Imatinib-Alvogen - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: 141,4 mg microcristalline de cellulose, 41,5 mg de giprolose faiblement substitué, 8,5 mg de povidone K-30, 24,0 mg de crospovidone, 1,7 mg de colloïde de dioxyde de silicium, 3,4 mg de stéarate de magnésium;

coquille: hypromellose 6,9 mg, macrogol 0,7 mg, 2,2 mg de talc, colorant de fer oxyde rouge 0,1 mg, colorant oxyde de fer jaune 1,1 mg.

Un comprimé, pelliculé, 400 mg contient:

substance active: Mésylate d'imatinib (en termes d'imatinib) 478,0 mg (400,0 mg);

Excipients: cellulose microcristalline 565,6 mg, giprolose faiblement substitué 166,0 mg, povidone K-30 34,0 mg, crospovidone 96,0 mg, colloïde de dioxyde de silicium 6,8 mg, stéarate de magnésium 13,6 mg;

coquille: hypromellose 27,5 mg, macrogol 2,9 mg, talc 8,9 mg, oxyde de fer colorant rouge 0,3 mg, oxyde de fer colorant jaune 4,4 mg.

La description:

Comprimés enrobés d'une pellicule, 100 mg: comprimés ronds, biconvexes, pelliculés du jaune foncé au brun orangé, avec Risques d'un côté et gravure "100" de l'autre côté. Sur la section transversale, le noyau de la tablette est blanc à presque blanc.

Comprimés pelliculés, 400 mg: comprimés ovales, biconvexes, recouverts d'une pellicule d'un jaune foncé à un brun orangé, avec un risque d'un côté et une gravure "400" de l'autre côté. Sur la section transversale, le noyau de la tablette est blanc à presque blanc.

Groupe pharmacothérapeutique:agent antitumoral - inhibiteur de la protéine tyrosine kinase

ATX: & nbsp

L.01.X.E.01 Imatinib

Pharmacodynamique:

L'imatinib a un effet inhibiteur sélectif sur l'enzyme Bcr- UNEb1-tyrosine kinase, formée à la fusion d'un site de gène Bcr (point d'arrêt grappe Région) et proto-oncogène Abl (Abelson), au niveau cellulaire, inhibe sélectivement la prolifération et provoque l'apoptose des lignées cellulaires exprimant Bcr-Abl la tyrosine kinase, y compris des cellules leucémiques immatures formées chez des patients positifs pour la leucémie myéloïde chronique du chromosome de Philadelphie et la leucémie lymphoblastique aiguë.

L'imatinib inhibe sélectivement Bcr-Ablcolonies positives obtenues à partir des cellules sanguines de patients atteints de leucémie myéloïde chronique.

Imatinib inhibe la prolifération et induit l'apoptose des cellules des tumeurs stromales gastro-intestinales (tractus gastro-intestinal), exprimant la tyrosine kinase avec une mutation c-Trousse récepteur.

Activation des récepteurs aux facteurs de croissance plaquettaires ou plaquettairesbLe fragment de 1-tyrosine kinase peut provoquer le développement de maladies à la fois myélodysplasiques / myéloprolifératives et du syndrome hyperéosinophilique et de la leucémie éosinophilique chronique et du dermatofibrosarcome gonflant. Activation c-Trousse La tyrosine kinase réceptrice et les récepteurs des facteurs de croissance plaquettaires peuvent être à l'origine de la pathogenèse de la mastocytose systémique. Imatinib inhibe la transmission du signal dans les cellules et la prolifération cellulaire résultant d'une perturbation de la régulation des facteurs de croissance dérivés des plaquettes et des cellules souches, c-Trousserécepteur et AbFragment de 1-tyrosine kinase.

Lorsque l'imatinib était utilisé chez des patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales malignes inopérables et / ou métastatiques, il y avait une augmentation significative de la survie globale des patients (48,8 mois) et de la survie sans maladie (21 mois).

La thérapie adjuvante avec un médicament des tumeurs stromales gastro-intestinales réduit le risque de rechute de 89%, augmente le taux de survie sans symptômes (38 mois imatinib comparé à 20 mois de placebo). Un traitement adjuvant avec la préparation de tumeurs stromales gastro-intestinales pendant 3 ans conduit à une augmentation significative de la survie globale et de la survie sans signes de progression de la maladie par rapport au traitement pendant 1 an.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques de l'imatinib ont été évalués dans une gamme de dose de 25 à 1000 mg. Les profils pharmacocinétiques ont été analysés le premier jour d'utilisation, ainsi que le 7ème ou le 28ème jour, c'est-à-dire après avoir atteint la concentration d'équilibre dans le plasma.

Absorption

Après administration orale, la biodisponibilité du médicament est en moyenne de 98%. Coefficient de variation pour la zone indicatrice sous la courbe concentration-temps (AUC) est de 40-60%. Dans la gamme de dose de 25 à 1000 mg, une relation linéaire directe de la valeur AUC de la valeur de la dose.

Lors de la prise du médicament avec des aliments riches en graisses, par rapport à la prise à jeun, il y a une légère diminution du degré d'absorption (une diminution de C_mOh dans le plasma sanguin de 11% et AUC - de 7,4%) et ralentir le taux d'absorption (une augmentation du temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale du médicament Imatinib-Alvogen dans le plasma sanguin pendant 1,5 heure).

Distribution

Environ 95% du médicament se lie aux protéines plasmatiques (principalement avec de l'albumine et des alpha-glycoprotéines acides, dans une faible mesure) avec des lipoprotéines.

Métabolisme

L'imatinib est métabolisé principalement dans le foie avec la formation du principal métabolite (Ndérivé de pipérazine -détylée) circulant dans la circulation sanguine. Dans des conditions dans in vitro l'activité pharmacologique du métabolite est similaire à celle du produit de départ. Valeur AUC le métabolite est de 16% AUC L'imatinib et la liaison aux protéines plasmatiques sont similaires à celles du produit de départ.

