Imatinib-TL - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

L'imatinib a un effet inhibiteur sélectif sur l'enzyme Bg-Abl-tyrosine kinase formée par la fusion de la protéine Bcr (région du cluster breakpoint) et du proto-oncogène Abl (Abelson) au niveau cellulaire, inhibe sélectivement la prolifération et induit l'apoptose du Bcr-Abl tyrosine kinase exprimant des lignées cellulaires, y compris des cellules leucémiques immatures formées chez des patients positifs pour la leucémie myéloïde chronique du chromosome de Philadelphie et la leucémie lymphoblastique aiguë.

L'imatinib inhibe sélectivement les colonies Bcr-Abl positives obtenues dans le sang des patients atteints de leucémie myéloïde chronique.

L'imatinib inhibe la prolifération et induit l'apoptose des cellules tumorales stromales gastro-intestinales exprimant la tyrosine kinase avec une mutation du récepteur c-Kit.

L'activation des récepteurs des facteurs de croissance plaquettaire ou du fragment Abl de la tyrosine kinase peut provoquer le développement de maladies myélodysplasiques / myéloprolifératives (MDS / MPZ) et du syndrome hyperéosinophilique et de la leucémie éosinophilique chronique et du dermatofibrosarcome gonflant. L'activation de la tyrosine kinase du récepteur c-Kit et des récepteurs des facteurs de croissance plaquettaires peut être à l'origine de la pathogenèse de la mastocytose systémique. Imatinib inhibe la signalisation dans les cellules et la prolifération cellulaire résultant d'une altération de la régulation de l'activité

facteurs de croissance des plaquettes et des cellules souches, récepteur c-Kit et fragment AAbl de la tyrosine kinase.

Pharmacocinétique

Succion. Après administration orale, la biodisponibilité du médicament est en moyenne de 98%. Le coefficient de variation pour la zone indicatrice sous la courbe concentration-temps (ASC) est de 40-60%.En prenant le médicament avec un régime riche en graisses, comparé au jeûne, il y a une légère diminution du degré d'absorption (une diminution de la concentration maximale d'imatinib dans le plasma sanguin d'environ 11%, AUC - environ 7,4%) et ralentissement du taux d'absorption atteignant la concentration maximale d'imatinib dans le plasma sanguin pendant 1,5 h). Distribution. Selon les données in vitro, avec des concentrations cliniquement significatives d'imatinib, sa liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 95% (principalement avec l'albumine et l'alpha-glycoprotéine acide, dans une mesure négligeable) avec les lipoprotéines.

Métabolisme. Le principal métabolite de l'imatinib circulant dans la circulation sanguine est le dérivé N-déméthylé de la pipérazine, qui possède une activité pharmacologique in vitro similaire à celle du produit de départ inchangé. L'aire sous la courbe pharmacocinétique (ASC) du métabolite est seulement de 16% Imatinib AUC. La liaison d'un métabolite avec des protéines plasmatiques est similaire à celle de l'imatinib.

Excrétion. Après l'administration de l'imatinib marqué au 1 C dans les 7 jours, 68% de la dose administrée et 13% de la dose ont été excrétés par l'intestin. Sous une forme inchangée, environ 25% de la dose est excrétée (20% par l'intestin et 5% par les reins). Le reste de l'imatinib est excrété sous forme de métabolites.

La demi-vie (T1 / 2) de l'imatinib chez les volontaires sains était d'environ 18 heures. Dans la gamme de dose de 25 à 1000 mg, une dépendance linéaire linéaire de la valeur de l'AUC sur la valeur de la dose a été notée. Avec l'utilisation de doses répétées, prescrites une fois par jour, la pharmacocinétique de l'imatinib n'a pas changé. La valeur de la concentration d'équilibre (Css) a dépassé la valeur de la concentration initiale de 1,5 à 2,5 fois.

Pharmacocinétique dans différents groupes

Dans le groupe des personnes âgées de plus de 65 ans, une augmentation du volume de distribution de 12% a été trouvée, ce qui semble cliniquement insignifiant. L'influence du poids corporel sur la valeur de clairance de l'imatinib a été notée. Pour les patients pesant 50 kg, la clairance moyenne (C1) de l'imatinib est de 8,5 l / h, et pour les patients de 100 kg, de 11,8 l / h. Cependant, ces différences ne semblent pas significatif qu'un changement de dose est nécessaire en fonction du poids corporel du patient. La pharmacocinétique de l'imatinib ne dépend pas du sexe. Les modifications de la clairance et de la distribution volumique de l'imatinib en association avec d'autres médicaments ne sont pas significatives et ne nécessitent pas de changements de dose.

