique de la LMC, la dose est de 400 mg / jour; dans la phase d'accélération et avec une crise de souffle - 600 mg / jour. Le médicament doit être pris 1 fois par jour.

Le traitement avec le médicament est effectué tant que l'effet clinique reste.En l'absence d'effets indésirables graves et neutropénie ou thrombocytopénie non associée à la leucémie, une augmentation de la dose de 400 mg à 600 mg ou jusqu'à 800 mg chez les patients en phase chronique de la maladie et de 600 mg à 800 mg par jour chez les patients dans la phase accélérée et avec un cri de souffle. Une telle augmentation de dose peut être nécessaire pour la progression de la LMC (à n'importe quel stade) en l'absence d'une réponse hématologique satisfaisante après 3 mois de traitement, une réponse cytogénétique à 12 mois de traitement, ou la perte d'une hématologie et / ou cytogénétique réponse. Le calcul du schéma posologique chez les enfants de plus de 2 ans est basé sur la surface corporelle. Des doses de 340 mg / m par jour sont recommandées chez les enfants atteints de phase chronique XMJI et en phase accélérée. La dose quotidienne totale chez l'enfant ne doit pas dépasser 600 mg. La dose quotidienne du médicament peut être prise simultanément ou divisée en 2 doses égales - le matin et le soir. Avec la leucémie lymphoblastique aiguë Ph +, la dose recommandée de Genfatinib® est de 600 mg par jour. Dans les maladies myélodysplasiques / myéloprolifératives, la dose recommandée de médicament est de 400 mg par jour.

Avec dermatofibrosarcome gonflement inopérable, récurrente et / ou métastatique, la dose recommandée du médicament est de 800 mg par jour.

En cas de mastocytose systémique, en l'absence de mutation D816V c-Kit, la dose recommandée de Genfatinib® est de 400 mg par jour. Avec un statut mutationnel inconnu et une efficacité insuffisante du traitement antérieur, la dose recommandée est de 400 mg par jour. Dans la mastocytose systémique causée par une a-tyrosine kinase FIP1L1-PDGFR anormale, résultant de la fusion des gènes Fip likel et PDGFR, la dose initiale recommandée est de 100 mg par jour. Avec une efficacité insuffisante et sans effets secondaires significatifs, une augmentation de la dose à 400 mg / jour est possible.

Avec un syndrome hyperéosinophilique et / ou une leucémie éosinophilique chronique (HES / HAL) chez l'adulte, la dose recommandée est de 400 mg / jour. Chez les patients atteints d'HES / HAL due à une atyposine kinase FIP1L1-PDGFR anormale, la dose initiale recommandée est de 100 mg par journée. Avec une efficacité insuffisante et sans effets secondaires significatifs, une augmentation de la dose à 400 mg / jour est possible. Patients atteints d'insuffisance hépatique imatinib est métabolisé principalement dans le foie, les patients présentant des troubles hépatiques légers, modérés ou sévères doivent être prescrits à une dose quotidienne minimale de 400 mg. Avec le développement d'effets toxiques indésirables, la dose du médicament devrait être réduite. La prudence est recommandée pour prescrire le médicament aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Les reins ne jouent pas un rôle significatif dans l'excrétion de l'imatinib et de ses métabolites. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée, le traitement par le médicament doit débuter avec une dose minimale efficace de 400 mg une fois par jour. Bien que l'expérience avec l'imatinib chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou avec une procédure d'hémodialyse régulière soit limitée, dans cette catégorie de patients, le médicament peut également être commencé avec 400 mg une fois par jour.

Avec l'intolérance à l'imatinib, la dose initiale du médicament peut être réduite, avec une efficacité insuffisante - augmentée.

Patients âgés

Les patients plus âgés n'ont pas besoin d'ajuster le régime posologique du médicament.

Correction du schéma posologique avec le développement d'effets secondaires non hématologiques du médicament.

Avec le développement de tout effet secondaire non-hématologique sérieux associé à la prise du médicament, le traitement devrait être arrêté jusqu'à ce que la situation se résout. Le traitement peut alors être repris à une dose qui dépend de la sévérité de l'effet secondaire observé.

