Imatinib - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

substance active: mésylate d'imatinib - 128,56 mg en termes d'imatinib - 100 mg; Excipients: lactose anhydre - 350,94 mg, croscarmellose sodique - 10,00 mg, povidone K-30 - 7,50 mg, talc - 3,00 mg, stéarate de magnésium - 5,00 mg, crospovidone - 15,00 mg.

composition de la coque: pelliculage Insta-Coat 6,0 mg (polyéthylène glycol 1,2 mg, hypromellose 2,4 mg, talc 1,2 mg, dioxyde de titane (E 171) 1,2 mg), oxyde de fer rouge (E 172) -4,00 mg.

Dosage de 400 mg

substance active: mésylate d'imatinib - 514,25 mg en termes d'imatinib - 400 mg; Excipients: lactose anhydre - 80,174 mg, croscarmellose sodique - 10,00 mg, povidone K-30 - 12,545 mg, talc - 7,527 mg, stéarate de magnésium - 10,00 mg, crospovidone - 15,50 mg.

composition de la coque: pelliculage Insta-Coat - 19,5 mg (polyéthylène glycol - 3,9 mg, hypromellose - 7,8 mg, talc - 3,9 mg, dioxyde de titane (E 171) - 3,9 mg), oxyde de fer rouge (E 172) 0,50 mg.

La description:

Dosage de 100 mg: Comprimés ronds biconvexes recouverts d'une pellicule d'une couleur rose brunâtre. Sur la section transversale, le noyau de la tablette est de couleur jaune clair.

Dosage de 400 mg: Comprimés oblongs biconvexes recouverts d'une pellicule d'une couleur rose brunâtre. Sur la section transversale, le noyau de la tablette est de couleur jaune clair.

Groupe pharmacothérapeutique:Un agent antitumoral, un inhibiteur de la protéine tyrosine kinase

ATX: & nbsp

L.01.X.E.01 Imatinib

Pharmacodynamique:

L'imatinib a un effet inhibiteur sélectif sur l'enzyme B-Abl-tyrosine kinase formée par la fusion de la région Bcr (cluster cluster) et du proto-oncogène Abl (Abelson) au niveau cellulaire, inhibe sélectivement la prolifération et induit l'apoptose du Bcr-Abl tyrosine kinase exprimant des lignées cellulaires, y compris des cellules leucémiques immatures formées chez des patients positifs pour la leucémie myéloïde chronique du chromosome de Philadelphie et la leucémie lymphoblastique aiguë.

L'imatinib inhibe sélectivement les colonies Bcr-Abl positives provenant de cellules sanguines de patients atteints de leucémie myéloïde chronique.

L'imatinib inhibe la prolifération et induit l'apoptose des cellules tumorales stromales gastro-intestinales exprimant la tyrosine kinase avec une mutation du récepteur c-Kit.

L'activation des récepteurs des facteurs de croissance plaquettaire ou du fragment Abl-tyrosine kinase peut provoquer le développement de maladies à la fois myélodysplasiques / myéloprolifératives, et le syndrome hyperéosinophilique et la leucémie éosinophilique chronique et le dermatofibrosarcome gonflant. L'activation de la tyrosine kinase du récepteur c-Kit et des récepteurs des facteurs de croissance plaquettaires peut être à l'origine de la pathogenèse de la mastocytose systémique. Imatinib inhibe la signalisation cellulaire et la prolifération cellulaire résultant d'une régulation altérée des facteurs de croissance des plaquettes et des cellules souches, du récepteur c-Kit et de la tyrosine kinase Abl.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, la biodisponibilité du médicament est en moyenne de 98%. Le coefficient de variation pour la zone indicatrice sous la courbe concentration-temps (ASC) est de 40-60%.

En prenant le médicament avec un régime riche en graisses, comparé au jeûne, il y a une légère diminution du degré d'absorption (une diminution de la concentration maximale d'imatinib dans le plasma sanguin d'environ 11%, AUC - environ 7,4%) et ralentissement du taux d'absorption atteignant la concentration maximale d'imatinib dans le plasma sanguin pendant 1,5 h). Distribution

Environ 95% de l'imatinib se lie aux protéines du plasma sanguin (principalement l'albumine et les alpha-glycoprotéines acides, dans une faible mesure) avec les lipoprotéines.

Métabolisme

L'imatinib est métabolisé principalement dans le foie avec la formation du principal métabolite (dérivé de la pipérazine N-déméthylée) circulant dans la circulation sanguine. In vitro, le métabolite de l'imatinib a une activité pharmacologique similaire à celle du produit de départ. La valeur de l'ASC du métabolite est d'environ 16% de l'ASC de l'imatinib. La liaison d'un métabolite avec des protéines plasmatiques est similaire à celle de l'imatinib.

Excrétion

Après avoir pris une dose, le médicament est excrété du corps pendant 7 jours, principalement sous forme de métabolites (68% - intestin et 13% - rein). Sous une forme inchangée, environ 25% de la dose est excrétée (20% par l'intestin et 5% par les reins). La demi-vie de l'imatinib est d'environ 18 heures.

Avec l'administration répétée du médicament une fois par jour, les paramètres pharmacocinétiques ne changent pas, et la concentration à l'équilibre de l'imatinib dépasse la concentration initiale d'environ 1,5 à 2,5 fois.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spécifiques

Chez les patients de plus de 65 ans, le volume de distribution augmente d'environ 12%, ce qui est cliniquement insignifiant. Pour les patients ayant un poids corporel de 50 kg, la clairance moyenne de l'imatinib est d'environ 8,5 l / h, et pour les patients d'un poids corporel de 100 kg, d'environ 11,8 l / h. Cependant, ces différences ne sont pas significatives et ne nécessitent pas correction du dosage du médicament en fonction du poids corporel du patient. La pharmacocinétique de l'imatinib ne dépend pas du sexe. Les modifications de la clairance et de la distribution volumique de l'imatinib en association avec d'autres médicaments ne sont pas significatives et ne nécessitent pas de changements de dose.

Chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, comme chez les adultes, imatinib rapidement absorbé après l'ingestion. ASC dans ce groupe de patients dans une gamme de doses de 260 et 340 mg / m²est similaire à celle chez les adultes dans la gamme de dose de 400 mg et 600 mg, respectivement. Lorsque l'on compare les valeurs de l'ASC chez les enfants et les adolescents₀_-₂₄au 1 er et 8 e jour après l'administration répétée du médicament à la dose de 340 mg / m²Une fois par jour, l'augmentation de la valeur de cet indicateur est observée 1,7 fois, indiquant le cumul de l'imatinib. Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population combinée chez les enfants atteints de maladies hématologiques, il a été démontré que la clairance de l'imatinib est directement proportionnelle à la surface du corps, les autres paramètres démographiques (âge, poids corporel et indice de masse corporelle) effet significatif sur l'exposition à l'imatinib.

Chez les patients présentant divers degrés d'insuffisance hépatique, les valeurs moyennes d'AUC n'augmentent pas.

Lorsque l'imatinib est utilisé chez des patients présentant un dysfonctionnement rénal léger ou modéré (clairance de la créatinine> 30 ml / min), l'exposition plasmatique est augmentée d'environ 1,5-2,0 fois, ce qui correspond à une augmentation de la concentration en alpha-glycoprotéines acides (plasma principal). protéines, qui se lient à l'imatinib). Les corrélations entre l'exposition du médicament et la sévérité des troubles rénaux n'ont pas été révélées.

Les indications:

- Le positif nouvellement identifié pour le chromosome de Philadelphie (Ph +)

la leucémie myéloïde chronique (XML) chez les enfants et les adultes;

- Ph + XML dans la phase chronique dans l'échec de la thérapie précédente avec l'interféron alpha ou dans la phase d'accélération, ou crise blastique chez les enfants et les adultes;

- premier diagnostic positif de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLL) du chromosome de Philadelphie (Ph +) chez des patients adultes en association avec une chimiothérapie;

- Ph + OLD récurrente ou réfractaire chez les patients adultes en monothérapie;

- les maladies myélodysplasiques / myéloprolifératives associées aux réarrangements des gènes du récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes chez les patients adultes;

- Mastocytose systémique chez les patients adultes sans mutation D816V c-Kit ou avec un statut inconnu de mutation c-Kit;

- syndrome hyperéosinophilique et / ou leucémie éosinophilique chronique chez les adultes présentant une alpha-tyrosine kinase FIP1L1-PDGFR anormale positive ou négative;

- tumeurs stromales gastro-intestinales malignes inopérables et / ou métastatiques, positives pour c-Kit (CD 117) chez les patients adultes;

- traitement adjuvant des tumeurs stromales gastro-intestinales, positif pour c-Kit (CD 117) chez les patients adultes;

- dermatofibrosarcome gonflement inopérable, récidivant et / ou métastatique chez les patients adultes.

Contre-indications

- Hypersensibilité à la substance active ou à tout autre composant du médicament.

- Grossesse, la période d'allaitement.

- Enfants de moins de 2 ans (efficacité et sécurité non établies actuellement).

Soigneusement:Il devrait être utilisé avec prudence Imatinib chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, une altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min), une maladie cardiovasculaire ou en présence de facteurs de risque d'insuffisance cardiaque et une hémodialyse régulière.Une précaution doit être prise lors de l'utilisation de l'imatinib avec le CYP3A4 médicaments inhibiteurs des isozymes, isoenzymes du CYP3A4, avec des préparations qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP3A4, du paracétamol et de la warfarine (voir «Interactions avec d'autres médicaments»).

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Actuellement, il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de l'imatinib chez la femme enceinte. Des études sur des animaux ont montré des effets toxiques sur la fonction de reproduction, mais le risque potentiel pour le fœtus n'est pas encore connu. L'imatinib est contre-indiqué pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer pendant le traitement par l'imatinib et au moins 3 mois après doivent utiliser des méthodes de contraception fiables.

Lactation

L'imatinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.En raison du manque de données sur les effets de l'imatinib sur les nouveau-nés, les femmes imatinib, vous devriez arrêter d'allaiter.

Dosage et administration:

À l'intérieur, avec de la nourriture, boire un plein verre d'eau. Des doses de 400 et 600 mg par jour devraient être prises en 1 dose; La dose quotidienne de 800 mg doit être divisée en 2 doses - 400 mg le matin et le soir.

Les patients qui ne sont pas capables d'avaler le comprimé entier, par exemple les enfants, peuvent prendre le médicament sous forme diluée; pilules diluées avec de l'eau ou du jus de pomme. La quantité nécessaire de comprimés ou placés dans un verre, verser du liquide (environ 100 ml de liquide de comprimés 400 mg) et remuer avec une cuillère; en conséquence, une suspension est formée. La suspension résultante doit être prise immédiatement après la préparation.

Dans la leucémie myéloïde chronique (XML), la dose recommandée d'Imatinib dépend de la phase de la maladie. Dans la phase chronique de la LMC, la dose est de 400 mg / jour; dans la phase d'accélération et avec une crise de souffle - 600 mg / jour. Le médicament doit être pris 1 fois par jour. Le traitement avec le médicament est effectué tant que l'effet clinique reste. En l'absence d'effets indésirables graves et neutropénie ou thrombocytopénie non associée à la leucémie, une augmentation de la dose de 400 mg à 600 mg ou jusqu'à 800 mg chez les patients en phase chronique de la maladie et de 600 mg à 800 mg par jour chez les patients dans la phase accélérée et avec un cri de souffle. Une telle augmentation de dose peut être nécessaire dans la progression du XML (à n'importe quel stade), en l'absence d'une réponse hématologique satisfaisante après 3 mois de traitement, une réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ou une perte de réponse hématologique et / ou cytogénétique .