Excrétion

Après l'ingestion d'une dose, le médicament est excrété du corps pendant 7 jours, principalement sous forme de métabolites (68% - intestin, et 13% - rein). Sous une forme inchangée, environ 25% de la dose est excrétée (5% par les reins et 20% par l'intestin). La demi-vie de l'imatinib est d'environ 18 heures.

Avec l'administration répétée du médicament 1 fois par jour, les paramètres pharmacocinétiques ne changent pas, et la concentration à l'équilibre de l'imatinib dépasse la concentration initiale de 1,5 à 2,5 fois.

Pharmacocinétique de population

Selon l'analyse pharmacocinétique de population de patients atteints de LMC, le volume de distribution du médicament varie légèrement âge (chez les patients âgés de plus de 65 ans, une augmentation de 12% a été notée).

Effets du poids corporel: pour un poids corporel de 50 kg, la valeur moyenne de clairance attendue est de 8,5 l / h; Avec un poids de 100 kg, cette valeur s'élève à 11,8 l / h. Cependant, ces différences ne sont pas si importantes, c'est-à-dire que la correction de la dose n'est pas nécessaire en fonction du poids corporel du patient.

La pharmacocinétique de l'imatinib est indépendante de sexe.

Comme chez les patients adultes, chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans il y a une absorption rapide du médicament lors de l'ingestion. AUC dans ce groupe de patients dans une gamme de doses de 260 et 340 mg / m² est similaire à celle chez les adultes dans la gamme de dose de 400 mg et 600 mg, respectivement. En comparant les valeurs d'AUQ chez les enfants et les adolescents_0-24) les premier et huitième jours après la prise du médicament à 340 mg / m² Une fois par jour, l'augmentation de la valeur de cet indicateur est observée 1,7 fois, indiquant le cumul de l'imatinib.

Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population combinée chez les enfants atteints de maladies hématologiques Ph + ALL, etc.), il a été montré que la clairance de l'imatinib est directement proportionnelle à la surface corporelle, d'autres paramètres démographiques (âge, poids corporel et indice de masse corporelle) n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'imatinib L'analyse a confirmé que l'effet de l'imatinib sur les enfants dans la gamme de dose de 260 (pas plus de 400 mg) et 340 mg / m² (pas plus de 600 mg) une fois par jour est similaire à celle chez les patients adultes qui ont reçu imatinib à des doses de 400 mg ou 600 mg une fois par jour.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spécifiques

Patients avec différents degrés dysfonctionnement hépatique valeurs moyennes AUC n'augmente pas.

Seule une petite partie de l'imatinib et de ses métabolites est excrétée par les reins. Chez les patients avec légère à modérée altération de la fonction rénale la concentration du médicament dans le plasma sanguin est environ 1,5-2 fois plus élevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale et correspond à une augmentation de la concentration en alpha-glycoprotéines acides (les principales protéines plasmatiques qui se lient à l'imatinib).Comme le médicament est légèrement excrété par les reins, la clairance de l'imatinib libre chez les patients présentant une insuffisance rénale et chez les patients ayant une fonction rénale normale est probablement la même.

Les indications:

Une drogue Imatinib-Alvogen est destiné au traitement de:

- le premier positif identifié pour la leucémie myéloïde chronique du chromosome de Philadelphie (Ph+ LMC) chez les enfants et les adultes;

- Ph+ LMC en phase chronique si le traitement par l'interféron alpha précédent échoue ou en phase accélérée, ou crise blastique chez les enfants et les adultes;

- premier diagnostic positif pour le chromosome de Philadelphie (Ph+) leucémie lymphoblastique aiguë (LAL) chez les enfants et les patients adultes en association avec la chimiothérapie;

- récurrent ou réfractaire Ph+ ALL chez les adultes en monothérapie;

- les maladies myélodysplasiques / myéloprolifératives associées aux réarrangements des gènes du récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes chez les patients adultes;

- mastocytose systémique chez les patients adultes sans ré816V c-Trousse mutation ou avec inconnu c-Trousse statut mutationnel;

- syndrome hyperéosinophilique (HES) et / ou la leucémie éosinophilique chronique chez les adultes présentant des anomalies positives ou négatives FIP1L1-PDGRF l'alpha-tyrosine kinase;

- dermatofibrosarcome gonflement inopérable, récidivant et / ou métastatique chez les patients adultes;

- tumeurs stromales gastro-intestinales malignes inopérables ou métastatiques (GISO), positives c-Trousse (CD117), chez les patients adultes;

- Thérapie adjuvante c-Trousse+ (CD117) GISO chez les patients adultes.

Contre-indications

- Hypersensibilité à l'imatinib ou à tout autre composant du médicament;

- âge de l'enfant (efficacité et innocuité non établies): jusqu'à 1 an chez les patients Ph+ leucémie lymphoblastique aiguë; jusqu'à 2 ans chez les patients Ph+ leucémie myéloïde chronique; jusqu'à 18 ans pour d'autres indications;

- la grossesse et la période d'allaitement.

Soigneusement:

Si vous avez l'une des maladies énumérées avant de prendre le médicament, assurez-vous de consulter un médecin.

Il est recommandé d'utiliser Imatinib-Alvogenpacient en cas d'insuffisance hépatique sévère, de dysfonctionnement rénal sévère (y compris chez les patients nécessitant une hémodialyse régulière), de maladie cardiovasculaire et / ou de facteurs de risque d'insuffisance cardiaque.

Lorsqu'il est utilisé simultanément avec des préparations inhibant l'isoenzyme CYP3A4, des inducteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4, des préparations qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP3A4, du paracétamol, de la warfarine (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments").

Grossesse et allaitement:

Contre-indiqué le rendez-vous du médicament pendant la grossesse et pendant l'allaitement.

Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives efficaces pendant toute la durée du traitement avec la drogue Imatinib-Alvogen et dans les trois mois suivant l'arrêt du traitement.

L'imatinib et ses métabolites actifs pénètrent dans le lait maternel, si vous avez besoin d'utiliser le médicament pendant l'allaitement, vous devez décider d'arrêter l'allaitement.

