Imatinib - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: Giproloza faiblement substituée 65,19 mg Povidone 0,285 mg Carboxyméthylamidon sodique 21,055 mg dioxyde de silice colloïdale 1,99 mg stéarate de magnésium 1,035 mg Opadry jaune (colorant jaune d'oxyde de fer, macrogol, talc, hypromellose) 6,84 mg Opadry Red (colorant rouge d'oxyde de fer, macrogol, talc, hypromellose) 0,36 mg.

1 comprimé, pelliculé, 100 mg contient:

substance active: Mésylate d'imatinib 119,5 mg (en termes d'imatinib 100 mg);

Excipients: Giproloza faiblement substitué 130,38 mg Povidone 0,57 mg sodium carboxyméthylamidon 42,11 mg Dioxyde de silice colloïdal 3,98 mg stéarate de magnésium 2,07 mg Opadry jaune (colorant jaune d'oxyde de fer, macrogol, talc, hypromellose) 13 68 mg Opadry red (oxyde de fer colorant rouge, macrogol, talc, hypromellose) 0,72 mg.

La description:

50 mg: Comprimés ronds biconvexes, pelliculés du jaune foncé au brun orangé, avec la gravure «50» d'un côté.Sur une coupe transversale d'un comprimé blanc avec une nuance de couleur jaunâtre.

100 mg: Comprimés ronds biconvexes, pelliculés du jaune foncé au brun orangé, gravés «100» d'un côté et la ligne de l'autre. Sur une coupe transversale d'une tablette de blanc avec une nuance de couleur jaunâtre.

Groupe pharmacothérapeutique:agent antitumoral, inhibiteur de la protéine tyrosine kinase

ATX: & nbsp

L.01.X.E.01 Imatinib

Pharmacodynamique:

L'imatinib a un effet inhibiteur sélectif sur l'enzyme Bcr-Abl-tyrosine kinase qui se forme au niveau de la portion de confluence du gène Bcr (région du cluster breakpoint) et du proto-oncogène Abl (Abelson), au niveau cellulaire, inhibe sélectivement la prolifération et induit l'apoptose chez des lignées cellulaires exprimant la tyrosine kinase WASH-Abl, y compris des cellules leucémiques immatures formées chez des patients atteints de leucémie myéloïde chronique avec un chromosome Philadelphie positif (Ph +) et une leucémie lymphoblastique aiguë.

L'imatinib inhibe sélectivement les colonies Bcr-Abl positives obtenues dans le sang des patients atteints de leucémie myéloïde chronique.

L'imatinib inhibe la prolifération et induit l'apoptose dans les cellules tumorales stromales gastro-intestinales exprimant le récepteur tyrosine kinase avec une mutation cK.it.L'activation des récepteurs aux facteurs de croissance plaquettaire ou au fragment Abl de la tyrosine kinase peut provoquer le développement de maladies myélodysplasiques / myéloprolifératives et le syndrome hyperéosinophilique. leucémie éosinophilique chronique et dermatofibrosarcome gonflement. L'activation de la tyrosine kinase du récepteur c-Kit et des récepteurs des facteurs de croissance plaquettaires peut être à l'origine de la pathogenèse de la mastocytose systémique. Imatinib inhibe la signalisation cellulaire et la prolifération cellulaire résultant d'une régulation altérée des facteurs de croissance des plaquettes et des cellules souches, du récepteur c-Kit et du fragment tyrosine kinase Abl.

Pharmacocinétique

Succion. Après administration orale, la biodisponibilité du médicament est en moyenne de 98%. Le coefficient de variation pour l'aire sous la courbe "concentration-temps" (AUC) est de 40 - 60%. Dans la gamme des doses de 25 à 1000 mg, une dépendance linéaire linéaire de la valeur AUC de la valeur de la dose.

En prenant le médicament avec de la nourriture riche en graisse, en comparaison avec la réception à jeun, il y a une légère diminution du degré d'absorption (une diminution de la concentration maximale d'imatinib dans le plasma sanguin de 11% AUC - de 7,4%) et ralentir le taux d'absorption (une augmentation du temps jusqu'à la concentration maximale d'imatinib dans le plasma sanguin pendant 1,5 heure).

Distribution. Environ 95% de l'imatinib se lie aux protéines plasmatiques (principalement l'albumine et les α-glycoprotéines acides, dans une faible mesure - avec les lipoprotéines).

Métabolisme. Imatinib métabolisé, principalement dans le foie avec la formation du principal métabolite (Ndérivé de pipérazine -détylée) circulant dans la circulation systémique. In vitro le métabolite de l'imatinib a une activité pharmacologique similaire à celle du produit de départ. Valeur AUC métabolite est de 16% AUC imatinib. La liaison d'un métabolite avec des protéines plasmatiques est similaire à celle de l'imatinib.

Excrétion. Après avoir pris une dose, le médicament est excrété du corps pendant 7 jours, principalement sous forme de métabolites (68% - intestin et 13% - rein). Sous une forme inchangée, environ 25% de la dose est excrétée (20% par l'intestin et 5% par les reins). La demi-vie de l'imatinib est d'environ 18 heures.

Avec l'administration répétée du médicament 1 p / jour paramètres pharmacocinétiques ne changent pas, et la concentration d'imatinib à l'état d'équilibre dépasse l'original de 1,5 à 2,5 fois.

Pharmacocinétique dans des groupes particuliers de patients. Chez les patients âgés de plus de 65 ans, le volume de distribution augmente de façon insignifiante (de 12%). Pour les patients pesant 50 kg, la clairance moyenne de l'imatinib est de 8,5 l / h et de 11,8 l / h pour les patients pesant 100 kg. Cependant, ces différences ne semblent pas si importantes qu'un changement de dose est nécessaire en fonction du poids corporel du patient. La pharmacocinétique de l'imatinib ne dépend pas du sexe.

Chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, comme chez les adultes, imatinib vite absorbé après ingestion. AUC dans la gamme de doses de 260 et 340 mg / m est similaire à celle chez les adultes dans la gamme de dose de 400 mg et 600 mg, respectivement. Lorsque vous comparez des valeurs AUC(o_24) Au 1 er et au 8 e jour après l'administration répétée du médicament à la dose de 340 mg / m 1 par jour, il y a un cumul de 1,7 fois l'imatinib.

Chez les patients présentant différents degrés de troubles de la fonction hépatique, la moyenne AUC n'augmente pas.

Lorsque l'imatinib est utilisé chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine> 30 ml / min), l'exposition plasmatique est augmentée de 1,5 à 2 fois, ce qui correspond à une augmentation de la concentration en α-glycoprotéines protéines plasmatiques se liant à l'imatinib). Comme le médicament est légèrement excrété par les reins, la clairance de l'imatinib libre était la même pour les volontaires sains et les patients ayant une fonction rénale altérée. Les corrélations entre l'exposition du médicament et la sévérité des troubles rénaux n'ont pas été révélées.

Les indications:

- Le positif nouvellement identifié pour le chromosome de Philadelphie (Ph +)

la leucémie myéloïde chronique (XML) chez les enfants et les adultes;

- Ph + XML dans la phase chronique avec échec de la thérapie précédente

l'interféron alpha, ou dans la phase d'accélération, ou crise blastique chez les enfants et les adultes;

- Le premier diagnostic positif pour le Philadelphie

chromosome (Ph +) leucémie lymphoblastique aiguë (LAL) chez les patients adultes en association avec une chimiothérapie;

- Ph + OLD récurrent ou réfractaire chez les patients adultes

qualité de la monothérapie;

- Maladies myélodysplasiques et myéloprolifératives (MDS / MPD),

Relatif aux réarrangements de gènes du récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes chez les patients adultes;

- Syndrome hyperéosinophilique et / ou leucémie éosinophilique chronique

(HES / HAL) chez des patients adultes présentant une alpha-tyrosine kinase FIP1L1-PDGFR anormale positive ou négative;

- Traitement adjuvant des tumeurs stromales gastro-intestinales

(GIT), positif pour c-Kit (CD117) chez les patients adultes;

- Gonflement inopérable, récidivant et / ou métastatique

dermatofibrosarcome chez l'adulte.

Contre-indicationsHypersensibilité à l'imatinib ou à l'un des composants du médicament, grossesse, allaitement, âge inférieur à 2 ans (innocuité et efficacité non établies).

Soigneusement:Imatinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, une altération sévère de la fonction rénale (CQ inférieure à 30 ml / min.), une maladie cardiovasculaire ou en présence de facteurs de risque d'insuffisance cardiaque et une hémodialyse régulière.

Grossesse et allaitement:Le but de la drogue est contre-indiqué. Les femmes en âge de procréer pendant le traitement par imatinib et au moins 3 mois après doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces.

Dosage et administration:

L'imatinib est pris par voie orale, avec de la nourriture, avec un grand verre d'eau. Des doses de 400 et 600 mg / jour devraient être prises en 1 dose; La dose quotidienne de 800 mg doit être divisée en 2 doses - 400 mg le matin et le soir.

Les patients qui ne peuvent pas avaler le comprimé entier, par exemple, les enfants, le médicament peut être pris sous une forme diluée; pilules diluées avec de l'eau ou du jus de pomme. La quantité nécessaire de comprimés est placée dans un verre, verser le liquide (50-100 ml) et agiter avec une cuillère; en conséquence, une suspension est formée.La suspension résultante doit être prise immédiatement après la préparation.

Le schéma posologique dépend du diagnostic et du stade de la maladie. Imatinib ne peut nommer que des médecins qui ont de l'expérience dans le traitement de patients atteints de maladies apparentées. Le traitement avec le médicament est effectué tant que l'effet clinique reste.

Ph + leucémie myéloïde chronique chez les adultes - La dose recommandée d'imatinib dépend de la phase de la maladie. Dans la phase chronique de la dose XML est de 400 mg / jour, dans la phase d'accélération XML et avec une crise de souffle - 600 mg / jour. Le médicament doit être pris 1 fois par jour. Le traitement avec le médicament est effectué tant que l'effet clinique reste. En l'absence d'effets indésirables graves et de neutropénie ou de thrombocytopénie, non associée à la leucémie, il est possible d'augmenter la dose de 400 mg / jour à 600 mg / jour ou jusqu'à 800 mg / jour chez les patients en phase chronique de la maladie et de 600 mg / jour à 800 mg / jour chez les patients en phase d'accélération et de crise blastique. Une telle augmentation de dose peut être nécessaire dans la progression du XML (à tout stade), en l'absence d'une réponse hématologique satisfaisante après 3 mois de traitement, une réponse cytogénétique à 12 mois de traitement, ou la perte d'une hématologie et / ou réponse cytogénétique.

Ph + leucémie myéloïde chronique chez les enfants de plus de 2 ans - La dose est calculée en fonction de la surface du corps. Chez les enfants atteints de phase chronique XML et en phase d'accélération, une dose de 340 mg / m / jour est recommandée. La dose quotidienne totale chez les enfants ne doit pas dépasser 600 mg. La dose quotidienne du médicament peut être prise simultanément ou divisée en 2 doses égales - le matin et le soir.

Leucémie lymphoblastique aiguë chez les adultes - La dose recommandée d'imatinib est de 600 mg / jour.