Avec une augmentation de la concentration de bilirubine et de l'activité des transaminases "hépatiques" dans le sérum sanguin 3 et 5 fois plus élevé que la limite supérieure de la norme (VGN) respectivement, le traitement avec le médicament doit être temporairement suspendu jusqu'à la concentration de la bilirubine diminue à moins de 1,5xVGN et l'activité des transaminases «hépatiques» à des valeurs inférieures à 2,5 × VGN Le traitement reprend avec une dose quotidienne réduite: chez l'adulte, la dose est réduite de 400 mg à 300 mg par jour ou de 600 mg à 400 mg par jour, ou de 800 mg à 600 mg par jour; chez les enfants - de 340 à 260 mg / m par jour.

Correction du schéma posologique avec apparition d'effets secondaires graves de la part du système hématopoïétique (thrombocytopénie sévère, neutropénie). En cas de neutropénie et de thrombocytopénie, un retrait temporaire du médicament ou une réduction de sa dose est nécessaire, en fonction de la gravité de ces phénomènes indésirables. Dans la mastocytose systémique (CM) et le syndrome hypereosinophilic et / ou la leucémie éosinophilic chronique (HES / CEL) provoquée par anormal FIP1L1-PDGFR a-tyrosine kinase (dose initiale de la préparation de Genfatinib® 100 mgs), dans le cas d'un neutrophil absolu compter <1000 / μL et / ou numération plaquettaire <50000 / μL, il est recommandé: L d'annuler la préparation de Genfatinib jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles soit> 1500 / μL et que les plaquettes> 75 000 / μL; 2. Renouveler le traitement avec le médicament Genfatinib dans une dose utilisée avant l'interruption du traitement.

Dans la phase chronique de LMC chez les enfants et les adultes, myélodysplasiques / myéloprolifératives, SM et HES / HAL chez les adultes (dose initiale pour les adultes est de 400 mg, pour les enfants, 340 mg / m2) en cas de numération absolue absolue des neutrophiles <1000 / μL et / ou le nombre de plaquettes <50000 / μL est recommandé:

1. abolir la préparation de Genfatinib® jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles soit> 1500 / μL et que les plaquettes> 75 000 / μL;

2. Renouveler le traitement avec le médicament Genfatinib dans une dose utilisée avant l'interruption du traitement.

En cas de diminution répétée du nombre de neutrophiles <1000 / μl et / ou du nombre de plaquettes <50000 / μL doit répéter les actions indiquées au paragraphe 1, puis reprendre le traitement par Genfatinib ® à une dose réduite de 300 mg (chez les enfants - 260 mg / m).

Dans la phase d'accélération et de crise de puissance de XMJI chez les enfants et les adultes et chez les patients adultes atteints de leucémie lymphoblastique Ph +, la dose initiale chez l'adulte est de -400 mg chez les enfants, 340 mg / m2 en cas de les neutrophiles <500 / μL et / ou la numération plaquettaire <10 000 / μL après un ou plusieurs mois de traitement sont recommandés:

1. vérifier si la cytopénie est une conséquence de la leucémie (examen de la moelle osseuse);

2. si la cytopénie n'est pas associée à la leucémie, réduire la dose du médicament Genfatinib à 400 mg (chez les enfants - 260 mg / m2);

3. si la cytopénie persiste pendant 2 semaines, réduire la dose à 300 mg (chez les enfants -200 mg / m2);

4. si la cytopénie persiste pendant 4 semaines et si son association avec la leucémie n'est pas confirmée, interrompre la préparation de Genfatinib® jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles devienne> 1000 / μL et que les plaquettes> 20 000 / μL; reprendre ensuite le traitement avec un médicament de Genfatinib® à la dose de 300 mg (chez les enfants -260 mg / m2).

Dans le cas d'un dermatofibrosarcome gonflement inopérable, récurrent et / ou métastatique (dose initiale de la préparation de 800 mg), en cas de diminution du nombre absolu de neutrophiles <1000 / μL et / ou de numération plaquettaire <50000 / μL , c'est recommandé:

1. annuler la préparation de Genfatinib® jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles soit> 1500 / μL et que les plaquettes> 75 000 / μL;

2. reprendre le traitement avec le médicament Genfatinib à la dose de 600 mg. Si le nombre de neutrophiles est <1000 / μL et / ou si le nombre de plaquettes est <50 000 / μL, répéter les actions indiquées au paragraphe 1, puis reprendre le traitement avec le médicament de Genfatinib à une dose réduite de 400 mg.

