Imbruwick (Imbruvica)

Composition Pharmacodynamique Les indications Soigneusement Contre-indications Dosage et administration Effets secondaires Formulaire de libération / dosage
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Substance activeIbrutinibIbrutinib
Médicaments similairesDévoiler
  • Imbruwick
    capsules vers l'intérieur 
    Johnson & Johnson, LLC     Russie
    • Forme de dosage: & nbspcapsules
    Composition:

    1 capsule contient: ingrédient actif: ibrutinib - 140,0 mg; substances auxiliaires: cellulose microcristalline - 151,4 mg, croscarmellose sodique - 23,0 mg, laurylsulfate de sodium - 14,0 mg, stéarate de magnésium - 1,6 mg; capsule: dioxyde de titane, gélatine, encre Opacode® S-1-17822 et Opacode® S-1-17823; composition de l'encre: glaçage pharmaceutique (solution de shellac dans l'éthanol), oxyde de fer noir, n-butanol, 2-propanol, hydroxyde d'ammonium 28%, propylène glycol.

    La description:

    Capsules de gélatine dure n ° 0, corps et capuchon de couleur blanche avec l'inscription à l'encre noire "ibr 140 mg" sur le couvercle. Le contenu des capsules est une poudre blanche ou presque blanche.

    Groupe pharmacothérapeutique:Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase
    ATX: & nbsp

    L.01.X.E.27   Ibrutinib

    Pharmacodynamique:

    Mécanisme d'action

    L'ibrutinib est un puissant inhibiteur de poids moléculaire faible de la tyrosine kinase de Bruton (TKB). Ibrutinib forme une liaison covalente avec le résidu de cystéine (Cys 481) dans le centre actif de TKB, conduisant à une inhibition persistante de l'activité enzymatique. TKB, qui est un membre de la famille des kinases Tes, agit comme une molécule de signal importante des récepteurs de cellules B antigéniques (BCR) et les récepteurs de cytokines. Chemin du signal BCR est impliqué dans la pathogenèse d'un certain nombre de tumeurs malignes à lymphocytes B, y compris les lymphomes des cellules de la zone du manteau, les lymphomes diffus à grandes cellules B, les lymphomes folliculaires et les leucémies lymphocytaires chroniques à cellules B. Le rôle clé de la TKB dans l'activité du signal des récepteurs de surface des lymphocytes B conduit à l'activation des voies de signalisation nécessaires à la migration des cellules B, à leur chimiotaxie et à leur adhésion. D'après les résultats d'études précliniques Ibrutinib inhibe la prolifération et la survie des cellules B malignes dans vivo, ainsi que la migration des cellules et leur adhésion aux substrats dans in vitro.

    Lymphocytose

    Au début de la thérapie, une augmentation réversible du nombre de lymphocytes (soit 50% ou plus du niveau de base et avec des valeurs absolues de 5000 / μL ou plus) a été observée chez la majorité des patients (75%) avec la leucémie lymphocytaire chronique recevant la préparation d'Imbruvic, souvent accompagnée d'une lymphadénopathie diminuée. Cet effet a également été observé chez certains patients (35%) atteints de lymphomes provenant des cellules de la zone du manteau, qui ont reçu la préparation d'Imbruvic. La lymphocytose observée est un reflet de l'effet pharmacodynamique et ne doit pas être considérée comme la progression de la maladie en l'absence d'autres manifestations cliniques. Dans les deux maladies, la lymphocytose se développe habituellement au cours des premières semaines de traitement par Imbruvic (médiane 1,1 semaines), et il est habituellement résolu avec une médiane de 8,0 et 18,7 semaines chez les patients atteints de lymphomes récurrents ou réfractaires provenant des cellules de la zone du manteau et de la leucémie lymphocytaire chronique, respectivement. Chez certains patients, il y avait une augmentation significative du nombre de lymphocytes circulants (soit plus de 400 000 / μl).

    Une lymphocytose n'a pas été observée chez les patients atteints de macroglobulinémie de Waldenstrom ayant reçu le médicament d'Imbruvic.

    Pharmacocinétique

    Succion

    L'ibrutinib est rapidement absorbé après l'administration orale avec le temps médian pour atteindre la concentration maximale (TmOh) 1-2 heures. La biodisponibilité absolue à jeun (n= 8) était de 2,9% (intervalle de confiance de 90% pour les valeurs de 2,1% à 3,9%) et cette valeur doublait lorsqu'on le prenait avec de la nourriture. Les patients avec différentes malignités de cellules B sont absents différences significatives dans la pharmacocinétique de l'ibrotinib.