Comme chez les patients adultes, les enfants et les adolescents de moins de 18 ans ont une absorption rapide du médicament lorsqu'ils sont ingérés. L'ASC dans la plage de dose de 260 et 340 mg / m2 est similaire à celle des adultes dans la gamme de dose de 400 et 600 mg, respectivement. Lorsque l'on compare les valeurs de l'ASC (O-24) aux jours 1 et 8, après l'administration répétée du médicament à la dose de 340 mg / m 2, on observe une fois par jour un cumul de 1,7 fois l'imatinib.

Chez les patients présentant divers degrés d'insuffisance hépatique, les valeurs moyennes d'AUC n'augmentent pas.

Lorsque l'imatinib est utilisé chez des patients présentant une altération de la fonction rénale d'intensité légère ou modérée (clairance de la créatinine> 30 ml / min), l'exposition plasmatique est augmentée d'environ 1,5-2,0 fois, ce qui correspond à une augmentation de la concentration d'acide alpha. -glycoprotéines (principales protéines plasmatiques se liant à l'imatinib). Les corrélations entre l'exposition du médicament et la sévérité des troubles rénaux n'ont pas été révélées.

Les indications:

- Le premier a été identifié positif pour la chromosome Philadelphie (Ph +) leucémie myéloïde chronique (XML) chez les enfants et les patients adultes;

- Ph + XML dans la phase chronique avec l'échec de la thérapie précédente avec l'interféron alpha ou dans la phase d'accélération, ou la crise blastique chez les enfants et les patients adultes;

- Le premier a été diagnostiqué positif pour la leucémie lymphoblastique aiguë (LLL) du chromosome de Philadelphie (Ph +) chez des patients adultes en association avec une chimiothérapie;

- PhL ORL récurrent ou réfractaire chez les patients adultes en monothérapie;

- Les maladies myélodysplasiques / myéloprolifératives (MDS / MPD) associées aux réarrangements de gènes du récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes chez les patients adultes;

- Mastocytose systémique (CM) chez les patients adultes sans mutation D816V c-Kit ou avec un statut inconnu de mutation c-Kit;

- Syndrome hyperéosinophilique et / ou leucémie éosinophilique chronique (HES / CEL) chez des patients adultes présentant une alpha-tyrosine kinase FIP1L1-PDGFR anormale positive ou négative;

- Dermofibrosarcome gonflement inopérable, récidivant et / ou métastatique chez les patients adultes.

Contre-indicationsHypersensibilité à la substance active ou à tout autre composant du médicament, grossesse, allaitement, enfants de moins de 2 ans (sécurité et efficacité non établies actuellement).

Soigneusement:Il devrait être utilisé avec prudence imatinib les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, un dysfonctionnement rénal sévère, une maladie cardiovasculaire et / ou en présence de facteurs de risque d'insuffisance cardiaque, ainsi que dans l'hémodialyse régulière.

Grossesse et allaitement:

Actuellement, il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de l'imatinib chez la femme enceinte. Des études menées sur des animaux ont montré des effets toxiques sur la fonction de reproduction, mais le risque potentiel pour le fœtus est encore inconnu. L'imatinib est contre-indiqué pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer pendant le traitement par l'imatinib et au moins 3 mois après le traitement doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces.

À l'heure actuelle, on ne sait pas si imatinib avec le lait maternel chez les femmes qui allaitent.Dans les études menées chez les animaux, il a été montré que le médicament inchangé et / ou ses métabolites sont libérés en quantités significatives avec du lait. Femmes recevant imatinib, vous devriez arrêter d'allaiter.

Dosage et administration:

À l'intérieur, avec de la nourriture, boire un plein verre d'eau. Les doses de 400 et 600 mg / jour devraient être prises dans 1 dose; La dose quotidienne de 800 mg doit être divisée en 2 doses - 400 mg le matin et le soir.