Effets secondaires:

Au stade avancé de la leucémie myéloïde chronique, les patients peuvent présenter de multiples troubles concomitants qui rendent difficile l'évaluation des effets secondaires dus à un certain nombre de symptômes associés aux maladies concomitantes, à leur progression et à la prise de divers médicaments. Chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique avec un apport quotidien prolongé imatinib en général, était bien toléré. La plupart des patients ont présenté des effets secondaires légers à modérés à un certain stade du traitement. Les effets secondaires sont similaires chez presque tous les patients imatinib Les effets indésirables les plus fréquemment associés à la prise du médicament sont des nausées passagères, des vomissements, de la diarrhée, des myalgies, des crampes musculaires, des éruptions cutanées. Tous ces phénomènes s'arrêtent facilement. L'incidence globale des événements indésirables de gravité variable (à l'exception de l'œdème) et l'incidence des effets indésirables graves sont similaires chez les patients recevant un traitement à la dose de 400 mg / jour et de 800 mg / jour.

Il y avait des phénomènes indésirables énumérés ci-dessous dans les organes et les systèmes avec la fréquence de leur apparition: très souvent (> 1/10), souvent (> 1/100 - <1/10), parfois (> 1/1000 - <1 / 100), rarement (> 1/10000 - <1/1000), très rarement (<1/10000), y compris les messages individuels:

De l'hématopoïèse: très souvent - neutropénie, thrombocytopénie, anémie; souvent - neutropénie fébrile, pancytopénie; parfois - thrombocytémie, lymphopénie, inhibition de l'hématopoïèse de la moelle osseuse, éosinophilie, lymphadénopathie; rarement - l'anémie hémolytique.

Du système nerveux: très souvent - maux de tête, fatigue; souvent -bessonnitsa, vertiges, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie; parfois une migraine, somnolence, syncope, neuropathie périphérique, dépression, anxiété, diminution de la libido, troubles de la mémoire, sciatique, syndrome des jambes sans repos, tremblements, AVC hémorragique; rarement, augmentation de la pression intracrânienne, convulsions, névrite optique, confusion.

Du système digestif: très souvent - nausées, vomissements, diarrhée, indigestion, douleurs abdominales; souvent - ballonnements, flatulences, constipation, bouche sèche, gastrite, reflux gastro-œsophagien; parfois - stomatite, saignement gastro-intestinal, méléna, ascite, ulcération de la muqueuse buccale, éructations, œsophagite, ulcère gastrique, vomissements de sang, chéilite, dysphagie, pancréatite; rarement - colite, iléus, inflammation de l'intestin. Troubles métaboliques et nutritionnels: souvent anorexie; parfois - hypokaliémie, augmentation de l'appétit ou diminution de l'appétit, hypophosphatémie, déshydratation, hyperuricémie, goutte, hypercalcémie, hyperglycémie; hyponatrémie; rarement hyperkaliémie, hypomagnésémie.

Du foie et des voies biliaires: souvent - l'augmentation de l'activité des transaminases du foie; parfois - jaunisse, hépatite, hyperbilirubinémie; rarement insuffisance hépatique, nécrose du foie.

Depuis les organes des sens: souvent - œdème des paupières, hémorragies conjonctivales, conjonctivite, augmentation de la larmoiement, syndrome de l'œil sec, vision floue; parfois - irritation des yeux, douleur oculaire, œdème orbitaire, saignement dans la sclérotique de l'œil, hémorragie rétinienne, blépharite, œdème maculaire, vertiges, acouphènes, perte auditive; rarement - cataracte, œdème du nerf optique, glaucome.

Du système cardiovasculaire: parfois - palpitations, insuffisance cardiaque congestive, œdème pulmonaire, tachycardie, «bouffées de chaleur», hémorragies; rarement - arythmies, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque soudain; infarctus du myocarde, angine de poitrine, épanchement péricardique, augmentation de la pression, hématomes, extrémités froides, diminution de la pression, syndrome de Raynaud.

Du système respiratoire: souvent - saignements de nez, dyspnée, toux; parfois - épanchement pleural, douleur dans le pharynx ou le larynx, pharyngite; rarement - douleur pleurale, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie pulmonaire.

