Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4. Les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoenzymes peuvent provoquer respectivement une augmentation ou une diminution des concentrations de voriconazole dans le plasma.
Combinaisons dans lesquelles il y a des changements significatifs dans la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin
Les combinaisons qui ne nécessitent pas de correction de la dose de voriconazole
Cimetidine
Lorsqu'il est utilisé simultanément avec la cimétidine (un inhibiteur non spécifique du système isoenzyme CYP450) à une dose de 400 mg deux fois par jour Cmax et AUC voriconazole augmenté de 18% et 23%, respectivement.
Ranitidine
Ranitidine dans une dose de 150 mg 2 fois par jour avec l'application simultanée n'a pas un effet significatif sur Cmax et AUC de voriconazole.
Erythromycine
L'érythromycine (inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4) lorsqu'elle est administrée à une dose de 1 g 2 fois par jour n'a pas d'effetmax et AUC de voriconazole.
Azithromycine
L'azthromycine à la dose de 500 mg une fois par jour n'a pas d'effet significatif sur Cmax et AUC de voriconazole. L'effet du voriconazole sur le métabolisme de l'azithromycine est inconnu. La correction de la dose n'est pas requise.
Le voriconazole inhibe l'activité des isoenzymes CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, il est donc possible d'augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par ces isoenzymes.
Les combinaisons sont contre-indiquées
Avec l'utilisation simultanée du voriconazole avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le pimozide et la quinidine, une augmentation significative de leur concentration plasmatique est possible, ce qui peut entraîner un allongement de l'intervalle QT et, dans de rares cas, le développement d'une tachycardie ventriculaire. type pirouette.
Rifampicine
Lorsqu'il est utilisé simultanément avec la rifampicine (isoenzymes du système inducteur CYP450) à une dose de 600 mg par jour Cmax et AUC voriconazole diminué de 93% et 96%, respectivement.
Ritonavir
Ritonavir (inducteur du système d'isoenzyme CYP450, inhibiteur et substrat de l'isoenzyme CYP3A4) à la dose de 400 mg deux fois par jour Cmax à l'état d'équilibre et AUC voriconazole, diminué de 66% et 82%, respectivement. De plus, Cmax et l'AUC de ritonavir ne change pas.
L'utilisation simultanée de voriconazole et de fortes doses de ritonavir (400 mg et plus 2 fois par jour) est contre-indiquée.
Lorsqu'il est combiné avec de faibles doses de ritonavir 100 mg deux fois par jour Cmax et l'ASC du ritonavir a diminué respectivement de 25% et de 13%. Cmax et AUC voriconazole diminué de 24% et 9%, respectivement. L'effet du ritonavir à des doses plus faibles sur la concentration de voriconazole n'est pas connu. Dans le même temps, l'utilisation du voriconazole et du ritonavir à faible dose (100 mg 2 fois par jour) ne doit être administrée que si le bénéfice attendu de la prise de voriconazole dépasse de manière significative le risque de leur utilisation combinée.
Carbamazépine et barbituriques
Lorsque le système d'isoenzyme CYP450 (carbamazépine) ou les barbituriques à action prolongée (phénobarbital) sont simultanément utilisés avec des inducteurs puissants, unemax voriconazole dans le plasma, bien que leur interaction n'ait pas été étudiée.
Sirolimus
Avec application simultanée
voriconazole augmente C
max et AUC de sirolimus (2 mg une fois) 6,6 fois et 11 fois, respectivement.
4 trous perforés
Avec l'application simultanée de 300 mg de millepertuis trois fois par jour avec une dose unique de 400 mg de voriconazole, on observe une diminution de 59% de l'ASC de voriconazole.
Everolimus (substrat de l'isoenzyme CYP3A4 et P-glycoprotéine)
L'interaction n'a pas été étudiée, cependant
voriconazoleprobablement, peut augmenter de façon significative les concentrations plasmatiques d'évérolimus, donc l'utilisation simultanée n'est pas recommandée. Pour le moment, il n'y a pas assez d'informations pour recommander une correction du schéma posologique.
Rifabutine
Avec application simultanée
rifabutine (inducteur du système d'isoenzyme CYP450), utilisé à la dose de 300 mg une fois par jour, réduit
max et AUC voriconazole (200 mg une fois par jour) de 69% et 78%, respectivement. En cas d'utilisation concomitante avec la rifabutine C
max et AUC voriconazole (350 mg deux fois par jour) est de 96% et 68% des indices avec monothérapie au voriconazole (200 mg deux fois par jour). Lors de l'utilisation de voriconazole dans une dose de 400 mg deux fois par jour C
max et AUC, respectivement, de 104% et 87% plus élevé qu'avec la monothérapie avec le voriconazole à la dose de 200 mg 2 fois par jour.