Les patients qui ne sont pas en mesure d'avaler toute la capsule, par exemple, les enfants, le médicament peut être pris sous une forme diluée; le contenu des capsules est dilué avec de l'eau ou du jus de pomme. La quantité nécessaire du contenu des capsules est placée dans un bécher rempli de liquide (environ 50 ml de capsule liquide 100 mg) et agitée avec une cuillère; en conséquence, une suspension est formée. La suspension résultante doit être prise immédiatement après la préparation.

Dans la leucémie myéloïde chronique (XML) La dose recommandée d'imatinib dépend de la phase de la maladie. Dans la phase chronique de XML, la dose est de 400 mg / jour; dans la phase d'accélération et avec une crise de souffle - 600 mg / jour. Le médicament doit être pris 1 fois par jour. Le traitement avec le médicament est effectué tant que l'effet clinique demeure. En l'absence d'effets secondaires graves, neutropénie ou thrombocytopénie non associée à la leucémie, une augmentation de la dose de 400 à 600 ou 800 mg / jour chez les patients chroniques. phase de la maladie et de 600 à 800 mg / jour chez les patients en phase d'accélération et de crise blastique. Une telle augmentation de dose peut être nécessaire dans la progression du XML (à tout stade), en l'absence d'une réponse hématologique satisfaisante après 3 mois de traitement, une réponse cytogénétique à 12 mois de traitement, ou la perte d'une hématologie et / ou réponse cytogénétique. Chez les enfants de plus de 2 ans, le calcul du schéma posologique est basé sur la surface du corps. Une dose de 340 mg / m / jour est recommandée chez les enfants présentant une phase chronique de XMJI et une phase d'accélération. La dose quotidienne totale chez les enfants ne doit pas dépasser 600 mg. La dose quotidienne du médicament peut être prise simultanément ou divisée en 2 doses égales - le matin et le soir.

Avec la leucémie lymphoblastique aiguë Ph + (ALL) la dose recommandée du médicament est de 600 mg / jour.

Dans les maladies myélodysplasiques / myéloprolifératives (MDS / MPD) la dose recommandée d'imatinib est de 400 mg / jour.

Si des signes de progression de la maladie apparaissent, le traitement par l'imatinib doit être interrompu.

Avec dermatofibrosarcome gonflement inopérable, récurrente et / ou métastatique la dose recommandée du médicament est de 800 mg / jour.

Avec mastocytose systémique (CM) En l'absence de mutation D816V c-Kit, la dose recommandée d'imatinib est de 400 mg / jour. Avec un statut mutationnel inconnu et une efficacité insuffisante du traitement antérieur, la dose recommandée est de 400 mg / jour.

Dans la mastocytose systémique (MC) causée par une a-tyrosine kinase FIP1L1-PDGFR anormale, résultant de la fusion des gènes Fip likel et PDGFR, la dose initiale recommandée est de 100 mg / jour. Avec une efficacité insuffisante et sans effets secondaires significatifs, une augmentation de la dose à 400 mg / jour est possible. Avec un syndrome hyperéosinophilique et / ou une leucémie éosinophilique chronique (HES / HAL) chez l'adulte, la dose recommandée est de 400 mg / jour. Chez les patients adultes présentant un HES / HAL dû à une a-tyrosine kinase FIP1L1-PDGFR anormale, la dose initiale recommandée est de 100 mg / jour. Avec une efficacité insuffisante et sans effets secondaires significatifs, une augmentation de la dose à 400 mg / jour est possible.

Correction du régime posologique

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Parce que le imatinib est métabolisé principalement dans le foie, chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère imatinib devrait être prescrit à une dose quotidienne minimale de 400 mg. Avec le développement d'effets toxiques indésirables, la dose du médicament devrait être réduite. La prudence est recommandée pour prescrire le médicament aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Patients atteints d'insuffisance rénale

Les reins ne jouent pas un rôle significatif dans l'excrétion de l'imatinib et de ses métabolites. Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou chez les patients nécessitant une hémodialyse systématique, le traitement par l'imatinib doit débuter avec une dose efficace minimale de 400 mg une fois par jour, avec précaution. Avec l'intolérance à l'imatinib, la dose initiale du médicament peut être réduite, avec une efficacité insuffisante - augmentée.

Patients âgés

Les patients plus âgés n'ont pas besoin d'ajuster le régime posologique du médicament. Correction du schéma posologique avec le développement d'effets secondaires non hématologiques du médicament

Avec le développement de tout effet secondaire non hématologique grave associé à la prise du médicament, le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que la situation soit résolue. Le traitement peut alors être repris à une dose qui dépend de la sévérité de l'effet secondaire observé.