    La concentration d'Ibrutinib dans le plasma augmente proportionnellement à l'augmentation de la dose à 840 mg. La valeur d'équilibre de l'aire sous la courbe "concentration-temps" (AUC) chez les patients avec une dose de 560 mg est de 953 ± 705 ng * h / ml (moyenne ± écart-type) .Réception de l'ibrutinib sur un estomac vide a entraîné une diminution de sa concentration (AUCdernier) au niveau de 60% de la concentration à la réception 30 minutes avant les repas, 30 minutes après les repas ou 2 heures après le petit déjeuner avec une teneur élevée en matières grasses.

    Distribution

    Liaison réversible de l'Ibrutinib aux protéines plasmatiques humaines dans in vitro était de 97,3%, alors que dans la gamme de concentration de 50 à 1000 ng / ml, il n'y avait pas de dépendance à la concentration. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vré,ss) était de 683 litres, et le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre (Vré,ss/F) est d'environ 10 000 litres.

    Métabolisme

    L'Ibrutinib est métabolisé principalement par l'isoforme CYP3UNE4/5 le cytochrome P450 avec formation d'un métabolite à prédominance dihydrodiol dont l'activité inhibitrice contre TKB est environ 15 fois plus faible que celle de l'ibrubinib. La concentration d'équilibre systémique du métabolite dihydrodial est comparable à celle de la molécule mère.

    Basé sur les résultats de la recherche dans in vitro participation isoenzymatique CYP2ré6 dans le métabolisme oxydatif de l'ibrotinib est inférieur à 2%. En outre, selon l'étude de l'équilibre de masse chez l'homme, le profil pharmacocinétique chez les patients ayant une activité isoenzyme faible et élevée CYP2ré6 (selon les données de génotypage) était similaire. Ainsi, chez les patients avec différents génotypes d'isoenzyme CYP2ré6 aucune précaution n'est requise.

    Excrétion

    L'autorisation pour l'administration intraveineuse était 62 et 76 l / h, sur un estomac vide et après des repas, respectivement. En raison du fort effet du premier passage, la clairance apparente après ingestion est de 2000 et 1000 l / h, à jeun et après avoir mangé, respectivement.

    La demi-vie de l'ibbrutinib est de 4 à 6 heures.

    Après un seul apport oral [14C] -Ibrutinib (étiquette radioactive) chez des volontaires sains, environ 90% des substances radioactives ont été excrétées en 168 heures, la plupart (80 %) a été excrété par l'intestin, et moins de 10 % - reins. Inchangé Ibrutinib était d'environ 1% des produits d'excrétion dans les fèces et était absent dans l'urine, le reste étant des métabolites.

    Groupes spéciaux les patients

    Patients âgés (65 ans et plus)

    Selon les résultats de l'analyse de population de la pharmacocinétique, l'âge n'a pas d'effet significatif sur la clairance de l'ibrotinib dans la circulation sanguine.

    Enfants (18 ans et moins)

    Les études de la pharmacocinétique d'Imbruvic chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été menées.

    Sol

    Les résultats d'une analyse de pharmacocinétique de la population indiquent qu'il n'y a pas d'effet significatif du sexe sur la clairance de l'ibrotinib dans le sang.

    Patients atteints d'insuffisance rénale

    La clairance rénale de l'Ibrutinib est minime; l'excrétion des métabolites avec l'urine est inférieure à 10% de la dose. Aucune étude clinique spéciale n'a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine supérieure à 30 ml / min), aucun ajustement posologique n'est nécessaire. À l'heure actuelle, il n'y a pas de données sur les patients atteints d'insuffisance rénale grave ou qui sont sous dialyse.

    Patients atteints d'insuffisance hépatique

    L'ibrutinib est métabolisé dans le foie. Une étude a été menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sans néoplasmes malins qui ont pris le médicament

    Imbruvik sur un estomac vide dans une dose de 140 mg. AUCdernier L'Ibrutinib a augmenté de 2,7, 8,2 et 9,8 fois chez les patients atteints d'insuffisance hépatique pulmonaire (n= 6, classe A de Child-Pugh), moyen (n= 10, classe B par Child-Pugh) et sévère (n= 8, classe C par Child-Pugh), respectivement. La concentration de la fraction libre de l'ibrothinib augmente également avec une augmentation du degré d'altération de la fonction hépatique et est de 3,0%, 3,8% et 4,8% chez les patients et un dysfonctionnement hépatique sévère, respectivement. Chez les volontaires sains, la fraction libre est de 3,3%. Concentration d'ibrutinib non lié (AUCnon lié,dernier) augmente environ chez 4,1, 9,8 et 13 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique de degré léger, modéré et sévère, respectivement.