Voriconazole à une dose de 400 mg deux fois par jour augmente C
max et ASC de la rifabutine de 195% et 331%, respectivement).
Alcaloïdes de l'ergot
À l'application simultanée
voriconazole peut provoquer une augmentation de la concentration d'alcaloïdes de l'ergot (ergotamine et dihydroergotamine) dans le plasma et le développement de l'ergotisme.
Combinaisons, qui nécessitent un contrôle clinique constant et un ajustement posologique
Cyclosporine
Avec l'utilisation simultanée chez les patients qui ont subi une transplantation rénale et sont dans un état stable,
voriconazole augmente C
max et ASC de la cyclosporine d'au moins 13% et 70% respectivement, ce qui s'accompagne d'un risque accru de développer une néphrotoxicité. Lors de l'utilisation de voriconazole chez les patients recevant
ciclosporine, il est recommandé de réduire de moitié la dose de cyclosporine et de surveiller sa concentration dans le plasma sanguin. Après l'élimination du voriconazole, il est nécessaire de contrôler la concentration de cyclosporine et, si nécessaire, d'augmenter sa dose.
Tacrolimus
Avec application simultanée
voriconazole augmente C
max et l'ASC de tacrolimus (appliquée à la dose de 0,1 mg / kg une fois) de 117% et de 221%, respectivement, ce qui peut s'accompagner d'une néphrotoxicité. Lors de la prescription de voriconazole, les patients recevant
tacrolimus, il est recommandé de réduire la dose de ce dernier à 1/3 et de surveiller sa concentration dans le plasma. Après l'annulation de voriconazole, il est nécessaire de surveiller la concentration de tacrolimus et, si nécessaire, augmenter sa dose.
Opiacés à longue durée d'action (substrats de l'isoenzyme CYP3A4)
Oxycodone (10 mg une fois)
Avec application simultanée de Cmax et l'ASC de l'oxycodone a augmenté respectivement de 1,7 fois et de 3,6. La possibilité de réduire la dose d'oxycadone et d'autres opiacés à action prolongée métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4 (p. Ex. Hydrocodone) devrait être évaluée. Il peut être nécessaire de surveiller l'état du patient à de courts intervalles pour le développement de réactions indésirables associées aux opiacés.
Méthadone (32-100 mg une fois par jour)
Avec application simultanée de Cmax et AUC R-méthadone (métabolite actif) est augmenté de 31% et 47%, respectivement. Cmax et ASC de S-méthadone ont augmenté de 65% et 103%, respectivement. Une augmentation de la concentration de méthadone dans le plasma sanguin entraîne l'apparition d'effets toxiques, y compris la prolongation de l'intervalle QT. Il est recommandé que le patient soit fréquemment surveillé pour le développement de réactions non désirées et de toxicité (y compris l'allongement de l'intervalle QT) associé à la méthadone. Vous devrez peut-être réduire la dose de méthadone.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (substrats de l'isoenzyme CYP2C9)
Ibuprofène (400 mg une fois)
Avec application simultanée de Cmax et AUC S-ibuprofène est augmenté de 20% et 100%, respectivement.
Diclofénac (50 mg une fois)
Avec application simultanée de Cmax et l'ASC du diclofénac ont augmenté respectivement de 114% et de 78%.
Warfarine
L'utilisation simultanée du voriconazole (300 mg deux fois par jour) et de la warfarine (30 mg une fois par jour) s'est accompagnée d'une augmentation du temps de prothrombine maximal à 93%. Avec l'administration simultanée de warfarine et de voriconazole, il est recommandé de surveiller le temps de prothrombine.
Fentprokumone, acénocoumarol
Le voriconazole avec application simultanée peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de fénprocumone, d'acénocumarol (substrats des isoenzymes CYP2C9, CYP3A4) et une augmentation du temps de prothrombine. Si les patients recevant des préparations de coumarine sont prescrits
voriconazole, il est nécessaire de surveiller le temps de prothrombine avec de courts intervalles et sélectionner de manière appropriée des doses d'anticoagulants.