Avec une augmentation de la concentration de bilirubine et une augmentation de l'activité des transaminases "hépatiques" dans le sérum 3 et 5 fois plus élevé que la limite supérieure de la norme (VGN) respectivement, le traitement médicamenteux doit être temporairement suspendu jusqu'à la concentration de la bilirubine diminue à moins de 1,5 x VGN et l'activité de la transaminase «foie» à une valeur inférieure à 2,5 x VGN.

Le traitement par l'imatinib est repris avec une dose quotidienne réduite: chez l'adulte, la dose est réduite de 400 à 300 mg / jour ou de 600 à 400 mg / jour ou de 800 à 600 mg / jour; chez les enfants de 340 à 260 mg / m2 / jour.

Correction du schéma posologique avec apparition d'effets secondaires graves du système sanguin et lymphatique (thrombocytopénie sévère, neutropénie)

Quand surviennent une neutropénie et une thrombocytopénie Il est nécessaire d'annuler temporairement le médicament ou de réduire sa dose, en fonction de la gravité de ces phénomènes indésirables.Dans CM et HES / HAL, en raison d'une a-tyrosine kinase FIP1L1-PDGFR anormale (dose initiale d'imatinib est de 100 mg), dans le cas d'une diminution du nombre absolu de neutrophiles <1 * 109 / L et / ou de plaquettes compter <50 * 109 / L,

- abolir imatinib jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles soit> 1,5 * 109 / l et le nombre de plaquettes> 75 * 109 / L;

- reprendre le traitement par l'imatinib à la dose utilisée avant l'interruption du traitement.

Dans la phase chronique de la LMC chez les enfants et les patients adultes, (Dose initiale pour les patients adultes - 400 mg, pour les enfants - 340 mg / m2) en cas de diminution du nombre absolu de neutrophiles <1 * 109 / L et / ou du nombre de plaquettes <50 * / MDS / MPZ , CM et HES / 109 / l est recommandé:

- abolir imatinib jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles soit> 1,5 * 109 / L et le nombre de plaquettes> 75 * 109 / L;

- reprendre le traitement par l'imatinib à la dose utilisée avant l'interruption du traitement.

En cas de diminution répétée du nombre de neutrophiles <1 * 109 / l et / ou de numération plaquettaire <50 * 10 / L, vous devez annuler à nouveau imatinib jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles soit> 1,5 * 10% et le nombre de plaquettes> 75 * 109 / L, puis reprendre le traitement par l'imatinib à dose réduite de 300 mg (chez les enfants - 260 mg / m).

Dans la phase d'accélération et de maîtrise de la LMC chez les enfants et les adultes et chez les patients adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique Ph + (la dose initiale pour les adultes est de -600 mg, pour les enfants de 340 mg / m2). nombre absolu de neutrophiles <0,5 * 109 / l et / ou la quantité de plaquettes <1 * 109 / l après un ou plusieurs mois de traitement est recommandée:

- vérifier si la cytopénie est une conséquence de la leucémie (examen de la moelle osseuse);

- si la cytopénie n'est pas associée à la leucémie, réduire la dose d'imatinib à 400 mg (pour les enfants - 260 mg / m2);

- si la dystopie persiste pendant 2 semaines, réduire la dose à 300 mg (pour les enfants - 200 mg / m);

- Si la cytopénie persiste pendant 4 semaines et si son association avec la leucémie n'est pas confirmée, annuler imatinib jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles soit> 1 * 109 / l et le nombre de plaquettes> 20 * 109 / l; reprendre ensuite le traitement par l'imatinib à la dose de 300 mg (chez les enfants - 260 mg / m2).

Avec dermatofibrosarcome gonflement inopérable, récurrente et / ou métastatique (dose initiale d'imatinib 800 mg) en cas de diminution du nombre absolu de neutrophiles <1 * 109 / L et / ou de numération plaquettaire <50 * 109 / L:

- abolir imatinib jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles soit> 1,5 * 109 / l et le nombre de plaquettes> 75 * 10 / L;

- reprendre le traitement par l'imatinib à la dose de 600 mg.

