Vfend - mode d'emploi, doses, effets secondaires, contre-indications

Excipients: lactose monohydraté 62,50 mg / 250,00 mg, amidon prégélatinisé 21,00 mg / 84,00 mg, croscarmellose sodique 7,50 mg / 30,00 mg, povidone 7,50 mg / 30,00 mg, magnésium sttarate 1,50 mg / 6,00 mg;

gaine de film: opadrai blanc OY-LS-28914 (gigromellose, dioxyde de titane, lactose monohydraté, triacétine) 3,75 mg / 15,00 mg.

La description:

Dosage 50 mg: Comprimés ronds biconvexes, recouverts d'une pellicule blanche ou presque blanche avec gravure "VORSO" d'un côté et "Pfizer" - d'un autre côté.

Dosage de 200 mg: comprimés biconvexes oblongs, recouverts d'une pellicule blanche ou presque blanche avec gravure "VOR200" d'un côté et "Pfizer" - d'un autre côté.

Le noyau des comprimés sur la section transversale est blanc ou presque blanc.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antifongique

ATX: & nbsp

J.02.A. C.03 Voriconazole

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action

Le voriconazole est un agent antifongique à large spectre du groupe des triazoles. Le mécanisme d'action du voriconazole est associé à l'inhibition de la méthylation du 14α-stérol médiée par le cytochrome P fongique₄₅₀, qui est une étape clé dans la biosynthèse de l'ergostrotal. Accumulation 14α-méthylsterol corréler la perte ultérieure d'ergostérol dans les membranes cellulaires fongiques, ce qui provoque l'activité antifongique du voriconazole. Il s'est avéré que voriconazole plus sélectif pour les isoenzymes du cytochrome R₄₅₀ champignons que par rapport à divers systèmes enzymatiques de cytochrome R₄₅₀ mammifères.

Une relation positive entre les valeurs moyenne, maximale et minimale de la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin et l'efficacité du médicament dans les études thérapeutiques n'a pas été révélée et cette relation dans les études préventives n'a pas été étudiée.

L'analyse pharmacodynamique et pharmacocinétique de ces études cliniques a révélé une relation positive entre la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin et une déviation de la norme des paramètres biochimiques de la fonction hépatique, ainsi que des troubles visuels.

Dans in vitro Le voriconazole a un large spectre d'action antifongique: actif contre Candidose spp. (y compris les souches DE. Krusei, résistant au fluconazole et aux souches résistantes DE. glabrata et DE. albicans), et présente également un effet fongicide vis-à-vis de toutes les souches étudiées Aspergillus spp. et les champignons pathogènes qui sont devenus pertinents ces derniers temps, y compris Scedosporium spp. ou Fusarium spp., qui sont sensibles aux agents antifongiques existants. L'efficacité clinique (avec réponse partielle ou complète) du voriconazole a été démontrée dans les infections causées par Aspergillus spp., comprenant UNE. flavus, UNE. fumigatus, UNE. lerreus, UNE. Niger, UNE. nidulans, Candidose spp.. comprenant DE. albicans, DE. glabrata, DE. Krusei, DE. parapsilose et DE. tropicalis, ainsi qu'avec un nombre limité de souches DE. dubliniensis, DE. inconspicua, et DE. guilliermondii, Scedosporium spp.. comprenant S. apiospermum, S. prolificans et Fusarium spp.

D'autres infections fongiques dans lesquelles voriconazole (parfois avec une réponse partielle ou complète), inclus des cas individuels d'infections causées par Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces Capitale nous. Cladosporium spp., Coccidioides immitis, DEonidiobolus coronatus, Cryptococcus néoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycétomatose, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., comprenant P. marneffei, Phialophora Richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp., comprenant T. beigelii.

L'activité du voriconazole a été démontrée dans in vitro par rapport aux souches cliniques Acremonium spp.. Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialopliora spp.. Hisloplasma la capsulation. La croissance de la plupart des souches a été supprimée à des concentrations de voriconazole de 0,05 μg / ml à 2 μg / ml.

L'activité du voriconazole dans in vitro en couple Curvularia spp. et Sporothrix spp., Cependant, la signification clinique de cet effet est inconnue.

Pharmacocinétique

Caractéristique générale

Les paramètres pharmacocinétiques du voriconazole sont caractérisés par une variabilité interindividuelle significative.

