Cimétidine et propranolol réduire la clairance de la lidocaïne du foie (diminution du métabolisme due à l'inhibition des enzymes hépatiques microsomiques et à la diminution du débit sanguin hépatique) et augmenter le risque d'effets toxiques (surdité, somnolence, bradycardie, paresthésie, etc.). Barbituriques, phénytoïne, rifampicine (inducteurs d'enzymes hépatiques microsomales) réduisent l'efficacité (une augmentation de la dose peut être nécessaire).
Avec l'application simultanée avec l'aymaline, la phénytoïne, le vérapamil, la quinidine, l'amiodarone, une augmentation de l'effet inotrope négatif est possible. L'utilisation simultanée avec des bêta-bloquants augmente le risque de bradycardie.
Les glycosides cardiaques affaiblissent l'effet cardiotonique, les médicaments de type curare améliorent la relaxation musculaire.
Procainamide augmente le risque de développer l'excitation CNS, des hallucinations.
Avec l'utilisation simultanée de la lidocaïne et des hypnotiques et des sédatifs, il est possible d'intensifier leur effet inhibiteur sur le système nerveux central.
Avec l'injection iv d'hexobarbital ou de thiopental sodium sur le fond de l'action de la lidocaïne, la dépression respiratoire est possible.
Sous l'influence des inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO), l'action anesthésique locale de la lidocaïne est possible. Les patients prenant des inhibiteurs de MAO ne devraient pas être prescrits lidocaïne parentérale.
Avec l'utilisation simultanée de la lidocaïne et de la tsolimixine B, il est possible d'intensifier l'effet inhibiteur sur la transmission neuromusculaire, dans ce cas, il est nécessaire de surveiller la fonction de la respiration du patient.