En cas de diminution répétée du nombre de neutrophiles <1 * 109 / l et / ou de numération plaquettaire <50 * 10 / L, vous devez annuler à nouveau imatinib jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles soit> 1,5 * 109 / l et que le nombre de plaquettes> 75 * 109 / L, puis reprenne le traitement par l'imatinib à une dose réduite de 400 mg.

Effets secondaires:

Au stade avancé des maladies malignes, l'évaluation des événements indésirables (EI) du médicament est difficile en raison des symptômes associés aux troubles concomitants multiples, leur progression et la prise de divers médicaments. Avec un apport quotidien prolongé d'adultes et d'enfants avec XML imatinib en général, est bien toléré. La plupart des EI étaient légers ou modérés. Les effets secondaires étaient similaires chez presque tous les patients imatinib pour diverses indications. Les EI les plus fréquents associés à la prise du médicament étaient neutropénie, thrombocytopénie, anémie, céphalée, dyspepsie, gonflement, prise de poids, nausées, vomissements, diarrhée, myalgie, crampes musculaires, éruption cutanée, faiblesse, douleurs abdominales. Tous ces phénomènes ont été facilement arrêtés.

Dans les études cliniques de l'imatinib, les effets indésirables suivants ont été notés, énumérés ci-dessous pour les organes et les systèmes, indiquant la fréquence de leur apparition: très souvent (> 1/10), souvent (> 1/100 à <1/10) (> 1/1000 à <1/100), rarement (de> 1/10000 à <1/1000), très rarement (<1/10000), y compris les messages individuels:

Maladies infectieuses: peu fréquents - herpès simplex, zona, nasopharyngite, pneumonie, sinusite, inflammation du tissu sous-cutané, infections des voies respiratoires supérieures, grippe, infections des voies urinaires, gastro-entérite, septicémie; rarement - mycoses.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris les kystes et les polypes): rarement - syndrome de lyse tumorale.

Violations du système sanguin et lymphatique: très souvent - neutropénie, thrombocytopénie, anémie; souvent - pancytopénie, neutropénie fébrile, rarement - thrombocytémie, lymphopénie, oppression de l'hématopoïèse de la moelle osseuse, éosinophilie, lymphadénopathie; rarement - l'anémie hémolytique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition: souvent - l'anorexie; rarement - hypokaliémie, augmentation ou diminution de l'appétit, hypophosphatémie, déshydratation, hyperuricémie, goutte, hypercalcémie, hyperglycémie; hyponatrémie; rarement - hyperkaliémie, hypomagnésémie.

Troubles de la psyché: souvent - l'insomnie; rarement - dépression, anxiété, diminution de la libido; rarement de la confusion.

Système nerveux altéré: très souvent - mal de tête; souvent - vertiges, paresthésie, altération du goût, hypoesthésie; rarement - migraine, somnolence, évanouissement, neuropathie périphérique, troubles de la mémoire, sciatique, syndrome des jambes sans repos, tremblement, accident vasculaire cérébral hémorragique, œdème cérébral; rarement - augmentation de la pression intracrânienne, convulsions, névrite optique.

Troubles du côté de l'organe de vision: souvent - œdème des paupières, augmentation des déchirures, hémorragies conjonctivales, conjonctivite, syndrome de l'œil sec, vision floue; peu fréquent - irritation des yeux, douleur oculaire, œdème orbitaire, saignement dans la sclérotique de l'œil, hémorragie rétinienne, blépharite, œdème maculaire, rarement - cataracte, œdème du nerf optique, glaucome, hémorragie du vitré.

Troubles de l'audition et troubles labyrinthiques: rarement - vertiges, acouphènes, perte auditive

Troubles du système cardio-vasculaire: peu fréquents - palpitations, insuffisance cardiaque chronique, œdème pulmonaire, tachycardie, «bouffées de chaleur», hémorragies, thrombose / embolie; rarement - arythmies, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque soudain; infarctus du myocarde, angine de poitrine, épanchement péricardique, augmentation et diminution de la pression artérielle, hématomes, hématomes sous-duraux, extrémités froides, syndrome de Reynaud, péricardite; tamponnade cardiaque; très rarement - choc anaphylactique.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: souvent - saignements de nez, dyspnée, toux; rarement - épanchement pleural, douleur dans le pharynx ou le larynx, pharyngite, insuffisance respiratoire aiguë, pneumonie interstitielle; rarement - douleur pleurale, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie pulmonaire.