La pharmacocinétique du voriconazole est non linéaire en raison de la saturation de son métabolisme. Lorsque la dose est augmentée, une augmentation disproportionnée (plus prononcée) de la zone sous la courbe "concentration-temps" est observée (AUCτ). Une augmentation de la dose orale de 200 mg deux fois par jour à 300 mg deux fois par jour entraîne une augmentation AUC, en moyenne 2,5 fois. L'effet du voriconazole administré à la dose d'entretien de 200 mg (ou de 100 mg chez les patients pesant moins de 40 kg) correspond à l'effet du voriconazole administré par voie intraveineuse à la dose de 3 mg / kg. à une dose d'entretien de 300 mg (ou 150 mg pour les patients pesant moins de 40 kg), l'exposition est compatible avec le voriconazole lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à une dose de 4 mg / kg.

Lorsque l'on prend des doses saturées de voriconazole, la concentration à l'équilibre est atteinte dans les premières 24 heures. Si le médicament est prescrit 2 fois par jour en doses moyennes (mais pas en saturation), alors le voriconazole est cumulé. et les concentrations d'équilibre sont atteintes au 6ème jour chez la plupart des patients.

Aspiration et distribution

Voriconazole rapidement et presque complètement absorbé après administration orale: la concentration maximale dans le plasma sanguin (C_m_Oh) est atteint 1-2 heures après l'admission. La biodisponibilité du voriconazole pour l'administration orale est de 96%. Avec l'administration répétée de voriconazole avec des aliments riches en graisses C_m_Oh et AUCτ diminuer de 34% et 24%, respectivement. L'absorption du voriconazole ne dépend pas du pH du suc gastrique. Le volume moyen de distribution du voriconazole à l'état d'équilibre est d'environ 4,6 l / kg, ce qui indique la distribution active du voriconazole dans le tissu. La liaison aux protéines plasmatiques est de 58%. Le voriconazole pénètre dans la barrière hémato-encéphalique (BHE) et est défini liquide cérébro-spinal.

Métabolisme

Selon les données de recherche dans in vitro le voriconazole est métabolisé par les isofermpts CYP2C19, CYP2C9, CYP3UNE4. Le rôle important dans le métabolisme du voriconazole est l'isoenzyme CYP2C19, montrant un polymorphisme génétique prononcé, en rapport avec lequel un métabolisme réduit du voriconazole est possible chez 15-20% des représentants de descendance asiatique et 3-5% des représentants des races Caucasoid et Negroid. Le principal métabolite du voriconazole est Noxyde, dont la proportion est d'environ 72% du nombre total de métabolites circulant dans le plasma sanguin avec une étiquette radioactive. Ce métabolite a une activité antifongique minimale et ne contribue pas à l'effet clinique du voriconazole.

Excrétion

Le voriconazole est excrété sous forme de métabolites après biotransformation dans le foie; Sous forme inchangée, moins de 2% de la dose administrée est excrétée par les reins. Après l'administration répétée de voriconazole,nDe manière générale, environ 83% et 80% de la dose du médicament sont détectés dans l'urine. La plupart (> 94%) de la dose totale est excrétée dans les 96 premières heures après l'ingestion et par voie intraveineuse.

La demi-vie (T_1/2) voriconazole dépend de la dose et est d'environ 6 heures lors de la prise du médicament vagrone dans une dose de 200 mg. En relation avec la non-linéarité de la pharmacocinétique, la quantité T_1/2 ne permet pas de prédire le cumul ou l'excrétion du voriconazole.

Pharmacocinétique dans des groupes spéciaux

Sol

Avec l'administration multiple de voriconazole à l'intérieur de C_m_Oh et AUCChez les jeunes femmes en bonne santé, elles étaient respectivement 83% et 113% plus élevées que chez les jeunes hommes en bonne santé (18-45 ans). Différences significatives C_m_Oh et AUCτ chez les hommes âgés en bonne santé et les femmes âgées en bonne santé (≥ 65 ans) La concentration d'équilibre du voriconazole dans le plasma sanguin chez les femmes était de 100% supérieure à celle des hommes. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de voriconazole en fonction du sexe. Les concentrations dans le plasma sanguin chez les hommes et les femmes sont similaires.

Âge

Avec l'administration multiple de voriconazole sous la forme de comprimés à l'intérieur de C_m_Oh et AUCτ chez les hommes âgés en bonne santé (≥ 65 ans) de 61% et 86%, respectivement, plus élevé que chez les jeunes hommes en bonne santé (18-45 ans). Différences significatives C_m_Oh et AUCτ chez les femmes âgées en bonne santé (≥ 65 ans) et les jeunes femmes en bonne santé (18-45 ans) n'en ont pas.