Les maladies myélodysplasiques et myéloprolifératives chez les adultes - La dose recommandée d'imatinib est de 400 mg / jour.

Traitement adjuvant des tumeurs stromales gastro-intestinales chez l'adulte - La dose recommandée d'imatinib est de 400 mg / jour. La durée minimale du traitement est de 3 ans. La durée maximale optimale du traitement adjuvant n'a pas été établie. Si des signes de progression apparaissent, la thérapie avec le médicament devrait être arrêtée. Gonflement inopérable, récidivant et / ou métastatique dermatofibrosarcome adultes - la dose recommandée est de 800 mg / jour. Syndrome hyperéosinophilique et / ou leucémie éosinophilique chronique chez l'adulte - la dose recommandée est de 400 mg / jour. Chez les patients atteints d'HES / HAL, en raison d'une a-tyrosine kinase FIP1L1-PDGFR anormale, la dose initiale recommandée est de 100 mg / jour. Avec une efficacité insuffisante et sans effets secondaires significatifs, une augmentation de la dose à 400 mg / jour est possible.

Correction du régime posologique

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Parce que le imatinib est métabolisé principalement dans le foie, chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère imatinib devrait être prescrit à une dose quotidienne minimale de 400 mg. Avec le développement d'effets toxiques indésirables, la dose du médicament devrait être réduite. La prudence est recommandée pour prescrire le médicament aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Patients atteints d'insuffisance rénale

Les reins ne jouent pas un rôle significatif dans l'excrétion de l'imatinib et de ses métabolites; cependant, chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée, le traitement par l'imatinib doit débuter avec une dose efficace minimale de 400 mg / jour. Bien que l'expérience avec l'imatinib ait été limitée chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal sévère ou avec une procédure d'hémodialyse régulière, il est également possible de commencer le traitement avec ce médicament avec 400 mg / jour, en prenant soin. Si la thérapie d'imatinib est mal tolérée, la dose initiale du médicament peut être réduite, avec l'efficacité insuffisante - augmentée.

Patients âgés

La correction du schéma posologique n'est pas requise. Effets secondaires non hématologiques

Avec le développement de tout effet secondaire non-hématologique sérieux associé à la prise du médicament, le traitement devrait être arrêté jusqu'à ce que la situation se résout. Le traitement peut alors être repris à une dose qui dépend de la sévérité de l'effet secondaire observé.

Avec une augmentation de la concentration de bilirubine et une augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques» dans le sérum sanguin est 3 et 5 fois supérieure à la limite supérieure de la norme (VGN), le traitement avec le médicament doit être temporairement suspendu jusqu'à la concentration de la bilirubine est réduite à moins de 1.5xVGN et l'activité des transaminases "hépatiques" à moins de 2.5xVGN.

L'administration d'imatinib est reprise avec une dose quotidienne réduite: chez l'adulte, la dose est réduite de 400 mg à 300 mg / jour ou de 600 mg à 400 mg / jour ou de 800 mg à 600 mg / jour; chez les enfants - de 340 à 260 mg / m / jour effets secondaires hématologiques

En cas de neutropénie et de thrombocytopénie, un retrait temporaire du médicament ou une diminution de sa dose est nécessaire, en fonction de la gravité de ces phénomènes indésirables.

En cas de syndrome hyperéosinophilique et / ou de leucémie éosinophilique chronique causée par une α-tyrosine kinase FIP1L1-PDGFR anormale (dose initiale d'imatinib 100 mg), en cas de diminution du nombre absolu de neutrophiles <1> <109 / l et / ou numération plaquettaire <50x109 / l,

- abolir imatinib jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles soit> 1,5 x Ю9 / l et les plaquettes> 75x109 / l;

- reprendre le traitement par l'imatinib à la dose utilisée avant l'interruption du traitement.Dans la phase chronique de XMJI chez les enfants et les adultes, tumeurs stromales de tractus gastro-intestinal (GIST), MDS / MPD et HES / HAL chez les adultes (la dose initiale

pour les adultes - 400 mg, pour les enfants - 340 mg / m2) en cas de diminution du nombre absolu de neutrophiles <1x10 / l et / ou de numération plaquettaire <50x109 / l, il est recommandé:

- abolir imatinib jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles soit> 1,5 x 109 / l et les plaquettes> 75 x 109 / L;

- reprendre le traitement par l'imatinib à la dose utilisée avant l'interruption du traitement.

En cas de diminution répétée du nombre de neutrophiles <1x10 / l et / ou du nombre de plaquettes <50x107l, vous devez annuler à nouveau imatinib jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles soit> 1,5x10 / l et les plaquettes> 75x10%, puis reprendre le traitement par l'imatinib à une dose réduite de 300 mg (chez les enfants - 260 mg / m).

Dans la phase d'accélération et crise blastique de XMJI chez les enfants et les adultes et chez (Ph +) - OJIJI chez les adultes (dose initiale pour les adultes est de 600 mg, pour les enfants - 340 mg / m) en cas de réduction du nombre absolu de neutrophiles <0,5x10 / l et / ou le nombre de plaquettes <10x10 / L après un ou plusieurs mois de traitement est recommandé:

- vérifier si la cytopénie est une conséquence de la leucémie (examen de la moelle osseuse);

- si la cytopénie n'est pas associée à la leucémie, réduire la dose d'imatinib à 400 mg (chez les enfants - 260 mg / m);

- si la cytopénie persiste pendant 2 semaines, réduire la dose à 300 mg (chez les enfants - 200 mg / m2);

- Si la cytopénie persiste pendant 4 semaines et si son association avec la leucémie n'est pas confirmée, annuler imatinib jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles soit> 1x10 / l et plaquettes

> 20x10%; reprendre ensuite le traitement par l'imatinib à la dose de 300 mg (chez les enfants - 260 mg / m2). Dans le cas d'un dermatofibrosarcome gonflement inopérable, récidivant et / ou métastatique (dose initiale d'imatinib 800 mg), en cas de diminution du nombre absolu de neutrophiles <1 x 10 9 / L et / ou de numération plaquettaire <50 x 10 / l,

- abolir imatinib jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles soit> 1,5x10%

et les plaquettes> 75 x 10%;

- reprendre le traitement par l'imatinib à la dose de 600 mg.