Le calcul du schéma posologique chez les enfants de plus de 2 ans est basé sur la surface corporelle. Les doses de 340 mg / m²par jour sont recommandés chez les enfants atteints de phase chronique XML et en phase d'accélération. La dose quotidienne totale chez les enfants ne doit pas dépasser 600 mg. La dose quotidienne du médicament peut être prise simultanément ou divisée en 2 doses égales - le matin et le soir.

Avec la leucémie lymphoblastique aiguë Ph +, la dose recommandée d'Imatinib est de 600 mg par jour.

Dans les maladies myélodysplasiques / myéloprolifératives, la dose recommandée d'Imatinib est de 400 mg par jour.

Avec des tumeurs stromales gastro-intestinales malignes inopérables et / ou métastatiques, la dose recommandée d'Imatinib est de 400 mg par jour. En l'absence d'effets secondaires du médicament et une réponse inadéquate, une augmentation de la dose quotidienne d'Imatinib de 400 mg à 600 mg ou jusqu'à 800 mg est possible.

S'il y a des signes de progression de la maladie, le traitement par Imatinib doit être arrêté.

Lorsque le médicament est utilisé comme traitement adjuvant chez les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales, la dose recommandée est de 400 mg / jour. La durée minimale du traitement est de 3 ans. La durée optimale de la thérapie adjuvante n'a pas été établie.

Avec un dermatofibrosarcome enflammé, récidivant et / ou métastatique, la dose recommandée d'Imatinib est de 800 mg par jour. En cas de mastocytose systémique en l'absence de mutation D816V c-Kit, la dose recommandée d'Imatinib est de 400 mg par jour. Avec un statut mutationnel inconnu et une efficacité insuffisante du traitement antérieur, la dose recommandée est de 400 mg par jour.

Dans la mastocytose systémique causée par une atrorosine kinase FIP1L1-PDGFR anormale, résultant de la fusion des gènes Fip likel et PDGFR, la dose initiale recommandée est de 100 mg par jour. Avec une efficacité insuffisante et sans effets secondaires significatifs, une augmentation de la dose à 400 mg / jour est possible.

Avec un syndrome hyperéosinophilique et / ou une leucémie éosinophilique chronique (HES / HAL) chez l'adulte, la dose recommandée est de 400 mg / jour. Chez les patients atteints d'HES / HAL causés par une a-tyrosine kinase FIP1L1-PDGFR anormale, la dose initiale recommandée est de 100 mg par jour. Avec une efficacité insuffisante et sans effets secondaires significatifs, une augmentation de la dose à 400 mg / jour est possible.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Parce que le imatinib est métabolisé principalement dans le foie, chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère imatinib devrait être utilisé dans une dose quotidienne minimale de 400 mg. Avec le développement d'effets toxiques indésirables, la dose du médicament devrait être réduite. La prudence est recommandée pour prescrire le médicament aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Les reins ne jouent pas un rôle significatif dans l'excrétion de l'imatinib et de ses métabolites. Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou chez les patients nécessitant une hémodialyse systématique, le traitement par l'imatinib doit débuter avec une dose efficace minimale de 400 mg une fois par jour, en faisant attention. Avec l'intolérance à l'imatinib, la dose initiale du médicament peut être réduite, avec une efficacité insuffisante - augmentée.

Patients âgés

Les patients plus âgés n'ont pas besoin d'ajuster le régime posologique du médicament.

Correction du schéma posologique avec le développement d'effets secondaires non hématologiques du médicament

Avec le développement de tout effet secondaire non hématologique grave associé à la prise du médicament, le traitement doit être arrêté jusqu'à ce que la situation se résorbe. Le traitement peut alors être repris à une dose qui dépend de la sévérité de l'effet secondaire observé. Avec une augmentation de la concentration en bilirubine et une activité transaminase dans le sérum sanguin 3 et 5 fois supérieure à la limite supérieure de la norme (VGN) respectivement, le traitement doit être temporairement suspendu jusqu'à ce que la concentration de bilirubine soit inférieure à 1,5xVGN et l'activité des transaminases "hépatiques" à moins de 2,5хVGN.

Le traitement par imatinib est repris avec une dose quotidienne réduite: chez l'adulte, la dose est réduite de 400 mg à 300 mg par jour ou de 600 mg à 400 mg par jour, ou de 800 mg à 600 mg par jour; chez les enfants - de 340 à 260 mg / m² par jour.

Correction du schéma posologique avec apparition d'effets secondaires graves du système hématopoïétique (thrombocytopénie sévère, neutropénie)

En cas de neutropénie et de thrombocytopénie, un retrait temporaire du médicament ou une diminution de sa dose est nécessaire, en fonction de la gravité de ces phénomènes indésirables. Dans la mastocytose systémique (CM) et le syndrome hypereosinophilic et / ou la leucémie éosinophilic chronique (HES / HAL) provoqués par FIP1L1-PDGFR a-tyrosine kinase anormal (dose initiale d'imatinib 100 mgs), dans le cas d'une diminution dans le nombre absolu de neutrophiles <1,0 *10⁹/ l et / ou le nombre de plaquettes <50 *10⁹/ l est recommandé:

1. abolir imatinib jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles et de plaquettes soit ≥ 1,510⁹/ l et ≥75 * 10⁹/ l, respectivement;

2. reprendre le traitement par l'imatinib à la dose utilisée avant l'interruption du traitement.