Dosage et administration:

À l'intérieur. Le médicament doit être pris avec de la nourriture, lavé avec un grand verre d'eau (pour réduire le risque de développer des troubles gastro-intestinaux).

Des doses de 400 mg et 600 mg par jour sont prises en 1 dose; La dose quotidienne de 800 mg doit être divisée en 2 doses - 400 mg le matin et le soir.

Les patients qui ne sont pas en mesure d'avaler le comprimé entier, par exemple, les enfants, le médicament peut être pris sous une forme diluée, pour laquelle les comprimés sont dilués avec de l'eau ou du jus de pomme. La quantité requise de comprimés est placée dans un bécher rempli de liquide (environ 50 ml de comprimé liquide 100 mg et 100 ml - pour 400 mg de comprimé) et agité avec une cuillère pour former une suspension.La suspension résultante doit être prise immédiatement après préparation.

Le traitement avec le médicament est effectué tant que l'effet clinique reste.

Quand leucémie myéloïde chronique (LMC) dose recommandée de la drogue Imatinib-Alvogen dépend de la phase de la maladie. Dans la phase chronique de la LMC, la dose est de 400 mg par jour; dans la phase d'accélération et avec une crise de souffle - 600 mg par jour.

En cas de progression de la LMC (à tout stade), en l'absence de réponse satisfaisante au traitement (absence de réponse hématologique complète après 3 mois de traitement, réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ou perte d'une réponse antérieure obtenue), en l'absence d'effets secondaires significatifs et de neutropénie / thrombocytopénie non associée à la leucémie, il est possible d'augmenter la dose de 400 mg à 600 mg ou jusqu'à 800 mg chez les patients en phase chronique de la maladie, et de 600 mg à 800 mg par jour chez les patients en phase d'accélération et en crise blastique.

Calcul du régime posologique chez les enfants de plus d'un an est basé sur la surface du corps. La dose journalière recommandée est de 340 mg / m². La dose quotidienne totale chez les enfants ne doit pas dépasser 600 mg. La dose quotidienne du médicament est recommandée pour être pris simultanément.

Quand Ph+ leucémie lymphoblastique aiguë dose recommandée de la drogue Imatinib-lovogène est de 600 mg par jour.

Quand myélodysplasiques / maladies myéloprolifératives chez les adultes dose recommandée de la drogue Imatinib-Alvogen est de 400 mg par jour.

Lors de l'utilisation du médicament Imatinib-Alvogen Comme traitement adjuvant chez les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales, la dose recommandée est de 400 mg / jour. La durée minimale du traitement est de 3 ans.La durée optimale de la thérapie adjuvante n'a pas été établie.

Quand GISO malin inopérable et / ou métastatique dose recommandée de la drogue Imatinib-Alvogen est de 400 mg par jour. En l'absence d'effets secondaires du médicament et une réponse inadéquate, une augmentation de la dose quotidienne d'Imatinib-Alvogen de 400 mg à 600 mg ou jusqu'à 800 mg est possible.

Quand il y a des signes de progression de la maladie traitement médicamenteux Imatinib-Alvogen devrait être interrompu.

Quand dermatofibrosarcome gonflement inopérable, récurrent et / ou métastatique dose recommandée de la drogue Imatinib-Alvogen est de 800 mg par jour.

Quand mastocytose systémique Sans pour autant ré816V c-Trousse mutation ou statut mutationnel inconnu, ou manque d'efficacité de la thérapie précédente, la dose recommandée de la drogue Imatinib-Alvogen chez les adultes, il est de 400 mg par jour. Avec mastocytose systémique due à des anomalies FIP1L1-PDGFR α-tyrosine kinase, formée à la suite de la fusion de gènes Fip likel et PDGFR, la dose initiale recommandée est de 100 mg par jour. Avec une efficacité insuffisante et sans effets secondaires significatifs, une augmentation de la dose à 400 mg par jour est possible.

Quand HEPS et / ou la leucémie éosinophilique chronique (HAL) Chez les adultes, la dose recommandée est de 400 mg par jour. Chez les patients avec HES / HAL, en raison d'anomalies FIP1L1-PDGFR α-tyrosine kinase, la dose initiale recommandée est de 100 mg par jour. Avec une efficacité insuffisante et sans effets secondaires significatifs, une augmentation de la dose à 400 mg par jour est possible.

Avec rechute ou réfractaire Ph+ CFR Chez l'adulte, la dose recommandée est de 600 mg par jour.

Application de la préparation Imatinib-Alvogen la groupes de patients spéciaux

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Parce que le imatinib métabolisé principalement dans le foie, les patients atteints d'insuffisance hépatique médicamenteuse Imatinib-Alvogen devrait être prescrit à une dose quotidienne minimale de 400 mg. Avec le développement d'effets toxiques indésirables graves, la dose du médicament doit être réduite. Il est nécessaire avec une prudence particulière de prescrire le médicament aux patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Les reins ne jouent pas un rôle significatif dans l'excrétion de l'imatinib et de ses métabolites. Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou chez les patients nécessitant une hémodialyse systématique, un traitement médicamenteux Imatinib-Alvogen devrait commencer avec une dose efficace minimale de 400 mg une fois par jour, en faisant attention.

Si le médicament est intolérant Imatinib-Alvogen la dose initiale du médicament peut être réduite, avec une efficacité insuffisante - augmenté.

Patients âgés

Les patients plus âgés n'ont pas besoin d'ajuster le régime posologique du médicament. La correction du régime posologique avec le développement des effets secondaires non hématologiques du médicament:

Avec le développement de tout effet secondaire non hématologique grave associé à la prise du médicament, la thérapie doit être interrompue jusqu'à ce que la situation se résorbe. Le traitement peut alors être repris en utilisant une dose du médicament, dont l'ampleur dépend de la sévérité du effet secondaire.

Avec l'augmentation de la concentration de bilirubine et l'activité des transaminases hépatiques dans le sérum sanguin, respectivement 3 et 5 fois supérieures à la limite supérieure de la norme (VGN), le traitement doit être temporairement suspendu jusqu'à ce que la concentration de bilirubine diminue à moins de 1,5 xVGN et l'activité des transaminases "hépatiques" jusqu'à des valeurs inférieures à 2,5хVGN.