De la peau: très souvent œdème périorbitaire, dermatite, eczéma, éruption cutanée; souvent - gonflement du visage, démangeaisons, érythème, peau sèche, alopécie, sueurs nocturnes, réaction de photosensibilité; parfois une éruption pustuleuse, des ecchymoses, une sudation accrue, de l'urticaire, une ecchymose, une tendance à l'hémorragie, une hypotrichose, une hyperpigmentation / hypopigmentation de la peau, une dermatite exfoliatrice, une atteinte des ongles, une folliculite, des pétéchies, un psoriasis, un purpura; rarement une dermatose fébrile neutrophilique aiguë (syndrome de Sweet), une décoloration des ongles, un œdème de Quincke, un érythème polymorphe, une vascularite leucoclaste, un syndrome de Stevens-Johnson.

Du système musculo-squelettique: très souvent - spasmes et crampes musculaires, myalgies, douleurs musculo-squelettiques, arthralgies, douleurs osseuses; souvent des bouffissures des articulations; parfois raideur des muscles et des articulations; rarement - faiblesse musculaire, arthrite.

Du système urinaire: parfois - des douleurs aux reins, une hématurie, une insuffisance rénale aiguë, des mictions fréquentes.

De la part du système reproducteur et endocrinien: parfois - la gynécomastie, la dysfonction érectile, la ménorragie, les irrégularités menstruelles, la dysfonction sexuelle, la douleur dans les mamelons, l'élargissement des glandes mammaires, l'enflure du scrotum.

Maladies infectieuses et parasitaires: parfois - sepsis, pnevmoniya6, herpès simplex, zona, nasopharyngite, sinusite, cellulite, grippe, infection des voies urinaires, gastro-entérite, infection des voies respiratoires supérieures; rarement - mycoses.

De la part du corps dans son ensemble: très souvent - rétention d'eau et gonflement, augmentation de la fatigue, prise de poids; souvent - faiblesse, fièvre, anasarque, frissons, tremblements, perte de poids; parfois - douleur thoracique, malaise, augmentation de la concentration de créatinine et de l'activité de la phosphatase alcaline, de la créatine kinase, de la lactate déshydrogénase dans le sang; rarement - augmentation de l'activité de l'amylase dans le plasma sanguin.

Il a rapporté des cas individuels de développement d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique.

2 Les événements cardiaques défavorables, y compris l'insuffisance cardiaque congestive, étaient plus fréquents chez les patients avec XML dans la phase d'accélération et avec crises blastiques comparés aux patients avec XMJ1 dans la phase chronique (la durée du suivi était de 1 an).

3Hémorragies (hématomes, hémorragies) ont été le plus souvent observées chez les patients avec XML en phase d'accélération et de crise blastique. 4 L'épanchement pleural était plus fréquent chez les patients avec XML en phase d'accélération et en crise blastique comparé aux patients avec XML en phase chronique (la durée du suivi était de 1 an).

5 Des douleurs musculo-squelettiques, y compris la myalgie, l'arthralgie, la douleur osseuse ont souvent été notées chez des patients atteints de TSX. La pneumonie était le plus souvent observée chez les patients avec XML en phase d'accélération et de crise blastique.

Lorsque l'imatinib est utilisé en pratique clinique, ainsi que lors d'autres Les phénomènes indésirables suivants ont été notés, énumérés ci-dessous pour les organes et les systèmes avec la fréquence de leur apparition: très souvent (> 1/10), souvent (> 1/100 - <1/10), parfois (> 1/1000 - <1/100), rarement ( > 1/10000 - <1/1000), très rarement (<1/10000), y compris les messages individuels. La relation entre l'utilisation de l'imatinib et ces événements indésirables n'a pas été établie (la taille de la population de patients est inconnue).

Du système nerveux: parfois - œdème du cerveau.

Depuis les organes des sens: rarement - hémorragie vitréenne.

Du système cardiovasculaire: parfois - thrombose / embolie; rarement péricardite; tamponnade cardiaque; très rarement un choc anaphylactique.

Du système respiratoire: parfois - insuffisance respiratoire aiguë, pneumonie interstitielle.

Du système digestif: parfois - paralytique / obturation intestinale obstruction, perforation gastro-intestinale; rarement - diverticulite.

De la peau: kératose rarement hérhéloïde, lichen plat rouge; nécrolyse épidermique toxique.