Dans la phase chronique de XML chez les enfants et les adultes, les tumeurs stromales gastro-intestinales malignes, les maladies myélodysplasiques / myéloprolifératives, SM et HES / CHAL chez les adultes (dose initiale pour les adultes est de 400 mg, pour les enfants, 340 mg / m²) en cas de diminution du nombre absolu de neutrophiles <1,0 *10⁹/ l et / ou le nombre de plaquettes <50 * 10⁹/ l est recommandé:

1. abolir imatinib jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles et de plaquettes soit ≥ 1,5 10⁹/ l et ≥75 * 10⁹/ l, respectivement;

2. reprendre le traitement par l'imatinib à la dose utilisée avant l'interruption du traitement.

En cas de diminution répétée du nombre de neutrophiles <1,0 * 10⁹/ l et / ou le nombre de plaquettes <50 *10⁹/ l devrait répéter les actions indiquées au paragraphe 1, puis reprendre le traitement par l'imatinib à la dose réduite de 300 mg (chez les enfants - 260 mg / m²). Dans la phase d'accélération et de crise blastique de la LMC chez les enfants et les adultes et dans la leucémie lymphoblastique aiguë Ph + chez les patients adultes (la dose initiale pour les adultes est de 600 mg, pour les enfants, 340 mg / m²) en cas de diminution du nombre absolu de neutrophiles <0,5 *10⁹/ l et / ou le nombre de plaquettes <1,0 *10⁹/ l après un ou plusieurs mois de traitement est recommandé:

1. vérifier si la cytopénie est une conséquence de la leucémie (examen de la moelle osseuse);

2. si la cytopée n'est pas associée à la leucémie, réduire la dose d'imatinib à 400 mg (chez les enfants à 260 mg / m²);

3. si la cytopénie persiste pendant 2 semaines, réduire la dose à 300 mg (chez les enfants 200 mg / m²);

4. Si la cytopénie persiste pendant 4 semaines et si son association avec la leucémie n'est pas confirmée, annuler imatinib jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles et de plaquettes soit> 1 *10⁹/ l et> 20 * 10⁹/ l, respectivement; reprendre ensuite le traitement par l'imatinib à la dose de 300 mg (chez les enfants - 260 mg / m²).

Avec dermatofibrosarcome gonflement inopérable, récurrent et / ou métastatique (dose initiale d'imatinib 800 mg) en cas de diminution du nombre absolu de neutrophiles <1,0 *10⁹/ l et / ou le nombre de plaquettes <50 *10⁹/ l est recommandé:

1. abolir imatinib jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles et de plaquettes soit ≥ 1,510⁹/ l et ≥75 *10⁹/ l, respectivement;

2. reprendre le traitement par l'imatinib à la dose de 600 mg.

En cas de diminution répétée du nombre de neutrophiles <1,0 *10⁹/ l et / ou le nombre de plaquettes <50 * 10⁹/ l, répéter les actions décrites au paragraphe 1, puis reprendre le traitement par l'imatinib à une dose réduite de 400 mg.

Effets secondaires:

Au stade avancé des maladies malignes, l'évaluation des événements indésirables (EI) du médicament est difficile en raison des symptômes associés aux troubles concomitants multiples, leur progression et la prise de divers médicaments.

Avec un apport quotidien prolongé d'adultes et d'enfants atteints de LMC Imatinib en général, est bien toléré. La plupart des EI étaient légers ou modérés. Les effets secondaires étaient similaires chez presque tous les patients imatinib pour diverses indications. Cependant, chez les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales malignes, la myélosuppression était moins fréquente; Des saignements intra-tumoraux ont été observés uniquement chez ce groupe de patients. Les EI les plus fréquents associés à la prise du médicament étaient neutropénie, thrombocytopénie, anémie, céphalée, dyspepsie, gonflement, prise de poids, nausées, vomissements, diarrhée, myalgie, crampes musculaires, éruption cutanée, faiblesse, douleurs abdominales. Tous ces phénomènes ont été facilement arrêtés.

Souvent, il y avait un œdème périphérique, principalement dans la région périorbitaire et les membres inférieurs.

Les autres EI graves associés à l'imatinib sont l'hépatotoxicité, l'insuffisance rénale aiguë, l'hypophosphatémie, les troubles du système respiratoire, le syndrome de lyse tumorale et le retard de croissance chez les enfants.

Des effets secondaires combinés, tels qu'un épanchement pleural, une ascite, un œdème pulmonaire et une augmentation rapide du poids corporel avec ou sans œdème périphérique, peuvent être qualifiés de «rétention hydrique» et, dans certains cas, graves (y compris potentiellement mortels).

Au cours des essais cliniques, les phénomènes indésirables suivants ont été observés chez les patients atteints de LMC et de tumeurs stromales gastro-intestinales malignes inopérables et / ou métastatiques: très souvent (> 1/10) souvent (> 1/100 <1/10), rarement (> 1/1000 <1/100), rarement (> 1/10000 - <1/1000), très rarement (<1/10000), y compris les messages individuels:

Maladies infectieuses: peu fréquents - herpès simplex, zona, nasopharyngite, pneumonie, sinusite, inflammation du tissu sous-cutané, infections des voies respiratoires supérieures, grippe, infections des voies urinaires, gastro-entérite, septicémie; rarement - mycoses.

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes): rarement - syndrome de lyse tumorale.