Troubles du système digestif: très souvent - nausées, vomissements, diarrhée, indigestion, douleurs abdominales; souvent - ballonnements, flatulences, constipation, reflux gastro-œsophagien, bouche sèche, gastrite; rarement - stomatite, ulcération de la muqueuse buccale, saignement gastro-intestinal, éructations, méléna, œsophagite, ascite, ulcère gastrique, vomissement de sang, chéilite, dysphagie, pancréatite, saignement de tumeur gastro-intestinale / nécrose des tumeurs gastro-intestinales, perforation gastro-intestinale; rarement - la colite, l'obstruction intestinale paralytique / obturation, l'inflammation de l'intestin, la diverticulite.

Troubles du foie et des voies biliaires: souvent - l'augmentation de l'activité des ferments "du foie", rarement - la jaunisse, l'hépatite, l'hyperbilirubinémie, rarement - l'insuffisance de foie, la nécrose du foie.

Réactions dermatologiques: très souvent - œdème périorbitaire, dermatite, eczéma, éruption cutanée; souvent - bouffissure du visage, démangeaisons, érythème, peau sèche, alopécie, sueurs nocturnes, réactions de photosensibilité; peu fréquents - éruption cutanée pustuleuse, ecchymoses, augmentation de la transpiration, urticaire, ecchymose, prédisposition accrue à la formation d'hématome, hypotrichose, hyperpigmentation / hypopigmentation de la peau, dermatite exfoliatrice, lésions des ongles, folliculite, pétéchies, psoriasis, purpura, éruption bulleuse; rarement une dermatose fébrile neutrophilique aiguë (syndrome de Sweet), un changement de couleur des ongles, angioedème, érythème polymorphe, vascularite leucoclaste, syndrome de Stevens-Johnson, exanthème pustuleux généralisé aigu, érythrodysesthésie palmo-plantaire, kératose lichénoïde, lichen plan, nécrolyse épidermique toxique.

Les perturbations du tissu ostéo-musculaire et conjonctif: très souvent - spasmes musculaires et crampes, douleurs musculo-squelettiques, y compris la myalgie, arthralgie, douleur dans les os; souvent un gonflement des articulations; rarement - raideur des muscles et des articulations; rarement - faiblesse musculaire, arthrite; fréquence inconnue - retard de croissance chez les enfants, nécrose avasculaire / nécrose de la tête fémorale, rhabdomyolyse / myopathie.

Système rénal et urinaire altéré: rarement - douleur rénale, hématurie, insuffisance rénale aiguë, mictions fréquentes.

Troubles du système endocrinien, des organes génitaux et des glandes mammaires: rarement - la gynécomastie, la dysfonction érectile, la ménorragie, les irrégularités menstruelles, la dysfonction sexuelle, la douleur dans les mamelons, l'élargissement des glandes mammaires, l'enflure du scrotum; très rarement - saignant du kyste du corps jaune / ovaire.

Autre: très souvent - rétention d'eau et gonflement, augmentation de la fatigue, prise de poids; souvent - faiblesse, fièvre, anasarque, frissons, tremblements, perte de poids; rarement - douleur thoracique, malaise général, augmentation de la créatinine et de la phosphatase alcaline, créatine phosphokinase, lactate déshydrogénase dans le sérum sanguin; rarement - augmentation de l'activité de l'amylase dans le plasma sanguin.

Surdosage:

Il y a des rapports de cas individuels de surdosage d'imatinib.

Surdosage chez les adultes

Dans un cas, l'imatinib à la dose de 1200-1600 mg pendant 1-10 jours chez les patients a été observé: nausées, vomissements, diarrhée, éruption cutanée, érythème, gonflement, gonflement du visage, fatigue accrue, spasmes musculaires, thrombocytopénie, pancytopénie, douleurs abdominales, maux de tête, diminution de l'appétit.

Lors de la prise du médicament à une dose de 1800-3200 mg, on a noté une faiblesse, une myalgie, une augmentation de l'activité de la créatine phosphokinase, une concentration de bilirubine et une douleur gastro-intestinale.