Pharmacothérapie Imatinib-Alvogen reprendre avec une dose quotidienne réduite: des adultes la dose est réduite de 400 mg à 300 mg par jour ou de 600 mg à 400 mg par jour, ou de 800 mg à 600 mg par jour; la les enfants - à partir de 340 mg / m² jusqu'à 260 mg / m² par jour.

Correction du schéma posologique avec apparition d'effets secondaires graves du système hématopoïétique (thrombocytopénie sévère, neutropénie):

Quand mastocytose systémique (SM) et (HES / HAL) causées par des anomalies FIP1L1- PDGFR α-tyrosine kinase (dose initiale du médicament Imatinib-Alvogen 100 mg), dans le cas d'une diminution du nombre absolu de neutrophiles dans le sang à <1X10⁹/ l et / ou le nombre de plaquettes dans le sang à <50X10⁹/ l il est recommandé d'annuler le médicament Imatinib-Alvogen jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles augmente ≥ 1,5 x 10⁹/ l, et le nombre de plaquettes n'augmente pas jusqu'à ≥75 x10⁹/ l, puis reprendre le traitement avec le médicament Imatinib-Alvogen dans la dose utilisée avant l'interruption de la thérapie.

Quand phase chronique de la LMC la enfants et adultes, GISO chez les patients adultes, maladies myélodysplasiques / myéloprolifératives, SM et HES / HAL chez les patients adultes (La dose journalière initiale pour les adultes est de 400 mg, pour les enfants de 340 mg / m²) dans le cas d'une diminution du nombre absolu de neutrophiles à <1x10⁹/ l et / ou le nombre de plaquettes au niveau 50X10⁹/ l il est recommandé d'annuler le médicament Imatinib-Alvogen jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles augmente jusqu'à ≥ 1,5 x 10⁹/ l, et le nombre de plaquettes n'augmente pas ≥75 x10⁹/ l, puis reprendre le traitement avec le médicament Imatinib-Alvogen dans la dose utilisée avant l'interruption de la thérapie.

En cas de diminution répétée du nombre de neutrophiles à un niveau <1x10⁹/ l et / ou la numération plaquettaire à <50X10⁹/ Je devrais répéter les actions ci-dessus, puis reprendre le traitement avec la drogue Imatinib-Alvogen dans une dose réduite de 300 mg (chez les enfants 260 mg / m²).

À la phase d'accélération et de crise énergétique de la LMC chez les enfants et les adultes et avec Ph+ TOUS chez les patients adultes (La dose journalière initiale pour les adultes est de 600 mg, pour les enfants de 340 mg / m²) dans le cas d'une diminution du nombre absolu de neutrophiles à un niveau <0,5X10⁹/ l et / ou le nombre de plaquettes à un niveau après un ou plusieurs mois de traitement est recommandé:

1. vérifier si la cytopénie est une conséquence de la leucémie (examen de la moelle osseuse);

2. si la cytopénie n'est pas associée à la leucémie, réduire la dose du médicament Imatinib-Alvogen jusqu'à 400 mg (chez les enfants - 260 mg / m²);

3. si la cytopénie persiste pendant 2 semaines, réduire la dose à 300 mg enfants - 200 mg / m²);

4. si la cytopénie persiste pendant 4 semaines et si son association avec la leucémie n'est pas confirmée, arrêter le traitement Imatinib-Alvogen jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles augmente à> 1x10⁹/ l, et le nombre de plaquettes n'augmente pas à> 20X10⁹/ l; puis reprendre le traitement avec le médicament Imatinib-Alvogen à la dose de 300 mg les enfants - 200 mg / m²).

Quand dermatofibrosarcome gonflement inopérable, récurrent et / ou métastatique (dose initiale du médicament Imatinib-Alvogen 800 mg) en cas de diminution du nombre absolu de neutrophiles <1X10⁹/ l et / ou le nombre de plaquettes <50X10⁹/ l il est recommandé d'annuler le médicament Imatinib-Alvogen jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles augmente ≥ 1,5х10⁹/ l, et le nombre de plaquettes n'augmente pas ≥75 x 10⁹/ l, puis reprendre le traitement avec le médicament Imatinib-Alvogen à une dose de 600 mg.

Dans le cas d'une diminution répétée du nombre de neutrophiles à moins de <1x10⁹/ l et / ou la numération plaquettaire à <50X10⁹/ l suit les actions ci-dessus, répète, puis reprend le traitement avec le médicament Imatinib-Alvogen dans une dose réduite de 400 mg.

Effets secondaires:

Profil de sécurité de la préparation Imatinib-Alvogen bien étudié. La plupart des patients présentent certains événements indésirables (EI) pendant l'utilisation du médicament.

Les EI les plus fréquents (> 10%) associés à la prise du médicament étaient: neutropénie, thrombocytopénie, anémie, céphalée, dyspepsie, gonflement, prise de poids, nausées, vomissements, diarrhée, myalgie, crampes musculaires, éruption cutanée, faiblesse, douleur gastrique. Fondamentalement, ces EI étaient légers ou modérés, seulement 2-5% des patients ont arrêté le traitement médicamenteux Imatinib-Alvogen à cause du développement de AE. Une myélosuppression, une EI provenant du tractus gastro-intestinal (TIG), un œdème et une éruption cutanée se produisent lorsque l'imatinib est utilisé à la fois dans la LMC et dans le GISO. Chez les patients atteints de LMC, la myélosuppression est plus fréquente, et chez les patients atteints de GISO, il y a plus souvent des saignements gastro-intestinaux et intratumoraux, d'autres troubles du tractus gastro-intestinal tels que obstruction intestinale, perforation et ulcération de la muqueuse. Les autres EI graves associés à l'imatinib sont l'hépatotoxicité, l'insuffisance rénale aiguë, l'hypophosphatémie, les troubles du système respiratoire, le syndrome de lyse tumorale et le retard de croissance chez les enfants.

Souvent, l'œdème périphérique a été noté principalement dans la région périorbitaire et les membres inférieurs.