Le profil de tolérance du voriconazole chez les patients jeunes et âgés n'est pas différent.

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de voriconazole en fonction de l'âge.

Enfants

La concentration totale estimée de voriconazole chez les enfants recevant une dose d'entretien de 9 mg / kg (maximum 350 mg) deux fois par jour est comparable à celle des adultes prenant du voriconazole par voie orale à la dose de 200 mg deux fois par jour. La concentration de voriconazole administrée par voie intraveineuse à la dose de 8 mg / kg est deux fois plus élevée que celle ingérée à la dose de 9 mg / kg. La biodisponibilité du voriconazole pour l'administration orale chez les enfants peut être limitée par une malabsorption et un poids corporel suffisamment faible à cet âge, et dans ce cas, une administration intraveineuse peut être indiquée.

Chez la plupart des adolescents, la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin correspond à ce paramètre chez les patients adultes. Cependant, moins de concentrations de voriconazole dans le plasma ont été observées chez certains adolescents ayant un faible poids corporel comparativement aux adultes et étaient plus proches des mêmes valeurs chez les enfants. Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, les adolescents âgés de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg devraient recevoir une dose de voriconazole recommandée pour l'admission chez les enfants.

Violation de la fonction des nuits

Avec une seule admission de voriconazole à l'intérieur à la dose de 200 mg chez les patients ayant une fonction rénale normale et chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine). (KK) -41-60 ml / min) à sévère (KK <20 ml / min), le degré de pharmacocinétique du voriconazole n'est pas significativement affecté par le degré d'insuffisance rénale. La liaison du voriconazole aux protéines plasmatiques est à peu près la même chez les patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale (voir les sections «Dosage et administration» et «Instructions spéciales»).

Fonction hépatique altérée

Après une prise unique du médicament à la dose de 200 mg AUCτ Le voriconazole chez les patients présentant une sévérité légère ou modérée de la cirrhose du foie (classes A et B selon la classification de Child-Pugh) était 233% plus élevé que chez les patients ayant une fonction hépatique normale. Le dysfonctionnement du foie n'affecte pas la liaison du voriconazole avec les protéines plasmatiques. Avec l'apport répété de la drogue à l'intérieur AUCτ Le voriconazole est comparable chez les patients atteints d'un foie cirrhotique de sévérité modérée (classe B de Child-Pugh) ayant reçu le médicament à une dose d'entretien de 100 mg 2 fois / jour, et chez les patients dont la fonction hépatique est normale. voriconazole à une dose de 200 mgs deux fois un jour. Il n'y a aucune information sur les pharmacokinics de voriconazole dans les patients avec la cirrhose hépatique sévère (classe C mais la classification de Child-Pugh). Pour des recommandations sur la façon de doser le médicament, voir "Méthode d'administration et dose".

Les indications:

Aspergillose invasive.

Candidemia chez les patients sans neutropénie.

Infections sévères de la candidose invasive (y compris C. krusei).

Candidose de l'œsophage.

Infections fongiques graves causées par Scedosporium spp. et Fusarium spp.

Autres infections fongiques invasives sévères avec intolérance ou réfractaires aux autres médicaments.

Prévention des infections fongiques «révolutionnaires» chez les patients ayant une fonction immunitaire réduite, fièvre et neutropénie, du groupe à haut risque (receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques, patients présentant une rechute de leucémie).

Prévention des infections fongiques invasives chez les patients (adultes et enfants de plus de 12 ans) des groupes à haut risque, tels que les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Contre-indications

Vfend® est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au voriconazole ou à tout autre composant du médicament.

Utilisation simultanée contre-indiquée de Vfend et des médicaments suivants (voir la section «Interaction avec d'autres médicaments»): substrats isoenzyme CYP3A4 - terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide ou quinidine; sirolimus; rifampicine, carbamazépine et les barbituriques à action prolongée (phénobarbital); rifabutine; éfavirenz à des doses de 400 mg et plus une fois par jour (avec du voriconazole aux doses standard); ritonavir à fortes doses (400 mg et plus deux fois par jour); les alcaloïdes de l'ergot (ergotamine, dihydroergotamine), qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP3A4; Millepertuis (l'inducteur du cytochrome) R₄₅₀ et P-glycoprotéine).

Le médicament Vfend® est contre-indiqué chez les enfants de moins de 3 ans (pour cette forme posologique).