Lorsque le médicament a été administré à une dose de 6400 mg une fois (information de la source publiée), le patient a développé des nausées, vomissements, douleurs abdominales, hyperthermie, œdème du visage, diminution du nombre de plaquettes et activité accrue des transaminases «hépatiques». Lors de la prise du médicament à une dose de 8-10 g, les vomissements et les douleurs gastro-intestinales ont été notés une fois.

Surdosage chez les enfants et les adolescents

Lors de la prise du médicament à une dose de 400 mg une fois chez les enfants à l'âge de 3 ans, il y avait des vomissements, anorexie, diarrhée, et à une dose de 980 mg - une diminution du nombre de globules blancs et de la diarrhée. Traitement: une surveillance médicale et une thérapie symptomatique sont recommandées. L'antidote de l'imatinib n'est pas connu.

Interaction:

Avec l'utilisation simultanée de l'imatinib avec des médicaments qui inhibent l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (kétoconazole, itraconazole, l'érythromycine, clarithromycine), ralentissant éventuellement le métabolisme de l'imatinib et augmentant sa concentration dans le plasma sanguin. La prudence est nécessaire lorsqu'elle est associée à l'imatinib avec des préparations d'inhibiteurs des isoenzymes du CYP3A4.

En revanche, l'utilisation simultanée de médicaments qui sont des inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4 (par exemple, rifampicine, dexaméthasone, préparations à base de millepertuis, péritonéale, antiépileptiques: carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, phénobarbital, fosphénytoïne, primidon) peut conduire à une accélération du métabolisme de l'imatinib et, par conséquent, une concentration dans le plasma sanguin. Avec l'utilisation simultanée de l'imatinib et de la simvastatine, il y a eu une augmentation de la concentration maximale du médicament (Stach) et de l'ASC de la simvastatine respectivement de 2 et 3,5 fois, conséquence de l'inhibition de l'isoenzyme CYP3A4 par l'imatinib. Il est recommandé de faire preuve de prudence lors de l'utilisation de l'imatinib et des préparations qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP3A4 et qui ont une gamme étroite de concentrations thérapeutiques (par exemple, ciclosporine et pimozide). Imatinib peut augmenter les concentrations sériques d'autres médicaments métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4 (triazolo-benzodiazépines, dihydropyridine, inhibiteurs calciques lents, la plupart des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, y compris les statines).

L'imatinib inhibe également l'isoenzyme CYP2C9 et l'isoenzyme CYP2C19 in vitro. L'allongement du temps de prothrombine a été observé avec l'utilisation combinée de l'imatinib et de la warfarine. Avec une application simultanée avec des dérivés de la coumarine, un suivi à court terme du temps de prothrombine au début et à la fin du traitement avec le médicament, ainsi qu'un changement du schéma posologique de l'imatinib, est nécessaire. Comme alternative à la warfarine, il convient d'envisager l'utilisation d'héparines de bas poids moléculaire.

Lorsqu'une combinaison d'imatinib avec des médicaments chimiothérapeutiques à fortes doses, il est possible de développer une toxicité hépatique transitoire sous la forme d'une augmentation de l'activité des transaminases "hépatiques" et de l'hyperbilirubinémie.

Avec une combinaison d'imatinib et de schémas thérapeutiques susceptibles de provoquer un dysfonctionnement hépatique, la fonction hépatique doit être surveillée.

In vitro imatinib inhibe l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 aux mêmes concentrations dans lesquelles il inhibe l'isoenzyme CYP3A4.

Lorsque l'imatinib est utilisé avec le métoprolol, le substrat de l'isoenzyme CYP2D6, il y a une diminution modérée du métabolisme du métoprolol, accompagnée d'une augmentation de Stach et de l'ASC. Étant donné l'augmentation modérée des effets des médicaments qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP2D6 (p. Ex. Le métoprolol), lorsqu'il est combiné à l'imatinib, il n'est pas nécessaire de modifier le régime posologique. In vitro imatinib inhibe l'O-glucuronidation du paracétamol / acétaminophène. Des précautions doivent être prises lors de la prescription d'imatinib en association avec du paracétamol / acétaminophène en raison du développement possible chez les patients atteints d'insuffisance hépatique aiguë dont l'issue est fatale.

Instructions spéciales:

Le traitement par l'imatinib doit être administré uniquement sous la surveillance d'un médecin ayant de l'expérience avec des médicaments antitumoraux.

Lors de la manipulation du médicament, évitez tout contact avec la peau et les yeux, ainsi que l'inhalation de la poudre du médicament.