    Les indications:

    Le médicament Imbruvic est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau récurrent ou réfractaire. Le médicament Imbruvik est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique.

    La préparation imbruvique est indiquée pour le traitement des patients adultes atteints de macroglobulinémie de Waldenström (MV) qui ont reçu au moins un traitement ou en première intention chez des patients non chimiothérapeutiques.

    Contre-indications

    - hypersensibilité connue (par exemple, avec des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes) Ibrutinib ou des composants auxiliaires contenus dans la forme posologique;

    - la grossesse et la période d'allaitement maternel;

    - les enfants de moins de 18 ans (efficacité et sécurité non confirmées);

    - dysfonction rénale sévère;

    - troubles graves de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh);

    - patients sous dialyse;

    - application conjointe avec de puissants inducteurs d'isoenzymes CYP3UNE (Par exemple, la carbamazépine, la rifampicine, la phénytoïne et les préparations contenant l'extrait d'Hypericum perforatum (Hypericum perforatum));

    - utilisation conjointe avec la warfarine, d'autres antagonistes de la vitamine K, l'huile de poisson et les préparations de vitamine E.

    Soigneusement:

    Imbruvika Le médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients nécessitant un anticoagulant (à l'exception de la warfarine et d'autres récepteurs de la vitamine K antagonistes qui doivent être supprimés), ou des médicaments qui inhibent la fonction plaquettaire.

    Le médicament d'Imbruvic doit être utilisé avec précaution en cas d'association avec des inhibiteurs puissants et modérés des isoenzymes CYP3UNE.

    Grossesse et allaitement:

    Grossesse

    À ce jour, il n'y a aucune étude contrôlée d'Imbruvic dans les femmes enceintes. Selon les résultats des études dans les animaux, le médicament d'Imbruvic peut causer le mal au foetus en cas d'utilisation dans les femmes enceintes.

    Le médicament Imbruvic ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Les femmes capables d'accoucher devraient utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant qu'elles prennent Imbruvic. Les femmes utilisant la méthode de contraception hormonale doivent commencer à utiliser la méthode de contraception barrière en plus.Il est nécessaire d'éviter la grossesse pendant le traitement avec Imbruvic et aussi dans 1 mois après la fin du traitement. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si le patient est tombé enceinte pendant thérapie, il doit être averti du mal possible au fœtus. La période de temps après l'achèvement de la thérapie avec Imbruvic, après laquelle une femme peut concevoir sans nuire au fœtus, est actuellement inconnue.

    Les hommes devraient éviter la conception de l'enfant pendant le traitement avec Imbruvic et dans les 3 mois après son achèvement.

    Les effets de l'Ibrutinib sur le développement de l'embryon et du fœtus ont été étudiés chez des rates gravides, qui ont reçu ce médicament par voie orale à des doses de 10, 40 et 80 mg / kg / jour. L'utilisation d'Ibrutinib à la dose de 80 mg / kg / jour (environ 14 fois plus AUC Ibrutinib et 9.5 fois plus élevé AUC métabolite dihydrodiol par rapport aux valeurs correspondantes chez les patients recevant le médicament à la dose de 560 mg par jour) était accompagnée d'une augmentation nombre de posterles pertes d'implantation du fœtus et une augmentation du nombre de pathologies du développement des organes internes (coeur et gros vaisseaux). Ibrutinib à une dose de 40 mg / kg / jour et plus (environ 5,6 fois plus élevé AUC Ibrutinib et environ 4 fois plus élevé AUC métabolite dihydrogéné par par rapport aux patients recevant un traitement à la dose de 560 mg par jour) a entraîné une diminution du poids du fœtus.

    L'ibrutinib a également été administré par voie orale à des lapines gravides pendant la période d'organogenèse à des doses de 5, 15 et 45 mg / kg / jour. Lorsqu'il est utilisé à des doses de 15 mg / kg / jour et plus Ibrutinib causé des malformations du squelette (fusion de segments du sternum), et lorsqu'il est appliqué à une dose de 45 mg / kg / jour Ibrutinib augmenté l'incidence de la mort post-implantation du fœtus. Ibrutinib causé des malformations fœtales chez le lapin à la dose de 15 mg / kg / jour (avec une concentration d'ibrotinib dans le sang environ 2 fois plus élevée que chez les patients atteints de lymphome du Ibrutinib à la dose de 560 mg par jour, et environ 2,8 fois plus élevée que la concentration d'ibrotinib dans le sang chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique ou de macroglobulinémie de Waldenstrom. Ibrutinib à la dose de 420 mg par jour).