Violations du système sanguin et lymphatique: très souvent - neutropénie, thrombocytopénie, anémie; souvent - pancytopénie, neutropénie fébrile, rarement - thrombocytémie, lymphopénie, oppression de l'hématopoïèse de la moelle osseuse, éosinophilie, lymphadénopathie; rarement - l'anémie hémolytique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition: souvent - l'anorexie; rarement - hypokaliémie, augmentation ou diminution de l'appétit, hypophosphatémie, déshydratation, hyperuricémie, goutte, hypercalcémie, hyperglycémie; hyponatrémie; rarement - hyperkaliémie, hypomagnésémie.

Troubles de la psyché: souvent - l'insomnie; rarement - dépression, anxiété, diminution de la libido; rarement de la confusion.

Système nerveux altéré: très souvent - mal de tête; souvent - vertiges, paresthésie, trouble du goût, hypoesthésie; rarement - migraine, somnolence, évanouissement, neuropathie périphérique, troubles de la mémoire, sciatique, syndrome des jambes sans repos, tremblement, accident vasculaire cérébral hémorragique, œdème cérébral; rarement - augmentation de la pression intracrânienne, convulsions, névrite optique.

Troubles du côté de l'organe de vision: souvent - œdème des paupières, augmentation des déchirures, hémorragies conjonctivales, conjonctivite, syndrome de l'œil sec, vision floue; peu fréquent - irritation des yeux, douleur oculaire, œdème orbitaire, saignement dans la sclérotique de l'œil, hémorragie rétinienne, blépharite, œdème maculaire, rarement - cataracte, œdème du nerf optique, glaucome, hémorragie du vitré.

Troubles de l'audition et troubles labyrinthiques: rarement - le vertige, le bruit dans les oreilles, la perte auditive.

Troubles du système cardio-vasculaire: peu fréquents - palpitations, insuffisance cardiaque chronique, œdème pulmonaire, tachycardie, «bouffées de chaleur», hémorragies, thrombose / embolie; rarement - arythmies, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque soudain; infarctus du myocarde, angine de poitrine, épanchement péricardique, augmentation et diminution de la tension artérielle, hématomes, hématomes sous-duraux, extrémités froides, syndrome de Raynaud, péricardite; tamponnade cardiaque; très rarement - choc anaphylactique.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: souvent - saignements de nez, dyspnée, toux; rarement - l'épanchement pleural, la douleur dans le pharynx ou le larynx, la pharyngite, l'insuffisance respiratoire aiguë, la pneumonie interstitielle; rarement - douleur pleurale, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie pulmonaire.

Troubles du système digestif: très souvent - nausées, vomissements, diarrhée, indigestion, douleurs abdominales; souvent - ballonnements, flatulences, constipation, reflux gastro-œsophagien, bouche sèche, gastrite; rarement - stomatite, ulcération de la muqueuse buccale, saignement gastro-intestinal, éructations, méléna, œsophagite, ascite, ulcère gastrique, vomissement de sang, chéilite, dysphagie, pancréatite, saignement de tumeur gastro-intestinale / nécrose des tumeurs gastro-intestinales, perforation gastro-intestinale; rarement - la colite, l'obstruction intestinale paralytique / obturation, l'inflammation de l'intestin, la diverticulite.

Troubles du foie et des voies biliaires: souvent - l'augmentation de l'activité des ferments "du foie", rarement - la jaunisse, l'hépatite, l'hyperbilirubinémie, rarement - l'insuffisance de foie, la nécrose du foie.

Les perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: très souvent - œdème périorbitaire, dermatite, eczéma, éruption cutanée; souvent bouffissure du visage, démangeaisons, érythème, peau sèche, alopécie, sueurs nocturnes, réactions de photosensibilité; rarement - éruption pustulaire, ecchymoses, augmentation de la transpiration, urticaire, ecchymose, prédisposition accrue à éducation hématomes, hypotrichose, hyperpigmentation / hypopigmentation de la peau, dermatite exfoliatrice, lésions des ongles, folliculite, pétéchies, psoriasis, purpura, éruption bulleuse; rarement une dermatose fébrile neutrophilique aiguë (syndrome de Sweet), un changement de couleur de l'ongle, un œdème de Quincke, un érythème polymorphe, une vascularite leucoclastique, un syndrome de Stevens-Johnson, un exanthème pustuleux généralisé aigu, une érythrodysesthésie palmo-plantaire, une lichénite lichenoïde; nécrolyse épidermique toxique; fréquence inconnue - éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques.

Les perturbations du tissu ostéo-musculaire et conjonctif: très souvent - des spasmes musculaires et des crampes, des douleurs musculo-squelettiques, y compris la myalgie, l'arthralgie, la douleur osseuse; souvent un gonflement des articulations; peu fréquents - raideur des muscles et des articulations, rarement - faiblesse musculaire, arthrite; la fréquence est inconnue - retard de croissance chez les enfants, nécrose avasculaire / nécrose de la tête du fémur, rhabdomyolyse / myopathie.

Système rénal et urinaire altéré: rarement - douleur rénale, hématurie, insuffisance rénale aiguë, mictions fréquentes.

Troubles du système endocrinien, des organes génitaux et des glandes mammaires: rarement - la gynécomastie, la dysfonction érectile, la ménorragie, les irrégularités menstruelles, la dysfonction sexuelle, la douleur dans les mamelons, l'élargissement des glandes mammaires, l'enflure du scrotum; très rarement - saignant du kyste du corps jaune / ovaire.

Autre: très souvent - rétention d'eau et gonflement, augmentation de la fatigue, prise de poids; souvent - faiblesse, fièvre, anasarque, frissons, tremblement, perte de poids, rare - douleur thoracique, malaise général, augmentation de la créatinine et de la phosphatase alcaline, créatine phosphokinase, lactate déshydrogénase dans le sérum sanguin; rarement - augmentation de l'activité de l'amylase dans le plasma sanguin.