Dérivés de sulfonylurées
Avec application simultanée
voriconazole peut provoquer une augmentation de la concentration en dérivés de sulfonylurée (substrats de l'isoenzyme CYP2C9) - tolbutamide, glipizide et glibenclamide dans le plasma et provoquer une hypoglycémie. Avec leur utilisation simultanée, il est nécessaire de surveiller attentivement la concentration de glucose dans le sang.
Fluconazole (inhibiteur des isoenzymes CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4)
Avec l'application simultanée de fluconazole 200 mg une fois par jour C
max et AUC voriconazole augmenté de 57% et 79%, respectivement. Changements dans C
max et AUC fluconazole ne sont pas établis. Un régime approprié pour l'ajustement de la dose et / ou la fréquence de réception du voriconazole et du fluconazole n'est pas établi. Au cas où
voriconazole est utilisé après le fluconazole, il est recommandé de surveiller attentivement les réactions indésirables associées à l'utilisation du voriconazole.
Lovastatine
In vitro
voriconazole inhibe le métabolisme de la lovastatine (le substrat de l'isoenzyme CYP3A4). En cas d'utilisation simultanée, il est possible d'augmenter les concentrations plasmatiques des statines métabolisées par l'isoenzyme CYP3A4, ce qui peut augmenter le risque de rhabdomyolyse. Avec leur application simultanée, il est recommandé d'évaluer la pertinence de corriger la dose de statine.Une augmentation de la concentration des statines dans le plasma sanguin était parfois accompagnée du développement de la rhabdomyolyse.
Benzodiazépines
In vitro
voriconazole inhibe le métabolisme du midazolam (substrat de l'isoenzyme CYP3A4). En cas d'application simultanée, une augmentation des concentrations plasmatiques de benzodiazépines se stabilisant sous l'action de l'isoforme CYP3A4 (midazolam, triazolam, alprazolam) et le développement d'un effet prolongé de sédation est possible. Avec l'utilisation simultanée de ces médicaments, il est recommandé d'évaluer l'adéquation de l'ajustement posologique pour la benzodiazépine.
Alcaloïdes de Vinca
Avec application simultanée
voriconazole peut augmenter la teneur en alcaloïdes vinca (substrats de l'isoenzyme CYP3A4) - vincristine, vinblastine dans le plasma et conduire au développement de réactions neurotoxiques. Il est recommandé d'évaluer la possibilité de corriger la dose de vinca alcaloïdes.
Prednisolone
Combinaisons ne nécessitant pas d'ajustement de la dose
Le voriconazole augmente Cmax et prednisolone AUC (substrat de l'isoenzyme CYP3A4), appliqué à une dose de 60 mg une fois, de 11% et 34%, respectivement.
Digoxin
Avec application simultanée
voriconazole n'a pas d'effet significatif sur C
max et digoxine AUC, administré à une dose de 0,25 mg une fois par jour.
Acide Mikophénolique
Avec application simultanée
voriconazole n'affecte pas C
max et l'ASC de l'acide mycophénolique, administré à la dose de 1 g.
Interaction bilatérale
Efavirenz
Avec application simultanée avec le voriconazole (à la dose de 200 mg deux fois par jour)
éfavirenz (inducteur du système isoenzymatique de l'isoenzyme CYP450, inhibiteur et substrat de l'isoenzyme CYP3A4), utilisé à la dose de 400 mg une fois par jour, en équilibre réduit C
max et AUC voriconazole en moyenne 61% et 77%, respectivement.
Voriconazole à l'état d'équilibre (400 mg par voie orale toutes les 12 heures le premier jour, puis 200 mg par voie orale toutes les 12 heures pendant 8 jours) augmente l'équilibre C
max et l'ASC de l'éfavirenz en moyenne de 38% et 44%, respectivement. Cette combinaison est contre-indiquée.
Avec l'utilisation simultanée de 300 mg d'éfavirenz 1 fois par jour et 400 mg de voriconazole 2 fois par jour, par rapport à l'éfavirenz 600 mg une fois par jour Cmax L'éfavirenz ne change pas et l'ASC de l'éfavirenz augmente de 17%. En comparaison avec le voriconazole 200 mg deux fois par jour Cmax Le voriconazole a augmenté de 23% et le VUC du voriconazole a diminué de 7%. L'application simultanée est possible si la dose d'entretien du voriconazole est augmentée à 400 m 2 deux fois par jour, et la dose d'éfavirenz est réduite à 300 mg une fois par jour. Avec le retrait du traitement par le voriconazole, la dose initiale d'éfavirenz doit être rétablie.