    Période d'allaitement

    À l'heure actuelle, on ne sait pas si Ibrutinib ou ses métabolites avec du lait maternel droits. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel humain et que les nourrissons allaités risquent d'avoir de graves effets indésirables, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Immbruvic.

    Dosage et administration:

    À l'intérieur.

    Le médicament Imbruvik devrait être pris 1 fois par jour, avec un verre d'eau, à peu près à la même heure tous les jours. Les capsules doivent être avalées entières avec de l'eau; Ne pas ouvrir, casser ou mâcher des capsules. Le médicament Imbruvic n'est pas autorisé à boire du jus de pamplemousse.

    Le médicament Imbruvik devrait continuer à être pris jusqu'à ce que la maladie progresse ou jusqu'à ce que le patient ne peut plus tolérer la thérapie.

    Lymphome récurrent ou réfractaire des cellules de la zone du manteau

    La dose recommandée d'Imbruvic pour le traitement des lymphomes récurrents ou réfractaires des cellules de la zone du manteau est de 560 mg (quatre gélules de 140 mg) une fois par jour.

    Leucémie lymphoïde chronique et macroglobulinémie de Waldenström

    La dose recommandée d'Imbruvik pour le traitement de la leucémie lymphocytaire chronique et de la macroglobulinémie de Waldenstrom est de 420 mg (trois gélules de 140 mg) une fois par jour.

    Correction de dose

    En cas d'utilisation combinée avec des inhibiteurs modérés ou puissants de l'isoenzyme CYP3UNE un ajustement de la dose est nécessaire, car la concentration d'ibrotinib peut augmenter. Si un patient a besoin de l'utilisation combinée d'Ibrutinib et d'un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3UNE (par exemple, kétoconazole, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, clarithromycine, télithromycine, itraconazole), et le bénéfice possible l'emporte sur le risque probable, il est nécessaire de réduire la dose de préparation d'Imbruvik à 140 mg ou suspendre temporairement le traitement (pour une période d'au plus 7 jours). S'il est nécessaire d'utiliser conjointement l'Ibrutinib et un inhibiteur modéré des isoenzymes CYP3UNE (par exemple, voriconazole, l'érythromycine, amprenavir, aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, cryotinib, une combinaison de darunavir / ritonavir, diltiazem, fluconazole, fosamprenavir, imatinib, vérapamil) devrait réduire la dose de préparation d'Imbruvik à 140 mg au moment de l'utilisation combinée avec un inhibiteur modéré de l'isoenzyme CYP3UNE.

    En cas de développement ou d'augmentation de la toxicité non hématologique de grade 3 et supérieur, neutropénie de grade 3 ou supérieur avec infection ou fièvre ou toxicité hématologique du 4ème degré, l'arrêt d'Imbruvic doit être arrêté.

    Après que les manifestations cliniques de la toxicité diminuent à 1 ou à la valeur initiale (c'est-à-dire que la restauration de la valeur initiale sera atteinte), la reprise de la préparation d'Immunovirus dans la dose initiale est permise. En cas de développement répété de toxicité, la dose par capsule doit être réduite (de 140 mg par jour). Si nécessaire, une deuxième réduction de dose de 140 mg supplémentaires peut être envisagée. En cas de manifestations persistantes de toxicité ou de récurrence après deux doses, l'administration d'Imbruvic doit être interrompue. Les ajustements de dose recommandés pour ces manifestations de toxicité sont décrits dans le Tableau 1.

    Tableau 1. Recommandations pour corriger la dose d'Imbruvik.

    Épisode

    toxicité

    Modification de la dose après restauration de la valeur initiale chez des patients atteints d'un lymphome récidivant ou réfractaire provenant de cellules de la zone du manteau

    Modification posologique après restauration de la valeur initiale chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique ou de macroglobulinémie de Waldenström

    Premier

    Reprendre le traitement à la dose de 560 mg par jour

    Reprendre le traitement à la dose de 420 mg par jour

    Seconde

    Reprendre le traitement à la dose de 420 mg par jour

    Reprendre le traitement à la dose de 280 mg par jour

    Le troisième

    Reprendre le traitement à la dose de 280 mg par jour

    Reprendre le traitement à la dose de 140 mg par jour

    Quatrième

    Annuler la drogue d'Imbruvic

    Dose saut

    Si la prochaine dose de médicament d'Imbruvic n'est pas prise à l'heure prévue, elle peut être prise dès que possible le même jour avec un retour à l'horaire habituel de prise du médicament dès le lendemain. Ne prenez pas de capsules supplémentaires pour remplir les doses oubliées.