Description des EI individuels

Inhibition de l'hématopoïèse

La fréquence de l'oppression de l'hématopoïèse et le degré de son expression étaient maximaux dans le cas de l'application du médicament à fortes doses et, apparemment, dépendait du stade de XML. En général, l'oppression de l'hématopoïèse contre l'imatinib chez les patients réversible et dans la plupart des cas ne nécessite pas le médicament à être retiré ou sa dose réduite. Le retrait du médicament était nécessaire dans un petit nombre de cas. On a également observé des phénomènes tels que la pancytopénie, la lymphopénie et l'oppression de l'hématopoïèse.

Hémorragie / saignement

Les saignements cliniquement significatifs les plus fréquents étaient des saignements du tractus gastro-intestinal (tractus gastro-intestinal). Le plus souvent, ils sont apparus chez des patients avec des stades tardifs de XMJ1 et chez des patients atteints de tumeurs stromales malignes du tractus gastro-intestinal, dans lesquelles ils peuvent être une conséquence de la maladie sous-jacente (saignement de la tumeur due à une nécrose tumorale). Chez les patients atteints de XMJI, dont l'hématopoïèse a été supprimée avant le début du traitement, des hémorragies du système nerveux central ou du tractus gastro-intestinal sont également observées au cours du traitement. Il a été constaté que les patients atteints de leucémie avec un développement aigu de la maladie ont souvent des saignements / hémorragies causées par une thrombocytopénie ou une thrombocytopathie.

Gonflement et rétention de liquide

L'œdème est un effet secondaire fréquent de l'imatinib. L'incidence de l'œdème chez les patients recevant imatinib pour toutes les indications, est supérieur à 50%. La fréquence et la sévérité de l'œdème dépendent de la dose et, apparemment, sont en corrélation avec la concentration du médicament dans le plasma sanguin. Le plus souvent, il existe un œdème périorbitaire, avec une fréquence légèrement plus faible - gonflement des membres inférieurs. Un traitement spécifique n'est généralement pas nécessaire. Chez les patients présentant un œdème et une rétention hydrique, l'insuffisance cardiaque est rare. Chez les patients présentant un stade avancé de LMC, l'incidence de l'insuffisance cardiaque était plus élevée que chez les patients d'autres catégories, ce qui peut s'expliquer par leur état d'affaiblissement global. La même tendance a été observée en ce qui concerne l'insuffisance rénale chez les patients présentant un œdème et une rétention hydrique. La plupart des patients ayant un œdème et une rétention hydrique étaient âgés (plus de 65 ans).

Éruptions cutanées et réactions indésirables cutanées graves

Dans un certain nombre de patients qui ont reçu imatinib, il y avait une éruption érythémateuse généralisée, sporadique et prurigineuse qui pouvait passer indépendamment malgré le traitement continu avec le médicament. Certains patients avaient des démangeaisons, pas accompagnés d'une éruption cutanée; dans un certain nombre de cas, il y avait de l'érythrodermie. Une éruption cutanée a été notée chez environ un tiers des patients imatinib pour toutes les indications. Souvent, l'éruption s'accompagne de démangeaisons et, en règle générale, se manifeste sous la forme de lésions érythémateuses, éparses et papuleuses sur l'avant-bras, le tronc ou le visage. Bien que dans la plupart des cas l'éruption soit légère et disparaisse sans traitement, dans les cas plus graves, il peut être nécessaire d'interrompre temporairement ou complètement le médicament. En règle générale, la sévérité de l'éruption diminue après la nomination des antihistaminiques et des glucocorticostéroïdes pour application topique. Dans certains cas, il est nécessaire d'utiliser des glucocorticostéroïdes à usage systémique.

Hépatotoxicité

Le médicament peut avoir un effet toxique sur le foie. Les troubles des paramètres biochimiques de la fonction du foie consistent, en général, en une légère augmentation de l'activité des aminotransférases et une augmentation de la concentration sérique en bilirubine. L'effet toxique sur le foie se manifeste habituellement au cours des deux premiers mois de traitement, mais dans un certain nombre de cas, il se manifeste 6 à 12 mois après le début du traitement. En règle générale, après l'élimination du médicament, les paramètres biochimiques de la fonction hépatique sont normalisés en 1-4 semaines. Il y a eu des cas d'hépatite cytolytique et cholestatique et d'insuffisance hépatique, dans certains cas, accompagnés d'une issue fatale.

Obstruction, perforation ou ulcère de l'estomac ou de l'intestin

Une petite proportion de patients ayant reçu imatinibune ulcération du tractus gastro-intestinal a été notée, ce qui, dans certains cas, peut être une conséquence de l'effet irritant local de l'imatinib. La nécrose hémorragique de la tumeur, de même que l'obstruction et la perforation du tractus gastro-intestinal, ont été le plus souvent observées chez les patients atteints de tumeurs stromales malignes du tractus gastro-intestinal. Dans le cas de tumeurs stromales malignes métastatiques du tractus gastro-intestinal, la nécrose de la tumeur peut se produire dans le contexte d'une réponse tumorale qui, dans de rares cas, conduit à une perforation. L'obstruction gastro-intestinale survient le plus souvent chez les patients présentant des tumeurs stromales gastro-intestinales malignes dont la cause peut être métastasée ou des adhérences résultant d'opérations antérieures sur le tractus gastro-intestinal (dans le cas de l'utilisation du médicament comme traitement adjuvant).

AE graves du système respiratoire

Des EI graves (parfois accompagnés d'effets fatals) ont été observés dans le contexte de l'imatinib, à savoir une insuffisance respiratoire aiguë, une hypertension pulmonaire, une maladie pulmonaire interstitielle et une fibrose pulmonaire. La pathologie concomitante des systèmes cardiovasculaire ou respiratoire peut aggraver la sévérité des EI.