Phénytoïne
Avec application simultanée
phénytoïne (substrat de l'isoenzyme CYP2C9 et un puissant inducteur du système isoenzyme CYP450), utilisé à la dose de 300 mg une fois par jour, réduit C
max et AUC voriconazole de 49% et 69%, respectivement; une
voriconazole (400 mg deux fois par jour) augmente C
max et ASC de la phénytoïne de 67% et 81%, respectivement (si une application simultanée est nécessaire, le rapport entre le bénéfice attendu et le risque potentiel de polythérapie doit être soigneusement estimé, et surveiller attentivement la concentration de phénytoïne dans le plasma sanguin).
Oméprazole
Avec application simultanée dans une dose de 40 mg une fois par jour
oméprazole (inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C19, un substrat des isoenzymes CYP2C19 et CYP3A4) augmente C
max et voriconazole d'AUC de 15% et 41%, respectivement, et
voriconazole augmente C
max et l'ASC de l'oméprazole de 116% et de 280%, respectivement, la correction de la dose de voriconazole n'est donc pas requise. Au début du traitement par voriconazole chez les patients recevant déjà un traitement par l'oméprazole à des doses de 40 mg ou plus, la dose d'oméprazole doit être réduite de moitié. Il devrait être pris en compte la possibilité d'interaction médicamenteuse voriconazole avec d'autres inhibiteurs H
+-À
--ATPase, qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP2C19.
Contraceptifs oraux
À l'application simultanée dans la dose de 1 mg / 0.35 mg une fois par jour norethisterone / ethinyl estradiol (substrats de l'isoenzyme CYP3A4, inhibiteurs de l'isoenzyme CYP2C19), Cmax et AEC de l'éthinylestradiol de 36% et 61%, respectivement; augmente Cmax et AEC de noréthistérone de 15% et 53%, respectivement, Cmax et AUC voriconazole de 14% et 46%, respectivement.
Il est recommandé de surveiller l'état du patient pour le développement de réactions indésirables associées à l'utilisation de contraceptifs oraux et de voriconazole.
Analgésiques narcotiques de courte action (substrats de l'isoenzyme CYP3A4)
Lors de l'application d'une dose unique d'alfentanil 20 μg / kg avec l'application simultanée de Naloxone, l'ASC de l'alfentanil est multipliée par 6.
Lors de la prise d'une dose unique de 5 μg / kg de fentanyl, l'ASC du fentanyl augmente de 1,34 fois. Il devrait évaluer la possibilité de réduire la dose d'alfentanil, de fentanyl et d'autres analgésiques narcotiques à action brève, ayant une structure chimique similaire à celle de l'alfentanilom et de l'isoenzyme CYP3A4 métabolisable (par exemple, le sufentanil). Les patients doivent être sous surveillance constante pour prévenir la dépression respiratoire ou d'autres effets secondaires associés à l'utilisation d'analgésiques narcotiques à action rapide et, si nécessaire, leur dose doit être réduite.
Indinavir
L'indinavir (l'inhibiteur et le substrat de l'isoenzyme CYP3A4), utilisé à la dose de 800 mg 3 fois par jour, n'a pas d'effet significatif sur la valeur de la Cmax et de l'ASC du voriconazole, et
voriconazole n'affecte pas C
max et AUC de l'indinavir.
Inhibiteurs de la protéase du VIH
Lorsqu'il est utilisé simultanément avec d'autres inhibiteurs de la protéase du VIH (inhibiteurs du substrat et de l'isoenzyme CYP3A4), surveiller l'état du patient afin de prévenir le développement d'effets toxiques possibles et / ou d'une action insuffisante, des études in vitro ont montré que
voriconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH (
saquinavir,
amprenavir,
nelfinavir) peuvent mutuellement inhiber le métabolisme de l'autre. Probablement, la correction de la dose de préparations est nécessaire.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
Des études in vitro ont montré que le métabolisme du voriconazole peut être inhibé par l'action d'inhibiteurs non nucléosidiques de l'image transcriptase (substrats de l'isoenzyme CYP3A4, inhibiteurs ou inducteurs du système des isoenzymes du CYP450), et
voriconazole à son tour, peut inhiber le métabolisme des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Sur la base des résultats de l'étude de l'effet de l'éfavirenz sur
voriconazole On peut supposer que les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse peuvent améliorer le métabolisme du voriconazole. Il est recommandé de surveiller attentivement l'état du patient pour le développement d'une toxicité médicamenteuse et / ou d'un manque d'action. Vous devrez peut-être ajuster la dose de médicaments.