    Groupes de patients spéciaux

    Enfants (18 ans et moins)

    L'innocuité et l'efficacité d'Imbruvic chez les enfants n'ont pas été évaluées.

    Les patients avec la fonction altérée de la nuit

    L'Ibrutinib est caractérisé par une clairance rénale minimale. Aucune étude clinique distincte n'a été menée chez des patients présentant une insuffisance rénale. Cependant, dans les études cliniques de la drogue d'Imbruvic, les patients avec la dysfonction rénale légère et modérée ont participé. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et modérée (clairance de la créatinine supérieure à 30 ml / min), un ajustement de la dose n'est pas nécessaire. Il est nécessaire de fournir un niveau d'hydratation adéquat, ainsi que de mesurer régulièrement la concentration de créatinine dans le sérum sanguin. L'information sur les patients avec la fonction rénale diminuée d'un degré sérieux, aussi bien que sur les patients sur la dialyse, est absente.

    Patients atteints d'insuffisance hépatique

    L'ibrutinib est métabolisé dans le foie. Selon l'étude clinique, les patients présentant une insuffisance hépatique ont montré une augmentation de la concentration d'ibrotinib dans le sang. Pour les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh), la dose recommandée est de 280 mg par jour (deux gélules). Pour les patients présentant une insuffisance hépatique moyenne (classe B de Child-Pugh), la dose recommandée est de 140 mg par jour (une gélule). Il est nécessaire de surveiller attentivement les patients pour détecter tout signe de toxicité et, si nécessaire, sur l'ajustement de la dose. Il n'est pas recommandé d'utiliser la préparation d'Imbruvic chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

    Effets secondaires:

    Les données sur les effets secondaires sont basées sur les données obtenues pendant les essais cliniques et la période post-commercialisation.

    Les effets indésirables les plus fréquemment observés (± 20%) sont: neutropénie, anémie, diarrhée, douleurs musculo-squelettiques, infections des voies respiratoires supérieures, ecchymoses, éruptions cutanées, vomissements et fièvre. Les effets indésirables les plus fréquemment observés du degré 3 et 4 (, • 5 %) sont: anémie, neutropénie, pneumonie et thrombocytopénie.

    Les effets secondaires associés au traitement effectué selon l'indication du lymphome des cellules de la zone du manteau, la leucémie lymphocytique chronique ou la macroglobulinémie de Waldenström et les effets secondaires observés après la commercialisation sont indiqués dans le tableau ci-dessous conformément à la classification système-organe. la distribution de fréquence de l'occurrence. La fréquence des effets secondaires est définie comme suit: très souvent (, • 1/10 cas), souvent (, • 1/100 et <1/10 cas), rarement (, • 1/1000 et <1 / 100 cas) et la fréquence est inconnue (il est impossible d'estimer la fréquence à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets secondaires sont présentés par ordre décroissant de gravité.

    Tableau 2. Effets secondaires associés au traitement chez les patients ayant reçu un traitement par l'ibrutinib mais présentant un lymphome provenant des cellules de la zone du manteau, de la leucémie lymphoïde chronique ou de la macroglobulinémie de Waldenström et des effets secondaires, inscrit dans la période postérieure à l'enregistrement