Les types d'EI et la fréquence de leur développement sont similaires lorsque l'imatinib est pris par des adultes et des enfants atteints de leucémie.

Des effets secondaires concomitants, tels qu'un épanchement pleural, une ascite, un œdème pulmonaire et une augmentation rapide du poids corporel (avec ou sans œdème périphérique) pouvant être classés comme «rétention d'eau» sont dans certains cas susceptibles d'être graves (voire mortels) .

Conformément aux recommandations de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS), les effets indésirables sont classés selon la fréquence de leur développement: très souvent (≥ 1/10), souvent (de ≥ 1/100 à <1/10) ), rarement (de ≥1 / 1000 à <1/100), rarement (de ≥1 / 10000 à <1/1000), très rarement (<1/10 000), la fréquence est inconnue - selon les données disponibles, il n'a pas été possible d'établir la fréquence d'apparition.

Maladies infectieuses et parasitaires

rarement: herpès simplex, herpès zoster, rhinopharyngite, pneumonie¹, sinusite, inflammation du tissu sous-cutané, infections des voies respiratoires supérieures (y compris la grippe), infections des voies urinaires, gastro-entérite, septicémie;

rarement: mycose.

De la part du système d'hématopoïèse

Souvent: neutropénie, thrombocytopénie, anémie;

souvent : pancytopénie, neutropénie fébrile;

rarement: thrombocytémie, lymphopénie, oppression de l'hématopoïèse de la moelle osseuse, éosinophilie, lymphadénopathie;

rarement: l'anémie hémolytique.

Du côté du métabolisme

souvent: anorexie;

rarement: hypokaliémie, augmentation ou diminution de l'appétit, hypophosphatémie, déshydratation, hyperuricémie, goutte, hypercalcémie, hyperglycémie, hyponatrémie;

rarement: hyperkaliémie, hypomagnésémie.

Du système nerveux

Souvent - mal de tête²;

souvent: insomnie, vertiges, paresthésie, trouble du goût, hypoesthésie;

rarement: dépression, anxiété, diminution de la libido, migraine, somnolence, évanouissement, neuropathie périphérique, troubles de la mémoire, sciatique, syndrome des jambes sans repos, tremblements, AVC hémorragique;

rarement: confusion, augmentation de la pression intracrânienne, convulsions, névrite optique.

Du côté de l'organe de vision

souvent: œdème des paupières, augmentation de la lacrymation, hémorragies conjonctivales, conjonctivite, syndrome de l'œil sec, vision trouble;

rarement: irritation des yeux, douleur oculaire, œdème orbitaire, saignement dans la sclérotique de l'œil, saignement dans la rétine, blépharite, œdème maculaire;

rarement: cataracte, œdème du nerf optique, glaucome.

Du côté de l'organe auditif et des troubles labyrinthiques

rarement: vertige (vertiges), acouphènes, perte auditive.

Maladie cardiaque

rarement: palpitations cardiaques, insuffisance cardiaque chronique³, œdème pulmonaire, tachycardie, «bouffées de chaleur»⁴;

rarement: arythmie, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque subit, infarctus du myocarde, angine de poitrine, épanchement péricardique, augmentation de la pression artérielle.

Troubles vasculaires

rarement: hémorragie⁴;

rarement: hématome, hématome sous-dural, extrémités froides, abaissement de la pression artérielle, syndrome de Raynaud;

Du système respiratoire, les organes du thorax, le médiastin

souvent: saignements de nez, essoufflement, toux;

rarement: épanchement pleural⁵, douleur dans le pharynx ou le larynx, pharyngite;

rarement: douleur pleurale, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie pulmonaire.

Du système digestif

Souvent: nausée, vomissement, diarrhée, indigestion, douleur abdominale⁶;

souvent: ballonnements, flatulences, constipation, reflux gastro-œsophagien, bouche sèche, gastrite;

rarement: stomatite, ulcération de la muqueuse buccale, saignement gastro-intestinal⁷, éructations, méléna, œsophagite, ascite, ulcération de la muqueuse gastrique, vomissements de sang, chéilite, dysphagie, pancréatite;

rarement: colite, obstruction intestinale paralytique / obturation, maladie inflammatoire de l'intestin.

Du foie et des voies biliaires

souvent: augmentation de l'activité des transaminases "hépatiques";

rarement: jaunisse, hépatite, hyperbilirubinémie,

rarement: insuffisance hépatique⁸, nécrose du foie⁸.

De la peau

Souvent: œdème périorbitaire, dermatite, eczéma, éruption cutanée;

souvent: bouffissure faciale, démangeaisons, érythème, peau sèche, érythème, alopécie, sueurs nocturnes, réactions de photosensibilité;

rarement: éruption cutanée pustuleuse, pétéchies, transpiration accrue, urticaire, ecchymose, prédisposition accrue à la formation d'hématomes, hypotrichose, hyperpigmentation / hypopigmentation de la peau, dermatite exfoliative, lésions des ongles, folliculite, pétéchies, psoriasis, purpura, éruption bulleuse;

rarement: Dermatose neutrophilique fébrile aiguë (syndrome de Sweet), changement de la couleur de l'ongle, œdème de Quincke, érythème polymorphe (incluant le syndrome de Stevens-Johnson), éruption vésiculeuse, vascularite leucoclaste, exanthème pustuleux généralisé aigu.

Du côté des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs

Souvent: spasmes et crampes musculaires, douleurs musculo-squelettiques (myalgie, arthralgie, douleur osseuse)⁹);

souvent: gonflement des articulations;

rarement: raideur des muscles et des articulations;

rarement: faiblesse musculaire, arthrite;

la fréquence est inconnue: retard de croissance chez les enfants.

Du système endocrinien, des organes génitaux et des glandes mammaires

Rarement: gynécomastie, dysfonction érectile, ménorragie, violation cycle menstruel, dysfonctionnement sexuel, douleur dans les mamelons, élargissement des glandes mammaires, gonflement du scrotum.