Dans le cas d'une diminution répétée du nombre de neutrophiles <1x10 / l et / ou du nombre de plaquettes <50x 10%, annuler à nouveau imatinib jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles soit> 1,5 x 10% et que les plaquettes> 75 x 10%, puis reprennent le traitement par l'imatinib à une dose réduite de 400 mg.

Effets secondaires:

Le profil de tolérance de l'imatinib a été bien étudié. La plupart des patients présentent certains événements indésirables (EI) pendant l'utilisation du médicament. Les EI les plus fréquents (> 10%) associés à la prise d'imatinib étaient: neutropénie, thrombocytopénie, anémie, céphalée, dyspepsie, gonflement, prise de poids, nausées, vomissements, diarrhée, myalgie, crampes musculaires, éruption cutanée, faiblesse, douleurs abdominales. La plupart de ces EI étaient légers ou modérément sévères. Seulement 2 à 5% des patients ont arrêté le traitement par l'imatinib en raison du développement d'EI. La myélosuppression, l'EI de la partie du tractus gastro-intestinal, l'œdème et l'éruption se produisent lorsque l'imatinib est utilisé à la fois dans les tumeurs stromales XML et malignes du tractus gastro-intestinal. Chez les patients atteints de XMJI, une myélosuppression se développe souvent, et chez les patients atteints de tumeurs stromales malignes du tractus gastro-intestinal, des saignements gastro-intestinaux et intratumoraux surviennent plus souvent. D'autres troubles du tractus gastro-intestinal, tels que l'obstruction gastro-intestinale, la perforation et l'ulcération, se produisent plus souvent avec le tractus gastro-intestinal stromal. Les autres EI graves associés à l'imatinib sont l'hépatotoxicité, l'insuffisance rénale aiguë, l'hypophosphatémie, les troubles du système respiratoire, le syndrome de lyse tumorale et le retard de croissance chez les enfants. Il est possible d'ajuster la dose en fonction de la sévérité de l'AE, jusqu'au retrait du médicament.

Les effets secondaires identifiés dans les études cliniques de l'imatinib chez les patients atteints de XML et avec des tumeurs stromales malignes gastro-intestinales inopérables et / ou métastatiques, (> 1/10), souvent (> 1/100 <1/10), rarement (> 1/1000 <1/100), rarement (> 1/10 000 <1/1000), très rarement (<1/10 000, y compris les rapports individuels).

Maladies infectieuses: peu fréquents - herpès simplex, herpès zoster, rhinopharyngite, pneumonie, sinusite, inflammation du tissu sous-cutané, infections des voies respiratoires supérieures, grippe, infections des voies urinaires, gastro-entérite, septicémie; rarement - mycoses.

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes): rarement - syndrome de lyse tumorale.

Violations du système sanguin et lymphatique: très souvent - neutropénie, thrombocytopénie, anémie; souvent - pancytopénie, neutropénie fébrile; rarement - la thrombocytémie, la lymphopénie, l'oppression de l'hématopoïèse de la moelle osseuse, l'éosinophilie, la lymphadénopathie; rarement - l'anémie hémolytique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition: souvent - l'anorexie; rarement - hypokaliémie, augmentation ou diminution de l'appétit, hypophosphatémie, déshydratation, hyperuricémie, goutte, hypercalcémie, hyperglycémie, hyponatrémie; rarement - hyperkaliémie, hypomagnésémie.

Système nerveux altéré: très souvent - maux de tête2; souvent - l'insomnie, le vertige, la paresthésie, le désordre du goût, l'hypoesthésie; rarement - dépression, anxiété, diminution de la libido, migraine, somnolence, évanouissement, neuropathie périphérique, troubles de la mémoire, sciatique, syndrome des jambes sans repos, tremblement, accident vasculaire cérébral hémorragique; rarement - confusion, augmentation de la pression intracrânienne, convulsions, névrite optique,.

Troubles du côté de l'organe de vision: souvent - œdème des paupières, augmentation des larmes, hémorragie conjonctivale, conjonctivite, syndrome de l'œil sec, vision floue; peu fréquent - irritation des yeux, douleur oculaire, œdème orbitaire, saignement dans la sclérotique de l'œil, hémorragie rétinienne, blépharite, œdème maculaire; rarement - cataracte, œdème du nerf optique, glaucome.

Troubles de l'audition et troubles labyrinthiques: rarement - le vertige, le bruit dans les oreilles, la perte auditive.

Maladie cardiaque peu fréquents - sensation de palpitations, insuffisance cardiaque chronique3, œdème pulmonaire, tachycardie, «bouffées de chaleur»; rarement - arythmies, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque soudain, infarctus du myocarde, angine de poitrine, épanchement péricardique, augmentation de la pression artérielle.

Troubles vasculaires rarement - l'hémorragie; rarement - les hématomes, les extrémités froides, l'abaissement de la pression artérielle, le syndrome de Raynaud.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine, du médiastin: souvent - saignements de nez, dyspnée, toux; rarement - épanchement pleural, douleur dans le pharynx ou le larynx, pharyngite; rarement - douleur pleurale, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie pulmonaire.