Contre-indiqué chez les patients présentant un déficit en lactase, une intolérance au lactose, une malabsorption du glucose et du galactose.

Soigneusement:

Hypersensibilité à d'autres médicaments - dérivés d'azoles.

Insuffisance sévère du foie, défaillance sévère de la fonction rénale.

Le voriconazole doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints de troubles proarythmiques: intervalle QT congénital ou acquis augmenté, cardiomyoathie, en particulier en cas d'insuffisance cardiaque, de bradycardie sinusale, d'arythmie symptomatique, de prise simultanée de médicaments entraînant une prolongation de l'intervalle QT.

Des précautions doivent également être prises lors de l'utilisation de Vfend chez les patients présentant des troubles électrolytiques, tels que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie.

Grossesse et allaitement:Il n'y a pas suffisamment d'informations sur l'utilisation du voriconazole chez la femme enceinte. Dans les études animales, il a été établi que le médicament a un effet toxique sur la fonction de reproduction. Le risque possible pour l'homme est inconnu. Voriconazole Ne pas utiliser chez les femmes enceintes, sauf dans les cas où le bénéfice attendu pour la mère dépasse clairement le risque possible pour le fœtus. L'excrétion du voriconazole avec le lait maternel n'a pas été étudiée. Pendant la durée du médicament, l'allaitement doit être interrompu.

Les femmes en âge de procréer utilisant Vfend® doivent utiliser des méthodes contraceptives fiables.

Dosage et administration:

A l'intérieur, 1 heure avant les repas ou 1 heure après les repas.

Avant le début du traitement, il est nécessaire de corriger les perturbations électrolytiques telles que l'hypocalyse, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie (voir également la section «Effet secondaire»).

Patients adultes

La prise de Vfend® doit être débutée par l'administration intraveineuse à la dose de saturation recommandée, afin d'atteindre une concentration adéquate dans le plasma sanguin le premier jour. L'administration intraveineuse doit être poursuivie pendant au moins 7 jours, après quoi il est possible de passer à la prise orale du médicament, à condition que le patient soit capable de prendre un médicament pour l'administration orale. Compte tenu de la forte biodisponibilité du médicament à prise orale, atteignant 96% (voir rubrique «Pharmacocinétique»), en présence d'indications cliniques, il est possible de passer de l'administration intraveineuse à l'administration orale du médicament sans correction de dose.

Le tableau fournit des informations détaillées sur le dosage de Vfend®:

	Intraveineuse	À l'intérieur
	Intraveineuse	Les patients ayant un poids corporel de 40 kg et plus	Les patients pesant moins de 40 kg
Dose saturée - toutes les indications (premier 24 h)	6 mg / kg toutes les 12 heures	Non recommandé	ne pas conseillé
La dose d'entretien (après les premières 24 heures)
Prévention des infections fongiques invasives chez les patients (adultes et enfants de plus de 12 ans) à haut risque, tels que les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques / prévention des infections fongiques percée chez les patients fébriles	3-4 mg / kg toutes les 12 h	200 mg toutes les 12 heures	100 mg toutes les 12 h
Aspergillose invasive / infections causées par Scedosporium spp. et Fusarium spp. / autres infections fongiques invasives graves	4 mg / kg toutes les 12 heures	200 mg toutes les 12 heures	100 mg toutes les 12 heures
Candidémie chez les patients sans neutropénie	3-4 mg / kg toutes les 12 heures	200 mg toutes les 12 heures	100 mg toutes les 12 heures
Candidose de l'oesophage	Pas installé	200 mg toutes les 12 heures	100 mg toutes les 12 heures

Sélection de la dose pour l'administration orale

Si le traitement n'est pas efficace, une dose d'entretien de Vfend® pour administration orale peut être augmentée de 200 mg toutes les 12 heures à 300 mg toutes les 12 heures. Chez les patients pesant moins de 40 kg, la dose peut être augmentée de 100 mg à 150 mg toutes les 12 heures.

Si le patient ne tolère pas le médicament à forte dose (300 mg par voie orale toutes les 12 heures), la dose d'entretien pour l'administration orale est progressivement réduite par paliers de 50 mg à 200 mg toutes les 12 heures (pour les patients pesant moins de 40 kg, jusqu'à 100 mg toutes les 12 heures). La durée du traitement doit être aussi courte que possible, en fonction de l'effet clinique et des résultats de l'examen mycologique. La durée du traitement ne doit pas dépasser 180 jours.