Si l'un des effets secondaires mentionnés dans le manuel est aggravé ou si le patient a remarqué d'autres effets indésirables non mentionnés dans les instructions, vous devez en informer le médecin.

Surdosage:

Il y a des rapports de cas individuels de surdosage d'imatinib. Dans un cas, l'imatinib à la dose de 1200-1600 mg pendant 1-10 jours chez les patients a été observé: nausées, vomissements, diarrhée, éruption cutanée, érythème, gonflement, gonflement du visage, fatigue accrue, spasmes musculaires, thrombocytopénie, pancytopénie, douleurs abdominales, maux de tête, diminution de l'appétit.

Lors de la prise du médicament à une dose de 1800-3200 mg, une faiblesse, une myalgie, une augmentation de l'activité sanguine de la créatine phosphokinase, une concentration de bilirubine, des douleurs gastro-intestinales ont été notées.

Lors de l'utilisation du médicament à une dose de 6400 mg une fois (information d'une source publiée), le patient a développé des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, une hyperthermie, un œdème facial, une diminution du nombre de neutrophiles et une augmentation de l'activité hépatique. "les transaminases. Lors de la prise du médicament à une dose de 8-10 mg, les vomissements et les douleurs gastro-intestinales ont été notés une fois.

Tout en prenant le médicament à une dose de 400 mg dose unique chez les enfants âgés de 3 ans ont été observés des vomissements, l'anorexie, la diarrhée, et à une dose de 980mg - en réduisant le nombre de leucocytes et la diarrhée. Traitement: une surveillance médicale et une thérapie symptomatique sont recommandées. L'antidote est inconnu.

Interaction:

Avec l'utilisation simultanée de l'imatinib avec des médicaments qui inhibent l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (kétoconazole, itraconazole, l'érythromycine, clarithromycine, les inhibiteurs de la protéase (indinavir, le lopinavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir, nelfinavir, bocéprévir), posaconazole, voriconazole, Télithromycine) peut ralentir le métabolisme de l'imatinib et augmenter sa concentration dans le plasma sanguin. La prudence est nécessaire lorsqu'il est associé à l'imatinib avec des préparations inhibitrices de l'isoenzyme CYP3A4.

Au contraire, l'utilisation simultanée de médicaments inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4 (ex: rifampicine, préparations de dexaméthasone de Hypericum perforatum, antiépileptiques: carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, phénobarbital, fosphénytoïne, primidone) peut accélérer le métabolisme de l'imatinib et par une diminution de sa concentration plasmatique et l'échec du traitement.L'utilisation simultanée de l'imatinib et des inducteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 doit être évitée.

Avec l'utilisation simultanée de l'imatinib et de la simvastatine, il y a une augmentation de Stach et de l'ASC de la simvastatine respectivement de 2 et 3,5 fois, conséquence de l'inhibition du CYP3A4 par l'imatinib.

Il est recommandé de faire preuve de prudence lors de l'utilisation de l'imatinib et des préparations qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP3A4 et qui ont une gamme étroite de concentrations thérapeutiques (par exemple, ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, fentanyl, la terfénadine, bortézomib, docétaxel, quinidine). Imatinib peut augmenter les concentrations sériques d'autres médicaments métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4 (triazolo-benzodiazépines, dihydropyridine, inhibiteurs calciques lents, la plupart des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, y compris les statines).

L'imatinib inhibe également l'isoenzyme CYP2C9 et l'isoenzyme CYP2C19 in vitro. L'allongement du temps de prothrombine a été observé avec l'utilisation combinée de l'imatinib et de la warfarine. Avec une application simultanée avec des dérivés de la coumarine, un suivi à court terme du temps de prothrombine au début et à la fin de la thérapie avec le médicament, ainsi qu'un changement du schéma posologique de l'imatinib, est nécessaire. Comme alternative à la warfarine, il faut l'utilisation d'héparines de bas poids moléculaire.

Lorsqu'une combinaison d'imatinib avec des médicaments chimiothérapeutiques à des doses élevées, il est possible de développer une toxicité hépatique transitoire sous la forme d'une augmentation du niveau de transaminases «foie» et l'hyperbilirubinémie.

Chez les patients subissant une thyroïdectomie et recevant un THS, la lévothyroxine sodique peut diminuer ses concentrations plasmatiques lorsqu'elle est utilisée avec l'imatinib.

La question de l'interaction médicamenteuse de l'imatinib et des préparations pour la chimiothérapie chez les patients avec Ph + OJIJI est insuffisamment étudiée. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation conjointe de l'imatinib et de médicaments chimiothérapeutiques en rapport avec l'augmentation possible du risque de développer des complications médicamenteuses, telles que l'hépatotoxicité, la myélosuppression, etc.

Il y a des rapports de développement de dommages au foie dans l'utilisation conjointe d'imatinib et d'asparaginase.

Avec une combinaison d'imatinib et de schémas thérapeutiques susceptibles de provoquer un dysfonctionnement hépatique, la fonction hépatique doit être surveillée. In vitro imatinib inhibe l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 aux mêmes concentrations dans lesquelles il inhibe l'isoenzyme CYP3A4.

Lorsque l'imatinib est utilisé avec le métoprolol, le substrat de l'isoenzyme CYP2D6, il y a une diminution modérée du métabolisme du métoprolol, accompagnée d'une augmentation de la Cmax et de l'ASC. Étant donné l'augmentation modérée des effets des médicaments qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP2D6 (p. Ex. Le métoprolol), lorsqu'il est combiné à l'imatinib, il n'est pas nécessaire de modifier le régime posologique. In vitro imatinib inhibe l'O-glucuronidation du paracétamol / acétaminophène. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de l'imatinib avec le paracétamol / acétaminophène en raison du développement possible chez les patients atteints d'insuffisance hépatique aiguë avec un pronostic fatal.