Troubles du tractus gastro-intestinal: très souvent - nausées, vomissements, diarrhée, indigestion, douleurs abdominales7; souvent - ballonnements, flatulences, constipation, reflux gastro-œsophagien, bouche sèche, gastrite; rarement - stomatite, ulcération de la muqueuse buccale, saignement gastro-intestinal, éructations, méléna, oesophagite, ascite, ulcère de l'estomac, vomissements de sang, chéilite, dysphagie, pancréatite; rarement - la colite, l'obstruction intestinale paralytique / obturation, l'inflammation de l'intestin.

Troubles du foie et des voies biliaires: souvent - augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques»; rarement - la jaunisse, l'hépatite, l'hyperbilirubinémie; rarement - insuffisance hépatique, nécrose du foie.

Les perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: très souvent - œdème périorbitaire, dermatite, eczéma, éruption cutanée; souvent - gonflement du visage, démangeaisons, peau sèche, érythème, alopécie, sueurs nocturnes, réactions de photosensibilité; rarement - éruption pustulaire, pétéchies, transpiration accrue, urticaire, ecchymose, prédisposition accrue à éducation hématomes, hypotrichose,

hyperpigmentation / hypopigmentation de la peau, dermatite exfoliatrice, lésions des ongles, folliculite, psoriasis, purpura, éruption bulleuse; rarement - dermatose fébrile neutrophilique aiguë (syndrome de Sweet), décoloration des ongles, angioedème, érythème polymorphe, vascularite leucoclaste, syndrome de Stevens-Johnson, exanthème pustuleux généralisé aigu.

Perturbations du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif très souvent - des spasmes musculaires et des crampes, des douleurs musculo-squelettiques (y compris la myalgie, l'arthralgie, la douleur dans les os1); souvent un gonflement des articulations; rarement - raideur des muscles et des articulations; rarement - faiblesse musculaire, arthrite; la fréquence est inconnue - retard de croissance chez les enfants.

Troubles des reins et des voies urinaires: rarement - douleur rénale, hématurie, insuffisance rénale aiguë, mictions fréquentes.

Violations des organes génitaux et des glandes mammaires: rarement - gynécomastie, dysfonction érectile, ménorragie, troubles menstruels, dysfonction sexuelle, douleur dans les mamelons, élargissement des glandes mammaires, gonflement du scrotum.

Troubles généraux et troubles au site d'administration: très souvent - rétention d'eau et gonflement, augmentation de la fatigue, prise de poids; souvent - faiblesse, fièvre, anasarque, frissons, tremblements, perte de poids; rarement - douleur thoracique, malaise général.

Données de laboratoire et instrumentales: rarement - augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline, de la créatine phosphokinase, de la lactate déshydrogénase et de la concentration sérique de créatinine; rarement - augmentation de l'activité de l'amylase dans le plasma sanguin.

1 La pneumonie était le plus souvent observée chez les patients avec un XML en phase d'accélération, de crise blastique et avec des tumeurs gastro-intestinales inopérables et / ou métastatiques.

2 Les céphalées étaient le plus souvent observées chez les patients présentant des tumeurs stromales gastro-intestinales inopérables et / ou métastatiques.

3 Les événements cardiaques indésirables, y compris l'insuffisance cardiaque chronique, étaient plus fréquents chez les patients atteints de XML en phase accélérée et avec des crises de blast comparativement aux patients atteints de XML en phase chronique (la durée du suivi est de 1 an).

4 Les «marées» ont été le plus souvent observées chez des patients présentant des tumeurs stromales gastro-intestinales inopérables et / ou métastatiques.

5 Les saignements (hématome, hémorragie) ont été le plus souvent observés chez les patients avec un XML en phase d'accélération, en crise blastique et avec des tumeurs gastro-intestinales inopérables et / ou métastatiques.

6 L'épanchement pleural a été plus souvent observé chez les patients avec XML en phase d'accélération et en crise blastique par rapport à XML en phase chronique (durée du suivi: 1 an).

7 La douleur abdominale était le plus souvent observée chez les patients présentant des tumeurs gastro-intestinales inopérables et / ou métastatiques.

8 Des saignements gastro-intestinaux ont été le plus souvent observés chez des patients présentant des tumeurs gastro-intestinales inopérables et / ou métastatiques.

9 Des cas individuels d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été rapportés.

10 Les douleurs musculo-squelettiques (y compris la myalgie, l'arthralgie, la douleur osseuse) étaient plus fréquentes chez les patients atteints d'un trouble du langage XML que chez les patients atteints de tumeurs gastro-intestinales inopérables et / ou métastatiques.

Lorsque l'imatinib a été utilisé en pratique clinique, ainsi que lors d'études cliniques supplémentaires, les effets indésirables suivants ont été notés ci-dessous pour les organes et les systèmes avec la fréquence de leur apparition: très souvent (> 1/10), souvent (> 1 / 100, <1/10), rarement (> 1/1000, <1/100), rarement (> 1/10 000, <1/1000), très rarement (<1/10 000, y compris les rapports individuels). La relation entre la consommation de drogues et ces événements indésirables n'a pas été établie (la taille de la population de patients est inconnue).

Système nerveux altéré: rarement - œdème du cerveau.

Troubles du côté de l'organe de vision: rarement - hémorragie vitréenne.

Maladie cardiaque rarement - péricardite, tamponnade cardiaque.

Troubles vasculaires rarement - thrombose / embolie; rarement -

choc anaphylactique.

Les violations de la respiration, thoracique, médiastinale: rarement - l'insuffisance respiratoire aiguë, la pneumonie interstitielle.