    Classe System-Organ

    La fréquence

    Effet secondaire

    Infections et invasions

    Souvent

    Pneumonie*

    Infections des voies respiratoires supérieures

    Infection des voies urinaires Sinusite *

    Infections cutanées *

    Souvent

    État septique*

    Violations du système sanguin et lymphatique

    Souvent

    Neutropénie

    Thrombocytopénie Anémie

    Souvent

    Neutropénie fébrile

    Leucocytose

    Lymphocytose

    Rarement

    Leucostase

    Troubles du métabolisme et de la nutrition

    Souvent

    Déshydratation

    Hyperuricémie

    Rarement

    Syndrome de lyse tumorale

    Les perturbations du système nerveux

    Souvent

    Vertiges

    Mal de tête

    Les violations de la part de l'organe de la vue

    Souvent

    Flou de l'image

    Maladie cardiaque

    Souvent

    La fibrillation auriculaire

    Troubles vasculaires

    Souvent

    Saignement *

    Saignement de nez

    Saignement *

    Petechia

    Souvent

    Hématome sous-dural

    Troubles du tractus gastro-intestinal

    Souvent

    La diarrhée

    Vomissement

    Stomatite *

    La nausée

    Constipation


    Souvent

    Bouche sèche


    Perturbations de la peau et du tissu sous-cutané

    Souvent

    Téméraire*


    Rarement

    Angioedème

    Urticaire


    La fréquence

    inconnu

    Érythème


    Violations du moteur et du tissu conjonctif

    Souvent

    Arthralgie

    Douleur musculo-squelettique *


    Troubles généraux et réactions au site d'injection

    Souvent

    Fièvre

    Œdème périphérique


    * - comprend plusieurs termes de réactions indésirables

    Fin du traitement et réduction de la dose due aux effets secondaires Parmi les patients ayant reçu Imbruvic avec un lymphome de cellules du manteau, une leucémie lymphocytaire chronique ou une macroglobulinémie de Waldenstrom, environ 4% ont arrêté le traitement en raison d'effets secondaires. Ces effets secondaires comprenaient des infections et un hématome sous-dural.

    Des effets secondaires ayant entraîné une diminution de la dose ont été observés chez environ 7% des patients.

    Patients âgés

    Parmi les patients recevant Imbruvik, 59 % étaient à l'âge de 65 ans et plus. Dans ce groupe de patients, les effets indésirables de grade 3 et plus étaient plus fréquents (53% des patients âgés de 65 ans et plus contre 42% des patients plus jeunes). Les effets secondaires de degré 3 et plus, plus souvent observés chez les patients âgés, sont: la pneumonie, la fibrillation auriculaire et les infections des voies urinaires.

    Surdosage:

    Les données sur le surdosage d'Imbruvic sont limitées. Dans l'étude de phase I, dans laquelle les patients ont reçu le médicament à une dose allant jusqu'à 12,5 mg / kg / jour (1400 mg), la dose maximale tolérée n'a pas été atteinte. Un antidote spécifique pour Imbruvic n'est pas disponible. Une surveillance attentive de l'état des patients prenant une dose supérieure à celle recommandée est nécessaire, ainsi qu'un traitement d'entretien approprié.

    Interaction:

    Dans le métabolisme de l'Ibrutinib, principalement l'isoenzyme CYP3UNE.

    Les médicaments qui peuvent augmenter la concentration d'ibrotinib dans le plasma

    Il convient d'éviter l'utilisation conjointe d'Imbruvic et d'inhibiteurs puissants ou modérés de l'isoenzyme CYP3UNE, parce que ces médicaments peuvent augmenter la concentration d'ibrotinib.

    À la suite de l'utilisation combinée de kétoconazole (un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3UNE) avec ibrutinib chez 18 volontaires sains, une augmentation de la concentration Ibrutinib (Cmax et AUC0-dernier) à 29 et 24 fois respectivement. La concentration maximale observée d'ibrutinib (AUC) la 37 patients ayant reçu des inhibiteurs pulmonaires et / ou modérés d'isoenzymes CYP3UNE, était le maximum de 2 fois plus élevé que la concentration correspondante chez 76 patients qui n'ont pas reçu de traitement concomitant avec des inhibiteurs d'isoenzymes CYP3UNE. Sur la base d'un examen des données de sécurité clinique, 66 patients recevant (n=47) ou puissant (n= 19) les inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE il n'y avait pas d'augmentation significative de la toxicité. Il est nécessaire d'éviter l'utilisation simultanée d'Ibrutinib avec des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3UNE (par exemple, kétoconazole, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, clarithromycine, télithromycine, itraconazole, néfazodone et cobicystate) et avec des inhibiteurs modérés d'isoenzymes CYP3UNE (par exemple, voriconazole, l'érythromycine, amprenavir, aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, cryotinib, une combinaison de darunavir / ritonavir, diltiazem, fluconazole, fosamprenavir, imatinib, vérapamil, amiodarone, dronedaron). Si un patient a besoin de l'utilisation combinée d'Ibrutinib et d'un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3UNE, et le bénéfice possible l'emporte sur le risque probable, il est nécessaire de réduire la dose de préparation 140 mg ou suspendre temporairement le traitement (pour une période n'excédant pas 7 journées). S'il est nécessaire d'utiliser conjointement l'Ibrutinib et un inhibiteur modéré des isoenzymes CYP3UNE devrait réduire la dose d'Imbruvic 140 mg au moment de l'utilisation combinée avec un inhibiteur modéré de l'isoenzyme CYP3UNE. Aucun ajustement posologique n'est requis en association avec l'Ibrutinib avec un inhibiteur d'isoenzymes faible CYP3UNE. Des précautions doivent être prises pour surveiller les manifestations de toxicité chez les patients et, si nécessaire, ajuster la dose en fonction des instructions. Pendant le traitement avec Imbruvic, le pamplemousse et l'orange doivent être évités car ces fruits contiennent des inhibiteurs légers de l'isoenzyme CYP3UNE.

