Cimétidine et propranolol réduit la clairance hépatique de la lidocaïne (diminution du métabolisme en inhibant l'oxydation microsomique et la réduction du débit sanguin hépatique) et augmente le risque d'effets toxiques (état étourdi, somnolence, bradycardie, paresthésies et autres).
Barbituriques, phénytoïne, rifampicine (inducteurs d'enzymes hépatiques microsomales) réduisent l'efficacité (une augmentation de la dose peut être nécessaire).
Lorsqu'il est administré avec de l'aymaline, de la phénytoïne, du vérapamil, de la quinidine, de l'amiodarone, une augmentation de l'effet inotrope négatif est possible.
La co-administration avec des bêta-bloquants augmente le risque de bradycardie. Les glycosides cardiaques affaiblissent l'effet cardiotonique, les médicaments de type curare augmentent la relaxation musculaire.
Procainamide augmente le risque d'excitation du système nerveux central, des hallucinations.
Avec l'utilisation simultanée de la lidocaïne et des hypnotiques, des sédatifs, il est possible d'intensifier leur effet inhibiteur sur le système nerveux central.
Sous l'influence des inhibiteurs de la MAO, l'action anesthésique locale de la lidocaïne peut être améliorée.
Avec l'utilisation simultanée de la lidocaïne et de la polymyxine, il est possible d'intensifier l'effet inhibiteur sur la transmission neuromusculaire, dans ce cas, il est nécessaire de surveiller la fonction de la respiration du patient.