Troubles du tractus gastro-intestinal: rarement - iléus (obstruction intestinale), saignement de la tumeur du tube digestif, nécrose de la tumeur du tube digestif, perforation2 du tractus gastro-intestinal; rarement - diverticulite.

Les perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: rarement - l'érythrodysesthésie palmo-plantaire; rarement - kératose lichénoïde, lichen plat rouge; très rarement - nécrolyse épidermique toxique.

Perturbations du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif rarement - nécrose avasculaire / nécrose de la tête du fémur, rhabdomyolyse / myopathie.

Violations des organes génitaux et des glandes mammaires: très rarement - les femmes saignent du kyste du corps jaune / ovaire.

1 Il existe des rapports distincts sur le développement de l'insuffisance respiratoire aiguë sévère avec une issue fatale chez les patients atteints de maladies infectieuses graves, de neutropénie sévère et d'autres maladies concomitantes graves.

Des cas individuels de développement de perforations du tractus gastro-intestinal avec un résultat létal ont été rapportés.

Surdosage:

L'expérience avec l'imatinib à des doses dépassant la dose thérapeutique est limitée. En pratique clinique, il y a eu des cas de surdosage. En général, l'issue des cas de surdosage d'imatinib était favorable (il y avait une amélioration de l'état des patients).

L'antidote à l'imatinib n'est pas connu. En cas de surdosage, une surveillance médicale et une thérapie symptomatique sont recommandées. Surdosage chez les adultes

Lorsque l'imatinib a été pris à une dose supérieure à 1200-1600 mg, des nausées, des vomissements, de la diarrhée, une éruption cutanée, un érythème, un œdème, un gonflement des articulations, des spasmes musculaires, de la fatigue, une thrombocytopénie, une pancytopénie, des douleurs abdominales ont été observés. journées. , maux de tête, diminution de l'appétit.

Lorsque l'imatinib a été pris à une dose de 1800-3200 mg (la dose la plus élevée était de 3200 mg par jour pendant 6 jours), une faiblesse, une myalgie, une activité accrue de la créatine phosphokinase et de la bilirubine et des douleurs gastro-intestinales ont été notées.

Lorsque l'imatinib a été utilisé à une dose de 6400 mg, le patient a développé des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fièvre, un œdème facial, une diminution du nombre de neutrophiles et une augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques».

Lors de la prise d'imatinib à la dose de 8-10 g, les vomissements et les douleurs gastro-intestinales ont été notés une fois.

Surdosage chez les enfants et les adolescents

Lors de la prise d'imatinib à la dose de 400 mg, un enfant de trois ans a présenté des vomissements, de la diarrhée et de l'anorexie. Dans un autre cas, lorsque l'imatinib a été pris à la dose de 980 mg, une diminution du nombre de leucocytes dans le sang et de la diarrhée a été observée une fois chez l'enfant à l'âge de 3 ans.

Interaction:

Avec l'utilisation simultanée de l'imatinib avec des médicaments qui inhibent l'isoenzyme CYP3A4 (incl. kétoconazole, itraconazole, l'érythromycine, clarithromycine), ralentissant éventuellement le métabolisme de l'imatinib et augmentant sa concentration dans le plasma sanguin. L'utilisation concomitante de médicaments inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4 (p. Ex., Rifampicine, dexaméthasone, hypericum perforatum, antiépileptiques: carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, fosphénytoïne, phénobarbital ou primidone) peut entraîner la prudence chez les patients traités par l'imatinib et les inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4. augmenter le métabolisme de l'imatinib et réduire sa concentration dans le plasma.

Avec l'utilisation simultanée de l'imatinib et de la simvastatine marquée augmentation de l'ASC et Cmax de la simvastatine 2 et 3,5 fois, respectivement, qui est une conséquence de l'inhibition de l'isoenzyme CYP3A4 imatinib. Il est recommandé de faire preuve de prudence lors de l'utilisation de l'imatinib et des préparations qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP3A4 et qui ont une gamme étroite de concentrations thérapeutiques (par exemple, ciclosporinepimozide). Imatinib peut augmenter les concentrations sériques d'autres médicaments métabolisés isoenzyme CYP3A4 (triazolobenzodiazepiny, dérivés de dihydropyridine - Bloqueurs "lente" canal calcique, la plupart des inhibiteurs Z-W-hydroxy-métilglutarilreduktazy coenzyme A (inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, y compris les statines). Imatinib inhibe également les isoenzymes CYP2C9 et CYP2C19 in vitro. L'allongement du temps de prothrombine a été observé en association avec la warfarine. Lorsqu'il est utilisé simultanément avec des dérivés de la coumarine, un suivi du temps de prothrombine à court terme au début et à la fin du traitement par l'imatinib est requis, ainsi que lorsque le régime posologique de l'imatinib est modifié. Alternativement, l'utilisation de dérivés d'héparine de bas poids moléculaire doit être envisagée.

Lorsqu'une combinaison d'imatinib avec des médicaments chimiothérapeutiques à fortes doses, il est possible de développer une toxicité hépatique transitoire sous la forme d'une augmentation de l'activité des transaminases "hépatiques" et de l'hyperbilirubinémie.