    Les médicaments qui peuvent réduire la concentration d'ibrotinib dans le plasma

    À la suite de l'utilisation conjointe d'Imbruvic avec de puissants inducteurs d'isoenzymes CYP3UNE une diminution de la concentration d'ibrotinib dans le plasma peut aller jusqu'à 90%. Il doit éviter l'utilisation conjointe de l'ibrotinib avec des inducteurs puissants des isoenzymes CYP3UNE (par exemple, la carbamazépine, la rifampicine, la phénytoïne et les préparations contenant de l'extrait de millepertuis perforé (Hypericum perforatum). Envisager la possibilité d'utiliser des médicaments alternatifs ayant une activité moins inductrice vis-à-vis de l'isoenzyme CYP3UNE.

    Médicaments dont la concentration dans le plasma peut changer sous l'action de l'ibrubinib

    Basé sur les résultats de la recherche dans in vitro L'Ibrutinib est un inhibiteur réversible faible des isoenzymes CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2ré6 et CYP3UNE4/5, et ne montre pas l'inhibition dépendant du temps CYP450. Le métabolite de la dihydroglobuline Ibrutinib est un inhibiteur faible des isoenzymes CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2ré6. Comment Ibrutinibet son métabolite dihydro-hydrolytique dans des conditions dans in vitro n'avait pas plus qu'un faible effet inducteur sur l'activité des isoenzymes CYP450. Ainsi, l'interaction cliniquement significative d'Imbruvic avec d'autres médicaments, dans le métabolisme dont les isozymes peuvent participer CYP450, improbable.

    Basé sur les résultats de la recherche dans in vitro L'ibrutinib n'est pas un substrat de la glycoprotéine P ou d'un autre transporteur majeur, à l'exception de l'OCT2. Le métabolite dihydrodiotique et d'autres métabolites sont des substrats de la P-glycoprotéine. Ibrutinib est un faible inhibiteur de la P-glycoprotéine et une protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). Une interaction systémique de l'Ibrutinib avec des médicaments qui sont des substrats de la P-glycoprotéine n'est pas attendue. Néanmoins, il ne peut être exclu que l'ibrutinib inhibe la forme intestinale de la P-glycoprotéine et BCRP après avoir pris le médicament à des doses thérapeutiques. Il n'y a actuellement aucune donnée clinique disponible. Afin de réduire la possibilité d'interaction dans le tractus gastro-intestinal, les substrats de la glycoprotéine P ou BCRP avec un index thérapeutique étroit (par exemple, digoxine ou méthotrexate) doit être pris à intervalles d'au moins 6 heures avant ou après la prise d'Imbruvic. Ibrutinib peut également inhiber systématiquement BCRP et augmenter la concentration de médicaments qui sont exposés BCRPEfflux hépatique intermédiaire (par exemple, rosuvastatine).

    Instructions spéciales:

    Complications hémorragiques

    Des cas de complications hémorragiques ont été signalés chez des patients traités par Imbruvic, avec ou sans thrombocytopénie. Ils comprenaient des épisodes hémorragiques mineurs, tels que des hémorragies d'ecchymoses, de saignements de nez et de pétéchies, et des complications hémorragiques importantes (dont certaines mortelles), y compris des saignements gastro-intestinaux, une hémorragie intracrânienne et une hématurie.

    De la recherche II et III Phase médicament Imbruvic exclu les patients qui ont nécessité un traitement par la warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K. Warfarine et d'autres antagonistes de la vitamine K ne doivent pas être utilisés en association avec le médicament d'Imbruvic. Il est nécessaire d'éviter l'utilisation d'additifs alimentaires tels que l'huile de poisson et les préparations de vitamine E. Lors de l'utilisation d'Imbruvic chez les patients nécessitant la prise d'autres anticoagulants ou de médicaments qui inhibent la fonction des plaquettes, le risque de saignement peut augmenter. L'étude n'incluait pas les patients atteints de diathèse hémorragique congénitale.

    Imbruvic doit être arrêté pendant 3 à 7 jours avant et après la chirurgie, selon le type de chirurgie et le risque de saignement.