Du système musculo-squelettique: rarement - nécrose avasculaire / nécrose de la tête du fémur.

1 Des cas d'insuffisance respiratoire aiguë sévère avec issue fatale ont été signalés chez des patients atteints de maladies infectieuses sévères, de neutropénie sévère et d'autres maladies concomitantes graves.

2Il a rapporté des cas individuels de développement de perforations gastro-intestinales avec un résultat létal.

Surdosage:Il y a des rapports de cas individuels de surdosage de drogue. En cas de surdosage, une surveillance médicale et une thérapie symptomatique sont recommandées. Il y a une augmentation rapportée de la créatinine sérique, de l'ascite, des transaminases hépatiques augmentées, une augmentation de la bilirubine chez un patient avec XML dans la phase de crise blastique, en prenant le médicament à une dose de 1200 mg pendant 6 jours. La thérapie avec imatinib a été temporairement suspendue; dans la semaine, les indicateurs sont revenus à la normale. Il ya aussi un rapport sur le développement de crampes musculaires sévères après la prise d'imatinib à une dose de 1600 mg par jour pendant 6 jours.Antidote à l'imatinib n'est pas connue.

Interaction:

Une augmentation de la concentration d'imatinib dans le plasma est possible avec une application simultanée avec des préparations inhibant l'isoenzyme CYP3A4 cytochrome P450 (kétoconazole, itraconazole, l'érythromycine, clarithromycine) en raison d'un ralentissement du métabolisme de l'imatinib. La prudence est nécessaire lorsqu'elle est associée à l'imatinib avec des médicaments inhibiteurs des isoenzymes du CYP3A4.

En revanche, l'utilisation simultanée de médicaments inducteurs du CYP3A4 (par exemple, dexaméthasone, rifampicine, préparations de millepertuis, médicaments percutanés, phénobarbital, carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, phosphénytoïne, primidon) peut entraîner une augmentation métabolisme de l'imatinib et, par conséquent, une diminution de sa concentration dans le plasma.

Avec l'utilisation simultanée de l'imatinib et de la simvastatine, il y a eu une augmentation de la simvastatine C et de l'ASC en z et 3,5 fois, respectivement, conséquence de l'inhibition du CYP3A4 par l'imatinib. Il est conseillé de faire preuve de prudence lors de l'utilisation de l'imatinib et des préparations qui sont des substrats du CYP3A4 et qui ont une gamme étroite de concentration thérapeutique (par exemple, ciclosporine et pimozide). Imatinib peut augmenter les concentrations sériques d'autres médicaments métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4 (triazolo-benzodiazépines, dihydropyridine, inhibiteurs calciques, la plupart des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, y compris les statines). Imatinib inhibe également CYP2C9 et CYP2C19 in vitro. L'allongement du temps de prothrombine a été observé en association avec la warfarine. Avec l'administration simultanée de dérivés de la coumarine, une surveillance à court terme du temps de prothrombine au début et à la fin du traitement par l'imatinib est nécessaire, ainsi qu'une modification du schéma posologique du médicament. Comme alternative à la warfarine, il convient d'envisager l'utilisation de dérivés d'héparine de bas poids moléculaire.

Avec l'association de Genfatinib® avec des médicaments chimiothérapeutiques à fortes doses, il est possible de développer une toxicité hépatique transitoire sous la forme de concentrations accrues de transaminases hépatiques et d'hyperbilirubinémie.

Avec une combinaison du médicament et des régimes de chimiothérapie qui peuvent potentiellement causer une altération de la fonction hépatique, la fonction hépatique doit être surveillée. In vitro imatinib inhibe l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 aux mêmes concentrations dans lesquelles il inhibe le CYP3A4. À cet égard, la possibilité d'améliorer les effets des médicaments qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP2D6 (p. Ex. Le métoprolol) devrait être envisagée lorsqu'elle est associée à l'imatinib.

In vitro imatinib inhibe l'O-glucuronation du paracétamol. Un cas d'issue fatale est décrit en rapport avec une insuffisance hépatique aiguë avec application simultanée d'imatinib et de paracétamol.

Instructions spéciales:

Le médicament doit être traité uniquement sous la supervision d'un médecin qui a de l'expérience avec des médicaments antitumoraux.