L'expérience avec le traitement par l'imatinib chez les enfants atteints de LMC de moins de 2 ans est limitée, l'expérience d'utilisation du médicament pour d'autres indications est limitée chez les patients de moins de 18 ans. Il est recommandé d'effectuer un contrôle de croissance imatinib, en liaison avec les rapports disponibles d'un retard dans leur croissance.

Lors de l'utilisation de l'imatinib, des études cliniques régulières du sang périphérique sont recommandées et un contrôle de la fonction hépatique (transaminase, bilirubine, phosphatase alcaline) doit être effectué.

Des précautions doivent être prises pour surveiller les patients atteints de maladies cardiaques et rénales.

En raison du fait que lorsque l'imatinib est appliqué dans 1-2% des cas, il y a une rétention hydrique marquée, il est recommandé de surveiller régulièrement le poids corporel des patients. En cas d'augmentation soudaine et soudaine du poids corporel, un patient doit être examiné et, si nécessaire, arrêté temporairement le traitement par l'imatinib et / ou les diurétiques. La fréquence la plus élevée de rétention hydrique est observée chez les patients âgés atteints de maladies cardiovasculaires concomitantes. Dans certains cas, une rétention hydrique sévère peut avoir un cours grave avec un résultat fatal. Lors de l'administration du médicament, les patients atteints d'hépatopathie doivent effectuer régulièrement un test sanguin clinique et déterminer l'activité des enzymes «hépatiques». Des cas d'hypothyroïdie avec l'imatinib ont été rapportés chez des patients ayant subi une thyroïdectomie et recevant un traitement de remplacement par la lévothyroxine. il est nécessaire de déterminer régulièrement le niveau d'hormone stimulant la thyroïde dans cette catégorie de patients.

Chez les patients présentant un syndrome d'hypereosinophilie et une cardiopathie, des cas individuels de choc cardiogénique / d'insuffisance ventriculaire gauche ont été observés au début du traitement par l'imatinib. Ces phénomènes indésirables cessent après l'introduction de glucocorticoïdes systémiques, l'adoption de mesures visant à maintenir la circulation sanguine et l'arrêt temporaire de l'imatinib.

Chez les patients atteints de MDS / MPD et de taux élevés d'éosinophiles, un test ECG doit être effectué et la concentration sérique de troponine cardiospécifique doit être déterminée. Lorsque la détection d'une anomalie du début du traitement doit être considérée comme une utilisation prophylactique de glucocorticoïdes systémiques (1-2 mg / kg) pendant 1-2 semaines, en même temps que l'imatinib.

Chez les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales malignes, des saignements gastro-intestinaux et des hémorragies de foyers métastatiques ont été observés. Des saignements ont été observés dans les organes de la cavité abdominale et dans le foie, en fonction de la localisation tumorale.

Les femmes en âge de procréer pendant le traitement par l'imatinib et, au moins dans les 3 mois qui suivent, doivent utiliser des méthodes de contraception fiables.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:Certains effets secondaires du médicament, tels que des étourdissements et une vision floue, peuvent nuire à la capacité de conduire et d'effectuer des activités potentiellement dangereuses. Dans le cas des symptômes ci-dessus, il faut s'abstenir de conduire des véhicules et pratiquer d'autres activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une concentration accrue de l'attention et la rapidité des réactions psychomotrices.

Forme de libération / dosage:Capsules 50 mg et 100 mg.

Emballage:

Pour 10 ou 12 capsules dans un emballage de cellules planaires en film de polychlorure de vinyle et en feuille d'aluminium laqué.

Pour 60 ou 100 ou 120 capsules dans une boîte en polymère pour médicaments.

Chaque banque, 6 ou 10 ou 12 paquets de cellules contigus, ainsi que

application mis dans un paquet de boîte en carton.

Conditions de stockage:Dans l'endroit sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C. Conserver hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date de péremption.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-002478

Date d'enregistrement:26.05.2014

Le propriétaire du certificat d'inscription:TECHNOLOGIE DES DROGUES, LTD. TECHNOLOGIE DES DROGUES, LTD. Russie

Fabricant: & nbsp

TECHNOLOGIE DES DROGUES, LTD. Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp26.05.2014

Instructions illustrées

Instructions

Imatinib-TL (Imatinib-TL)