    Leucostase

    Chez les patients qui ont pris le médicament Imbruvik, des cas isolés de leucostase ont été notés. Un nombre élevé de lymphocytes circulants (> 400000 / μl) peut augmenter le risque de leucostase. Dans de tels cas, la possibilité d'une suspension temporaire du traitement par Imbruvic doit être envisagée. Il est nécessaire de surveiller attentivement l'état des patients. Selon les indications, une thérapie de soutien, y compris l'hydratation et / ou la cytoréduction, doit être effectuée.

    Infections

    Les patients prenant le médicament d'Imbruvic ont eu des cas d'infection (y compris la septicémie, les infections bactériennes, virales ou fongiques). Certaines de ces infections ont nécessité une hospitalisation ou ont entraîné la mort. Les patients traités par Imbruvik ont ​​reçu des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive d'origine inconnue. Il est nécessaire d'observer l'état des patients dans le but de révéler les symptômes (fièvre, frissons, faiblesse, confusion), et aussi d'effectuer une thérapie appropriée selon les indications.

    Cytopénieet

    Les patients prenant la préparation d'Imbruvic ont noté des cas de cytopénie (neutropénie, thrombocytopénie et anémie). Il est nécessaire de procéder à un test sanguin détaillé tous les mois.

    La fibrillation auriculaire

    Une fibrillation auriculaire et un flutter ont été observés chez les patients prenant le médicament d'Imbruvic, en particulier chez les patients présentant des infections aiguës, avec des facteurs de risque d'événements cardiaques et de fibrillation auriculaire dans l'anamnèse. Une surveillance périodique des patients pour la fibrillation auriculaire doit être effectuée. Il est nécessaire d'évaluer l'état de santé des patients (y compris l'ECG selon les indications) qui présentent des symptômes arythmiques (par exemple, palpitations, étourdissements avant évanouissement) ou, pour la première fois, une dyspnée apparaît. Dans le cas d'une fibrillation auriculaire en cours, le rapport bénéfice / risque d'Imbruvic doit être évalué et, si nécessaire, un ajustement de la dose doit être effectué.

    Effets d'intervalle QT

    Dans les essais cliniques, la préparation d'Imbruvic a causé un raccourcissement insignifiant de l'intervalle QTcF (moyenne de 7,5 msec). Le mécanisme qui sous-tend ce phénomène et son importance pour la sécurité des médicaments sont inconnus. Lorsque l'on envisage la possibilité de nommer l'ibrotinib chez les patients à risque d'un raccourcissement plus prononcé de l'intervalle QTc (par exemple, un syndrome congénital d'un intervalle raccourci QT ou ayant des antécédents familiaux de ce syndrome) devrait être guidé par les résultats d'une évaluation clinique de l'état de santé des patients.

    Deuxième néoplasmes malins primaires

    Chez les patients qui ont pris le médicament Imbruvik, il y avait des cas isolés de l'émergence de deuxièmes néoplasmes malins primaires, principalement le cancer de la peau.

    Syndrome de lyse tumorale

    Le syndrome de lyse tumorale a été noté pendant le traitement par Imbruvic. Le risque de syndrome de lyse tumorale est présent chez les patients ayant une charge tumorale importante avant le début du traitement. Il est nécessaire de surveiller attentivement l'état des patients et de prendre les précautions appropriées.

    Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

    Les patients prenant le médicament d'Imbruvic ont éprouvé la fatigue, le vertige et l'asthénie. Cela devrait être pris en compte lors de l'évaluation de la capacité du patient à conduire des véhicules et des mécanismes.

    Forme de libération / dosage:Capsules, 140 mg.
    Emballage:

    Capsules, 140 mg; 90 ou 120 capsules par bouteille de polyéthylène haute densité, recouvert d'un film d'aluminium, couvercle en polypropylène, protégé contre l'ouverture accidentelle par les enfants. 1 bouteille par paquet de carton ainsi que des instructions d'utilisation.

    Conditions de stockage:

    Conserver à une température ne dépassant pas 25 ° C dans un endroit sombre.

    Garder hors de la portée des enfants.

    Instruction d'élimination

    La préparation inutilisée doit être éliminée conformément aux exigences locales pour la destruction de ces déchets.

    Durée de conservation:

    2 ans

    Ne pas utiliser après la date d'expiration.

    Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription
    Numéro d'enregistrement:LP-002811
    Date d'enregistrement:12.01.2015
    Date d'expiration:12.01.2020
    Le propriétaire du certificat d'inscription:Johnson & Johnson, LLC Johnson & Johnson, LLC Russie
    Fabricant: & nbsp
    Date de mise à jour de l'information: & nbsp14.10.2016
    Instructions illustrées
      Instructions
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