Lors de la manipulation du médicament, évitez tout contact avec la peau et les yeux, ainsi que l'inhalation de la poudre du médicament.

Lors de l'utilisation de l'imatinib, des tests sanguins cliniques réguliers et une surveillance de la fonction hépatique (transaminase, bilirubine, phosphatase alcaline) sont recommandés. Une surveillance attentive des patients atteints d'une maladie cardiaque doit être fournie. En raison du fait que l'imatinib présente une rétention hydrique marquée dans 1-2% des cas, il est recommandé de surveiller régulièrement le poids des patients. En cas d'augmentation rapide du poids corporel, le patient doit être examiné et, si nécessaire , interrompu temporairement le traitement et / ou prescrire des diurétiques. La fréquence la plus élevée de rétention hydrique est observée chez les patients âgés souffrant de maladies cardiovasculaires.

Dans certains cas, une rétention hydrique sévère peut avoir un cours grave avec un résultat fatal. Lorsque le médicament a été utilisé, la mort d'un patient avec une crise de souffle et des symptômes complexes a été noté: épanchement pleural, insuffisance cardiaque et rénale congestive.

Lors de l'administration du médicament à des patients atteints d'une maladie du foie devrait être menée régulièrement des études cliniques sur le sang périphérique et les enzymes hépatiques. Comme des cas de développement d'hypothyroïdie avec l'imatinib ont été rapportés chez des patients ayant subi une thyroïdectomie et recevant un traitement de substitution par la lévothyroxine sodique, la concentration d'hormone stimulant la thyroïde doit être régulièrement déterminée dans cette catégorie de patients.

Chez les patients atteints de syndrome d'hypereosinophilie et de cardiopathie, des cas individuels de choc cardiogénique / insuffisance ventriculaire gauche ont été observés au début du traitement par l'imatinib. Ces phénomènes indésirables cessent après l'introduction de glucocorticostéroïdes systémiques, l'adoption de mesures visant à maintenir la circulation sanguine et la retrait temporaire de l'imatinib.

Chez les patients atteints de MDS / MPD et de taux élevés d'éosinophiles, une étude ECG doit être réalisée et la concentration sérique de troponine doit être déterminée. Si des anomalies sont constatées, au début du traitement, il faut envisager la possibilité d'une utilisation préventive de glucocorticostéroïdes systémiques (1-2 mg / kg) pendant 1 à 2 semaines en même temps que l'imatinib.

Pendant le traitement avec le médicament et au moins 3 mois après, vous devez utiliser des méthodes de contraception fiables.

Une augmentation marquée de la concentration de transaminase ou de bilirubine a été observée chez moins de 3% des patients avec le XML et était généralement corrigée par une diminution de la dose du médicament ou une interruption temporaire du traitement (la durée moyenne de ces épisodes était d'environ 1 semaine). ).

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:Certains effets secondaires du médicament, tels que des vertiges et une vision floue, peuvent nuire à la capacité de conduire et d'effectuer des activités potentiellement dangereuses, nécessitant une concentration accrue de l'attention et la rapidité des réactions psychomotrices.

Forme de libération / dosage:Comprimés 100 mg, 400 mg.

Emballage:

Comprimés, pelliculés, à la dose de 100 mg: 10 comprimés dans une plaquette de PVC / Al.

Par 3,6, 12 ou 18 blisters avec des instructions pour l'utilisation dans un paquet en carton.

Les comprimés pelliculés avec la dose de 400 mg: 10 comprimés dans le PVC / Al.

Pour 3 blisters avec instructions d'utilisation dans un emballage en carton.

Conditions de stockage:Dans un endroit sec à une température ne dépassant pas 30 ° CGarder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:2 ans.
Le médicament ne doit pas être utilisé après la date de péremption indiquée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LSR-008978/10

Date d'enregistrement:31.08.2010 / 08.02.2013

Date d'expiration:Illimité

Le propriétaire du certificat d'inscription:Professeur de laboratoire SAASIFAAProfesseur de laboratoire SAASIFAA Argentine

Fabricant: & nbsp

Laboratorio TUTEUR S.A.C.I.F.I.A. Argentine

Représentation: & nbspCHEF DE MEDICA SACHEF DE MEDICA SASuisse

Date de mise à jour de l'information: & nbsp08.02.2013

Instructions illustrées

Instructions

Genfatinib (Genfatinib)