Instructions spéciales:

Le traitement par l'imatinib doit être administré uniquement sous la surveillance d'un médecin ayant de l'expérience avec des médicaments antitumoraux.

Lors de la manipulation du médicament, évitez tout contact avec la peau et les yeux, ainsi que l'inhalation de la poudre du médicament.

L'expérience avec le traitement par imatinib des enfants atteints de LMC de moins de 2 ans est limitée, l'expérience d'utilisation du médicament pour d'autres indications est limitée chez les patients de moins de 18 ans. Il est recommandé d'effectuer un contrôle de croissance prudent chez les enfants utilisant imatinib, en liaison avec les rapports disponibles d'un retard dans leur croissance.

Lorsque l'imatinib est utilisé, des tests sanguins cliniques réguliers et une surveillance de la fonction hépatique (transaminase, bilirubine, phosphatase alcaline) sont recommandés.

Des précautions doivent être prises pour surveiller les patients atteints de maladies cardiaques et rénales.

En raison du fait que lorsque l'imatinib est appliqué dans 1-2% des cas, il y a une rétention hydrique marquée, il est recommandé de surveiller régulièrement le poids corporel des patients. En cas d'augmentation rapide et soudaine du poids corporel, un patient doit être examiné et, si nécessaire, arrêté temporairement le traitement par l'imatinib et / ou les diurétiques. La fréquence la plus élevée de rétention hydrique est observée chez les patients âgés atteints de maladies cardiovasculaires concomitantes. Dans certains cas, une rétention hydrique sévère peut avoir un cours grave avec un résultat fatal.

Lorsque le médicament est utilisé, les patients atteints d'une maladie hépatique doivent régulièrement effectuer un test sanguin clinique et déterminer «l'activité» des enzymes hépatiques.Il y a des rapports sur le développement de l'hypothyroïdie dans le contexte de l'utilisation de l'imatinib chez les patients ayant subi une thyroïdectomie et reçoivent une thérapie de substitution avec la lévothyroxine sodique, il est nécessaire de déterminer régulièrement la concentration de l'hormone stimulant la thyroïde dans cette catégorie de patients.

Chez les patients atteints de syndrome d'hypereosinophilie et de maladie cardiaque, au début du traitement par Imatinib, des cas individuels de choc cardiogénique / insuffisance ventriculaire gauche sont notés. Ces phénomènes indésirables cessent après l'introduction de glucocorticoïdes systémiques, l'adoption de mesures visant à maintenir la circulation sanguine et l'annulation temporaire de l'imatinib.

Chez les patients atteints de MDS / MPD et de taux élevés d'éosinophiles, un test ECG doit être effectué et la concentration sérique de troponine cardiospécifique doit être déterminée. Lorsque la détection d'une anomalie du début du traitement doit être considérée comme une utilisation prophylactique de glucocorticoïdes systémiques (1-2 mg / kg) pendant 1-2 semaines, en même temps que l'imatinib.

Des saignements ont été observés à la fois dans les organes de la cavité abdominale et dans le foie, en fonction de la localisation des sites tumoraux.

Pendant le traitement par imatinib et au moins 3 mois après, des méthodes de contraception fiables doivent être utilisées.

Il est possible d'augmenter l'activité des transaminases «hépatiques» ou de la bilirubine chez les patients atteints de XMJI, qui est contrôlée par une diminution de la dose du médicament ou une interruption temporaire du traitement.

En raison du risque de développement du syndrome de lyse tumorale, l'imatinib doit être corrigé, si nécessaire, pour une déshydratation cliniquement prononcée et des taux élevés d'acide urique chez les patients.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:Certains effets secondaires du médicament, tels que des étourdissements et une vision floue, peuvent nuire à la capacité de conduire et d'effectuer des activités potentiellement dangereuses nécessitant une concentration accrue et la vitesse des réactions psychomotrices. Si les phénomènes indésirables ci-dessus se produisent, vous devriez vous abstenir d'effectuer ces activités.

Forme de libération / dosage:Comprimés 100 mg, 400 mg.

Emballage:

Emballage primaire du médicament:

Pour 10 comprimés par blister de Al / PVC.Pour 1, 2, 3 ou 5 blisters ainsi que les instructions d'utilisation sont mis dans une boîte en carton.

Emballage secondaire du médicament:

10, 20, 24, 30, 36, 48, 50, 60, 96, 100, 120 ou 180 comprimés dans une boîte en polymère de polyéthylène haute densité avec un couvercle à enfiler avec un premier contrôle d'ouverture. L'espace libre est rempli de coton. Sur le bâton de banque une étiquette d'étiquette ou d'écriture de papier ou de matériaux polymères, auto-adhésifs. Les banques, avec un nombre égal d'instructions d'utilisation, sont placés dans un paquet de groupe - une boîte de carton ondulé (pour les hôpitaux).

JSC Pharmsynthez, Russie:

Emballage secondaire du médicament:

Pour 1, 2, 3 ou 5 blisters ainsi que les instructions d'utilisation sont mis dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:Dans l'endroit sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C. Le médicament doit être conservé hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:2 ans. Ne pas utiliser après la date d'expiration imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-002816

Date d'enregistrement:13.01.2015 / 29.08.2016

Date d'expiration:13.01.2020

Le propriétaire du certificat d'inscription:Synthèse ArSiAi, ZAOSynthèse ArSiAi, ZAO

Fabricant: & nbsp

Biosynthesis Laboratories Private Limited Inde

Date de mise à jour de l'information: & nbsp14.11.2017

Instructions illustrées

Instructions

Imatinib (Imatinib)