Avec une combinaison d'imatinib et de schémas thérapeutiques susceptibles de provoquer un dysfonctionnement hépatique, la fonction hépatique doit être surveillée. In vitro imatinib inhibe l'isoenzyme CYP2D6 aux mêmes concentrations dans lesquelles il inhibe l'isoenzyme CYP3A4. Lorsque l'imatinib 400 mg deux fois par jour, avec le métoprolol, le substrat de l'isoenzyme CYP2D6, il y a une diminution modérée du métabolisme du métoprolol, accompagnée d'une augmentation de la Cmax et de l'AUC d'environ 21% .L'augmentation modérée des effets des médicaments qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP2D6 (par exemple, le métoprolol), lorsqu'il est combiné avec l'imatinib, il n'est pas nécessaire de changer le régime posologique. In vitro imatinib inhibe l'O-glucuronidation du paracétamol. Un cas de développement chez le patient d'insuffisance hépatique aiguë avec un résultat létal est décrit avec l'application simultanée de l'imatinib et du paracétamol. Des précautions doivent être prises lors de l'application de l'imatinib avec du paracétamol ou des préparations de millepertuis parfumées.

Instructions spéciales:

Le traitement par l'imatinib doit être administré uniquement sous la surveillance d'un médecin ayant de l'expérience avec des médicaments antitumoraux.

Lors de la manipulation du médicament, évitez tout contact avec la peau et les yeux, ainsi que l'inhalation de la poudre du médicament.

L'efficacité et la tolérance de l'imatinib chez les enfants de moins de 2 ans atteints de LMC n'ont pas encore été établies. L'expérience de l'imatinib avec d'autres indications est limitée chez les patients de moins de 18 ans. Les effets à long terme d'une exposition prolongée à l'imatinib sur la croissance chez les enfants sont inconnus. Mais comme il y a des rapports de cas de retard de croissance, il est recommandé qu'un suivi attentif de la croissance chez les enfants prenant imatinib.

Inhibition de l'hématopoïèse

La fréquence de l'oppression de l'hématopoïèse et son degré d'expression dans l'application de l'imatinb étaient maximaux lorsque le médicament était utilisé à fortes doses et, apparemment, dépendait du stade de la LMC. En général, l'oppression de l'hématopoïèse contre l'imatinib chez les patients atteints de LMC était réversible et, dans la plupart des cas, ne nécessitait pas le retrait du médicament ou la réduction de sa dose. L'abolition de la drogue était nécessaire dans un petit nombre de cas. On a également observé des phénomènes tels que la pancytopénie, la lymphopénie et l'oppression de l'hématopoïèse.

Lors de l'utilisation de l'imatinib, des tests sanguins cliniques réguliers et une surveillance de la fonction hépatique (transaminases «hépatiques», bilirubine, phosphatase alcaline) sont recommandés.

Gonflement et rétention de liquide

L'œdème est un effet secondaire fréquent de l'imatinib. L'incidence de l'œdème chez les patients recevant imatinib selon toutes les indications, est plus de 50%. La fréquence et la sévérité de l'œdème dépendent de la dose et, apparemment, sont en corrélation avec la concentration du médicament dans le plasma sanguin. Le plus souvent, il existe un œdème périorbitaire, avec une fréquence légèrement plus faible - gonflement des membres inférieurs. Un traitement spécifique n'est généralement pas nécessaire. Chez les patients présentant un œdème et une rétention hydrique, l'insuffisance cardiaque est rare. Malgré cela, un suivi attentif des patients atteints d'une maladie cardiaque doit être assuré. Chez les patients avec des stades avancés de XML, l'incidence de l'insuffisance cardiaque était plus élevée que chez les patients d'autres catégories, ce qui peut s'expliquer par leur état d'affaiblissement dans son ensemble. La fréquence la plus élevée de rétention hydrique est observée chez les patients âgés atteints de maladies cardiovasculaires concomitantes. La même tendance a été observée en ce qui concerne l'insuffisance rénale chez les patients présentant un œdème et une rétention hydrique. La plupart des patients ayant un œdème et une rétention d'eau étaient âgés (> 65 ans). Pour la détection rapide de la rétention d'eau, il est recommandé de surveiller régulièrement le poids corporel des patients. En cas d'augmentation subite soudaine du poids corporel, un patient doit être examiné et, si nécessaire, arrêter temporairement le traitement par l'imatinib et / ou prescrire des diurétiques.

Dans certains cas, une rétention hydrique sévère peut avoir un cours grave avec un résultat fatal. Lorsque le médicament est utilisé, le cas de décès d'un patient présentant une crise blastique et une symptomatologie complexe: épanchement pleural, insuffisance cardiaque et rénale chronique.

Hépatotoxicité

Le médicament peut avoir un effet toxique sur le foie. La violation des indicateurs biochimiques de la fonction hépatique consiste, en règle générale, en une légère augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques» et une augmentation de la concentration de bilirubine dans le sérum sanguin. L'effet toxique sur le foie se manifeste habituellement au cours des deux premiers mois de traitement, mais dans un certain nombre de cas, il se manifeste 6 à 12 mois après le début du traitement. En tant que vaccin, après l'arrêt du médicament, les paramètres biochimiques de la fonction hépatique se normalisent en 1 à 4 semaines. Une augmentation marquée de l'activité des transaminases «hépatiques» ou de la bilirubine a été notée chez moins de 3% des patients avec XMJI et était habituellement contrôlée par une diminution de la dose du médicament ou une interruption temporaire du traitement (durée moyenne de ces épisodes). était d'environ 1 semaine). Lors de l'utilisation du médicament chez les patients atteints d'une maladie hépatique doit être régulièrement effectué un test sanguin clinique et la surveillance du foie (transaminases «foie», la bilirubine, la phosphatase alcaline).

Hémorragie / saignement

Le saignement cliniquement significatif le plus fréquent avec l'imatinib était un saignement du tractus gastro-intestinal. Le plus souvent, ils sont apparus chez des patients présentant des stades avancés de XMJI et chez des patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales malignes, dans lesquelles ils peuvent être une conséquence de la maladie sous-jacente (hémorragie provoquée par une nécrose tumorale).