Troubles généraux et troubles au site d'administration

Souvent: rétention et gonflement du liquide, fatigue accrue, prise de poids;

souvent: faiblesse, fièvre, anasarque, frissons, tremblements, perte de poids;

rarement: douleur thoracique, malaise général.

Laboratoire et recherche instrumentale

Rarement: activité accrue des taux de phosphatase alcaline, de créatine phosphokinase, de lactate déshydrogénase et de créatinine dans le plasma sanguin;

rarement : augmentation de l'activité de l'amylase dans le plasma sanguin.

Expérience de l'application après l'enregistrement

Rarement: ectasie vasculaire de l'antre de l'estomac (GAVE-syndrome).

1 - La pneumonie était le plus souvent observée chez les patients atteints de LMC en phase d'accélération, crise blastique et avec GISO inopérable et / ou métastatique.

2 - Les céphalées étaient le plus souvent observées chez les patients atteints de tumeurs GISO inopérables et / ou métastatiques.

3 - Les effets indésirables cardiaques, y compris l'insuffisance cardiaque chronique, étaient plus fréquents chez les patients atteints de LMC en phase d'accélération et en crise blastique que chez les patients atteints de LMC en phase chronique (durée du suivi: 1 an).

4 - Les "marées" ont été le plus souvent observées chez des patients avec GISO inopérable et / ou métastatique; le saignement (hématome, hémorragie) a été le plus souvent observé chez les patients atteints de LMC en phase d'accélération, crise blastique et avec SIG malin inopérable et / ou métastatique.

5 - L'épanchement pleural était plus souvent observé chez les patients atteints de LMC en phase accélérée et avec une crise de blastique comparée à la LMC en phase chronique (durée du suivi: 1 an).

6/7 - Les douleurs abdominales et les hémorragies gastro-intestinales ont été le plus souvent observées chez les patients présentant des GISO inopérables et / ou métastatiques.

8 - Des cas individuels d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été rapportés.

9 - Les douleurs musculo-squelettiques, y compris la myalgie, l'arthralgie, la douleur osseuse, étaient plus fréquentes chez les patients atteints de LMC que chez les patients atteints de GISO inopérables et / ou métastatiques.

Pendant l'utilisation de la drogue Imatinib-Alvogen ont également été notés en pratique clinique, et dans des études cliniques supplémentaires les effets secondaires suivants ont été notés (leur relation entre la consommation de drogues et les EI suivants n'étant pas établie, la taille de la population de patients est inconnue):

Du système nerveux

rarement: œdème cérébral.

Du côté de l'organe de vision

rarement: hémorragie dans le corps vitré.

Du système cardiovasculaire:

rarement - thrombose / embolie;

rarement - péricardite, tamponnade cardiaque;

très rarement - choc anaphylactique.

Du système respiratoire. les organes du thorax, le médiastin

rarement: insuffisance respiratoire aiguë¹, maladie pulmonaire interstitielle.

Du système digestif:

rarement: obstruction intestinale paralytique / obturation, saignement de la tumeur du tractus gastro-intestinal, nécrose de la tumeur du tractus gastro-intestinal, perforation du tractus gastro-intestinal²;

rarement: diverticulite, vasodilatation de l'antre de l'estomac.

De la peau et des tissus sous-cutanés

rarement: érythrodisthésis palmaire-plantaire;

rarement: kératose lichénoïde, lichen plan;

rarement: nécrolyse épidermique toxique.

la fréquence est inconnue: éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques.

Du côté des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs

rarement: nécrose avasculaire / nécrose de la tête du fémur, rhabdomyolyse / myopathie;

la fréquence est inconnue: croissance retardée chez les enfants.

Des organes génitaux

rarement: saignement du kyste du corps jaune / kyste de l'ovaire.

Autres violations

rarement: syndrome de lyse tumorale.

Description des effets indésirables individuels

Concernant les hémorragies / saignements: Au cours de la période de post-évaluation, des rapports distincts ont été reçus sur des cas d'ectasie vasculaire de l'antre de l'estomac (GAVE- un syndrome).

Événements indésirables graves de la part du système respiratoire:

Des effets indésirables graves (parfois fatals) ont été observés avec l'imatinib: insuffisance respiratoire aiguë, hypertension pulmonaire, pneumopathie interstitielle et fibrose pulmonaire.

La pathologie concomitante des systèmes cardio-vasculaire ou respiratoire peut aggraver la gravité du phénomène indésirable.

1 - Il existe des rapports distincts sur le développement de l'insuffisance respiratoire aiguë sévère avec une issue fatale chez les patients atteints de maladies infectieuses graves, de neutropénie sévère et d'autres maladies concomitantes graves.

2 - Des cas individuels de développement de perforations gastro-intestinales avec un résultat létal ont été rapportés.

Si l'un de ces effets secondaires est aggravé, ou si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans ce manuel, informer le docteur à ce sujet.

Surdosage:

Expérience avec le médicament Imatinib-Alvogen à des doses dépassant thérapeutique, est limitée. Dans les rapports spontanés et les publications scientifiques ont noté des cas isolés de surdosage. En général, l'issue de tels cas était favorable.

Antidote à la drogue Imatinib-Alvogen est inconnu. En cas de surdosage, une surveillance médicale et une thérapie symptomatique sont recommandées.

Surdosage la des adultes:

Lorsque vous prenez le médicament Imatinib-Alvogen à une dose de 1200-1600 mg par jour pendant 10 jours ont été observés nausées, vomissements, diarrhée, éruption cutanée, érythème, œdème, gonflement local, fatigue, crampes musculaires, thrombocytopénie, pancytopénie, douleurs abdominales, maux de tête, diminution de l'appétit.

Lors de la prise du médicament à une dose de 1800-3200 mg (la dose la plus élevée était de 3200 mg par jour pendant 6 jours), faiblesse, myalgie, augmentation de l'activité de la créatine phosphokinase et la concentration de bilirubine, des douleurs abdominales ont été notées.

Avec une seule utilisation de la drogue Imatinib-Alvogen à la dose de 6400 mg, le patient a développé des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, une hyperthermie, un œdème facial, une diminution du nombre de neutrophiles et une augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques» dans le sérum.