Chez les patients atteints de tumeurs stromales malignes du tractus gastro-intestinal, des saignements gastro-intestinaux et des saignements de la tumeur sont possibles.Dans ce cas, des hémorragies intra-abdominales et intra-hépatiques sont notées, en fonction de la localisation anatomique de la tumeur.

Chez les patients atteints de TSX, dont l'hématopoïèse a déjà été supprimée avant le traitement, des hémorragies du système nerveux central ou du tractus gastro-intestinal ont souvent été observées pendant le traitement. Il a été constaté que les patients atteints de leucémie avec un développement aigu de la maladie ont souvent des saignements / hémorragies causées par une thrombocytopénie ou une thrombocytopathie.

Éruptions cutanées et effets indésirables graves sur la peau

Dans un certain nombre de patients qui ont reçu imatinib, il y avait une éruption érythémateuse, sporadique-papuleuse et démangeaisons généralisée, qui pourrait passer indépendamment malgré l'utilisation continue de la drogue.Certains patients avaient des démangeaisons, pas accompagnée d'une éruption cutanée, dans certains cas, il y avait une érythrodermie. Une éruption cutanée a été notée chez environ un tiers des patients imatinib pour toutes les indications. Souvent, l'éruption s'accompagne de démangeaisons et, en règle générale, se manifeste sous la forme de lésions érythémateuses, éparses et papuleuses sur l'avant-bras, le tronc et le visage. Bien que dans la plupart des cas l'éruption soit légère et disparaisse sans traitement, dans les cas plus graves, il peut être nécessaire d'interrompre temporairement ou complètement le médicament. En règle générale, la sévérité de l'éruption diminue après la nomination des antihistaminiques et des glucocorticostéroïdes pour application topique. Dans certains cas, il est nécessaire d'utiliser des corticostéroïdes à usage systémique. Obstruction, perforation ou ulcère de l'estomac ou de l'intestin

Une petite proportion de patients ayant reçu imatinibune ulcération du tractus gastro-intestinal a été notée, ce qui, dans certains cas, peut être une conséquence de l'effet irritant local de l'imatinib. La nécrose hémorragique de la tumeur, de même que l'obstruction et la perforation du tractus gastro-intestinal, ont été le plus souvent observées chez les patients atteints de tumeurs stromales malignes du tractus gastro-intestinal.Dans le cas de tumeurs stromales malignes métastatiques du tractus gastro-intestinal un fond d'une réponse tumorale, qui dans de rares cas conduit à une perforation. L'obstruction du tractus gastro-intestinal était plus fréquente chez les patients atteints de tumeurs stromales malignes du tractus gastro-intestinal, dans lesquelles elle peut être provoquée par des métastases ou des adhérences résultant d'une intervention chirurgicale antérieure sur le tube digestif (dans le cas du traitement adjuvant).

Autres instructions spéciales

Puisqu'il existe des rapports sur le développement de l'hypothyroïdie avec l'imatinib chez les patients ayant subi une thyroïdectomie et recevant un traitement de remplacement par la lévothyroxine, une détermination régulière de la concentration de l'hormone thyréotrope dans cette catégorie de patients est nécessaire.

Chez les patients présentant un syndrome d'hypereosinophilie et une cardiopathie, des cas individuels de choc cardiogénique / d'insuffisance ventriculaire gauche ont été observés au début du traitement par l'imatinib. Ces phénomènes indésirables cessent après l'introduction de glucocorticoïdes systémiques, l'adoption de mesures visant à maintenir la circulation sanguine et l'arrêt temporaire de l'imatinib.

Chez les patients atteints de MDS / MPD et de taux élevés d'éosinophiles, une électrocardiographie doit être réalisée et la concentration sérique de troponine doit être déterminée. Si des anomalies sont constatées, au début du traitement, il faut envisager la possibilité d'une utilisation préventive de glucocorticostéroïdes systémiques (1 - 2 mg / kg) pendant 1 à 2 semaines simultanément avec l'imatinib.

Pendant le traitement par imatinib et au moins 3 mois après, vous devez utiliser des méthodes de contraception fiables.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:Certaines réactions indésirables aux médicaments, comme des étourdissements et une vision floue, peuvent nuire à la capacité de conduire et d'effectuer des activités potentiellement dangereuses nécessitant une concentration accrue et la rapidité des réactions psychomotrices. À cet égard, le patient recevant imatinibDes précautions doivent être prises lorsque vous conduisez des véhicules et effectuez des activités potentiellement dangereuses.

Forme de libération / dosage:Comprimés, pelliculés, 50 mg, 100 mg.

Emballage:

Pour 10 comprimés pour des doses de 50 mg et 100 mg ou 12 comprimés pour le dosage de 100 mg dans une boîte de maille de contour en feuille d'aluminium et film de PVC.Pour 3 packs de cellules ovales de 10 comprimés pour un dosage de 50 mg, pour 2 ou 6 packs de cellules ovales de 10 comprimés pour un dosage de 100 mg ainsi que des instructions pour l'utilisation dans un emballage en carton.

Par 2, 3, 4, 8, 10 ou 15 paquets de cellules de contour de 12 comprimés pour un dosage de 100 mg avec des instructions pour une utilisation dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

Conservez au sec l'endroit sombre à une température ne dépassant pas 30 ° C. Conserver hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-002159

Date d'enregistrement:26.07.2013

Le propriétaire du certificat d'inscription:BIOCAD, CJSC BIOCAD, CJSC Russie

Fabricant: & nbsp

Shijiazhuang Yiling Pharmaceutical, Co.Ltd Chine

Représentation: & nbspBIOCAD CJSC BIOCAD CJSC Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp19.03.2014

Instructions illustrées

Instructions

Imatinib (Imatinib)