Avec une dose unique de la drogue dans une dose de 8-10 g, des vomissements et des douleurs abdominales ont été notés.

Surdosage chez les enfants et les adolescents:

Avec une dose unique de 400 mg chez un enfant de trois ans, on a noté des vomissements, de la diarrhée et de l'anorexie.

Avec une dose unique de 980 mg chez un enfant à l'âge de trois ans, il y avait une diminution du nombre de leucocytes dans le sang et de la diarrhée.

Interaction:

Les préparatifs, ce qui peut réduire la concentration d'imatinib dans le plasma sanguin (l'application conjointe n'est pas recommandée):

L'utilisation simultanée de l'imatinib avec des médicaments qui sont des inducteurs d'isoenzymes CYP3UNE4 (rifampicine, dexaméthasone, préparations à base de millepertuis parfumé, antiépileptiques: carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, phénobarbital, la phosphénytoïne, primidon) peut conduire à une accélération du métabolisme de l'imatinib et, par conséquent, à une diminution de sa concentration dans le plasma sanguin.Selon les résultats des études, la concentration d'imatinib est réduite de 54-74%.

Les préparatifs, qui peut augmenter la concentration d'imatinib dans le plasma sanguin:

Avec l'utilisation simultanée de la préparation imatinib avec des préparations inhibant l'isoenzyme CYP3A4 cytochrome P450, par exemple, les inhibiteurs de la protéase (indinavir, le lopinavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir, nelfinavir, bocéprévir, posaconazole, voriconazole, télithromycine, kétoconazole, itraconazole, l'érythromycine, clarithromycine), il est possible de ralentir le métabolisme de l'imatinib et d'augmenter sa concentration dans le plasma sanguin (C_maxAugmentation de 26%, ASC de 40%).

Des précautions doivent être prises lors de la combinaison de l'imatinib avec ces médicaments ou d'autres inhibiteurs CYP3UNE4.

Les préparatifs, dont la concentration peut changer lorsque l'imatinib est administré:

L'imatinib est capable d'inhiber certaines isoenzymes du cytochrome P₄₅₀. Avec la nomination conjointe d'imatinib et de simvastatine, il y a une augmentation de C_mOh et AUC la simvastatine augmente respectivement de 2 et 3,5 fois, ce qui est dû à l'inhibition CYP3UNE4 imatinib.

L'imatinib est capable d'augmenter les concentrations d'autres médicaments métabolisés par l'isoenzyme CYP3UNE4 (triazolobenzodiazépines, inhibiteurs de la dihydropyridine des canaux calciques «lents» (amlodipine, nifédipine etc.), la plupart des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines).

Il est recommandé de prendre des précautions particulières lorsque l'imatinib et les préparations qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP3UNE4 et ayant une plage thérapeutique étroite (p. tacrolimus, sirolimus, ergotamine, fentanyl, la terfénadine, bortézomib, docétaxel, quinidine, ciclosporine et pimozide.) Imatinib inhibe également dans in vitro isozymes CYP2C9 CYP2C19.

Lorsque le médicament est utilisé ensemble Imatinib-Alvogen avec la warfarine, une augmentation du temps de prothrombine (PT) a été observée. Lorsqu'il est utilisé simultanément avec des dérivés de la coumarine, une surveillance à court terme de la VP au début et à la fin du traitement avec le médicament est nécessaire, ainsi que lorsque le régime posologique de l'imatinib est modifié. Comme alternative à la warfarine, l'utilisation d'héparines de bas poids moléculaire doit être envisagée.

Lorsqu'une combinaison d'imatinib avec des médicaments chimiothérapeutiques à fortes doses, il est possible de développer une hépatotoxicité transitoire, qui se manifeste par une augmentation de l'activité des transaminases "hépatiques" dans le sérum sanguin et l'hyperbilirubinémie.

Il est nécessaire de surveiller la fonction du foie avec une combinaison d'imatinib et de régimes hépatotoxiques de chimiothérapie.

Dans in vitro l'imatinib inhibe l'isoenzyme CYP2ré6 aux mêmes concentrations dans lesquelles il inhibe l'isoenzyme CYP3UNE4. Lorsque l'imatinib est administré à la dose de 400 mg deux fois par jour, en association avec le métoprolol (substrat isoenzyme) CYP2ré6), il y a une augmentation de C_mOh et AUC d'environ 21%, cependant, en tenant compte de l'augmentation insignifiante des effets des substrats d'isoenzyme CYP2ré6 lorsqu'il est associé à l'imatinib, il n'est pas nécessaire de modifier le schéma posologique pour ces médicaments.

Dans in vitro L'imatinib inhibe l'O-glucononidation de l'acétaminophène / paracétamol Ki 58,5 μM). Cependant, l'utilisation de la drogue Imatinib-Alvogen (400 mg / jour pendant 8 jours) avec de l'acétaminophène / paracétamol (une dose unique de 1000 mg le huitième jour) chez les patients atteints de LMC n'a pas entraîné de modification de la pharmacocinétique de l'acétaminophène / paracétamol. La pharmacocinétique de l'imatinib n'a pas changé avec une seule admission d'acétaminophène / paracétamol. Des informations sur la pharmacocinétique ou l'innocuité de l'administration concomitante d'imatinib à des doses> 400 mg / jour d'acétaminophène / paracétamol ou d'une administration prolongée d'acétaminophène / paracétamol et d'imatinib ne sont pas disponible.

Chez les patients qui ont subi une thyroïdectomie et qui ont reçu un traitement de remplacement de sodium lévothyroxine, il est possible de réduire sa concentration plasmatique lorsqu'il est associé à l'imatinib.

La question de l'interaction médicamenteuse entre l'imatinib et les médicaments de chimiothérapie chez les patients Ph+ TOUT.

Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation du médicament ensemble Imatinib-Alvogen et des agents chimiothérapeutiques en rapport avec une augmentation possible du risque de développer des complications telles que l'hépatotoxicité, la myélosuppression, etc.

Il y a des rapports de développement de dommages au foie dans l'utilisation conjointe d'imatinib et d'asparaginase.

Instructions spéciales:

Le traitement par l'imatinib doit être administré uniquement sous la surveillance d'un médecin ayant de l'expérience avec des médicaments antitumoraux. Lors de la manipulation de l'imatinib, éviter tout contact avec la peau et les yeux et inhaler la poudre du médicament.

Expérience avec le médicament Imatinib-Alvogen Chez les enfants atteints de LAL, âgés de moins de 1 an, l'expérience avec l'imatinib chez les enfants atteints de LMC de moins de 2 ans est limitée, l'expérience avec l'imatinib pour d'autres indications est limitée chez les patients de moins de 18 ans.

Les effets à long terme de l'exposition prolongée à l'imatinib sur la croissance des enfants ne sont pas connus, mais comme il y a des rapports de retard de croissance, un contrôle prudent de la croissance est recommandé chez les enfants recevant imatinib.

Lors de l'utilisation du médicament Imatinib-Alvogen Il est recommandé d'effectuer des analyses sanguines régulières et de surveiller la fonction hépatique (transaminase, bilirubine, phosphatase alcaline). Des précautions doivent être prises pour surveiller les patients atteints de maladies cardiaques et rénales.

Lorsque l'imatinib est utilisé dans 1-2% des cas, une rétention hydrique marquée est observée, il est donc recommandé de surveiller régulièrement le poids corporel des patients. En cas d'augmentation rapide et inattendue du poids corporel, le patient doit être examiné et, si nécessaire, arrêter temporairement le traitement et / ou prescrire des diurétiques.

La fréquence la plus élevée de rétention hydrique est observée chez les patients âgés atteints de maladies concomitantes du système cardiovasculaire. Dans certains cas, la rétention hydrique sévère peut avoir une évolution sévère avec une issue fatale.

Lorsque l'imatinib a été utilisé, le patient est décédé avec une crise blastique et des symptômes complexes: épanchement pleural, insuffisance cardiaque congestive et insuffisance rénale. Lorsque l'imatinib est utilisé chez des patients atteints de maladies hépatiques, un test sanguin clinique doit être effectué régulièrement et l'activité des enzymes «hépatiques» doit être déterminée.Puisqu'il existe des rapports sur le développement de l'hypothyroïdie chez l'imatinib chez les patients ayant subi une thyroïdectomie et recevant un traitement de substitution par la lévothyroxine sodique, la concentration d'hormone stimulant la thyroïde doit être régulièrement mesurée dans cette catégorie de patients.

Chez les patients avec le syndrome de l'hyperéosinophilie (SGE) et l'infiltration éosinophile du myocarde au début de la thérapie avec le médicament Imatinib-Alvogen il y avait des cas isolés de développement du choc cardiogénique / insuffisance ventriculaire gauche (associée à la dégranulation des éosinophiles). Ces phénomènes indésirables cessent après l'ajout de glucocorticostéroïdes systémiques à la thérapie, en prenant des mesures visant à maintenir la circulation sanguine, et l'arrêt temporaire de l'imatinib.

Chez les patients atteints de MDS / MPD et de taux élevés d'éosinophiles, une étude ECG doit être réalisée et la concentration de troponine cardiospécifique dans le plasma sanguin doit être déterminée. Lorsque la détection d'une anomalie du début du traitement doit être considérée comme une utilisation prophylactique de glucocorticoïdes systémiques (1-2 mg / kg) pendant 1-2 semaines, en même temps que l'imatinib.

Chez les patients présentant des tumeurs stromales gastro-intestinales malignes inopérables et / ou métastatiques, des hémorragies de divers endroits ont été notées. En outre, après la commercialisation, des rapports distincts ont été reçus sur des cas d'ectasie vasculaire de l'antre de l'estomac (GAVE-syndrome), une cause rare de saignement gastro-intestinal, enregistré chez les patients atteints de LMC, ALL et d'autres maladies.

Il est nécessaire de surveiller l'état du tractus gastro-intestinal chez les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales malignes métastatiques (douleurs abdominales, saignements gastro-intestinaux, constipation, etc.) au début et tout au long de la thérapie avec le médicament Imatinib-Alvogen. Si nécessaire, envisager la possibilité d'inverser la thérapie avec le médicament.

Pendant le traitement par imatinib et au moins 3 mois après, des méthodes de contraception fiables doivent être utilisées. Une augmentation marquée de l'activité des transaminases «hépatiques» ou des concentrations de bilirubine a été notée chez moins de 3% des patients atteints de LMC et était habituellement contrôlée par une diminution de la dose du médicament ou par une interruption temporaire du traitement (durée moyenne). les épisodes étaient d'environ 1 semaine). En raison du risque de développer un syndrome de lyse tumorale, l'imatinib doit être traité avec une déshydratation cliniquement prononcée et une augmentation des concentrations d'acide urique, si nécessaire.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Certains effets secondaires, tels que les vertiges et la vision floue, peuvent nuire à la capacité de conduire des véhicules et d'effectuer des activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une concentration accrue et la vitesse des réactions psychomotrices. Si les phénomènes indésirables ci-dessus se produisent, vous devriez vous abstenir d'effectuer ces activités.

Forme de libération / dosage:

Comprimés enrobés d'une pellicule, 100 mg et 400 mg.

Emballage:

Pour 10 comprimés, pelliculés dans un blister de Al / PVC / PE / PVDC.

Par 3 ou 12 blisters avec les instructions d'utilisation dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

Dans l'endroit sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-003841

Date d'enregistrement:15.09.2016

Date d'expiration:15.09.2021

Le propriétaire du certificat d'inscription:Alvogen IPKo S.A.L.Alvogen IPKo S.A.L. Luxembourg

Fabricant: & nbsp

REMEDICA, Ltd. Chypre

Représentation: & nbspAlvogen Pharma Trading EuropeAlvogen Pharma Trading Europe

Date de mise à jour de l'information: & nbsp09.11.2017

Instructions illustrées

Instructions

Imatinib-Alvogen ( Imatinib-Alvogen )