Prévention chez les adultes et les enfants

L'usage prophylactique du médicament doit être commencé le jour de la transplantation et peut être poursuivi jusqu'à 100 jours. Pour prolonger la prophylaxie jusqu'à 180 jours après la transplantation, il est possible seulement en cas de poursuite du traitement immunosuppresseur ou de développement de la réaction «greffe contre hôte» (TPH).

L'innocuité et l'efficacité du voriconazole pendant plus de 180 jours dans les essais cliniques n'ont pas été suffisamment étudiées.

Le schéma posologique pour la prévention est le même. ainsi que dans le but d'un traitement dans les groupes d'âge appropriés.

Altération de la fonction rénale

La correction de la dose de voriconazole pour l'administration orale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou sévère n'est pas requise.

Fonction hépatique altérée

En cas d'atteinte hépatique aiguë, se manifestant par une augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques»: alanine aminotransférase (UNELT) et l'aspartate aminotransférase (ACTE), la correction de la dose n'est pas nécessaire, mais il est recommandé de continuer à surveiller les indicateurs de la fonction hépatique.

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A et B selon la classification de Child-Pugh) doivent recevoir une dose standard saturante de Vfend®, et la dose d'entretien doit être réduite d'un facteur de 2. Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C, mais les classifications de Child-Pugh) ne devraient être prescrites Vfend® que dans les cas où le bénéfice attendu dépasse le risque possible, et sous surveillance constante pour détecter les signes d'effets toxiques du médicament.

Patients âgés

Ajustements de dose chez les patients âgés ne sont pas nécessaires.

Utiliser chez les enfants

Le médicament sous la forme de comprimés est prescrit aux enfants dans le cas où un enfant peut avaler des comprimés.

Le schéma posologique du voriconazole chez les enfants (âgés de 3 ans (pour une forme posologique donnée) à 12 ans) et les adolescents âgés de 12 à 14 ans et pesant moins de 50 kg:

Intraveineuse

À l'intérieur

La dose de saturation (premières 24 heures)

9 mg / kg toutes les 12 heures

Non recommandé

Dose d'entretien

(après les premières 24 heures)

X mg / kg 2 fois par jour

9 mg / kg deux fois par jour (dose maximale de 350 mg deux fois par jour)

Il est recommandé de commencer le traitement par l'administration intraveineuse du médicament, et la possibilité d'administration orale de Vfend® ne devrait être envisagée qu'après amélioration clinique et la capacité du patient à prendre des médicaments par voie orale. Il convient de tenir compte du fait que l'effet du médicament administré par voie intraveineuse à la dose de 8 mg / kg est environ deux fois plus élevé que lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à la dose de 9 mg / kg.Pharmacocinétique et tolérabilité de doses plus élevées de voriconazole l'administration orale chez les enfants n'a pas été étudiée.

Des recommandations pour l'utilisation du voriconazole chez les enfants sont données sur la base d'études de son utilisation sous la forme d'une poudre pour la préparation d'une suspension pour administration orale. La bioéquivalence de la préparation Vfend® sous forme de poudre pour la préparation de suspension orale et de comprimés lorsqu'elle est utilisée chez l'enfant n'a pas été étudiée.Étant donné que les enfants sont ralentis par le passage de l'estomac à travers le tractus gastro-intestinal, il est probable que l'absorption du voriconazole lorsqu'il est pris sous forme de comprimés sera différente de celle des adultes.

L'utilisation du voriconazole chez les enfants âgés de 2 à 12 ans présentant une insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée.

Chez les adolescents (âgés de 12 à 14 ans avec un poids corporel de 50 kg ou plus, de 15 à 18 ans quel que soit leur poids corporel) voriconazole dosés de la même manière que pour les adultes.

Correction de dose

En cas de réponse clinique insuffisante du patient, la dose peut être augmentée par paliers de 1 mg / kg (ou 50 mg si une dose orale maximale de 350 mg a été initialement utilisée). Si l'enfant ne tolère pas le traitement à la dose prescrite, il doit être réduit par paliers de 1 mg / kg (ou 50 mg si une dose orale maximale de 350 mg a été initialement utilisée).

Effets secondaires:Les données de tolérance pour le voriconazole sont basées sur les résultats d'une étude menée sur plus de 2000 personnes (1655 patients utilisant voriconazole à des fins thérapeutiques et 279 à des fins prophylactiques), représenté par une population hétérogène (patients atteints de néoplasmes malins de sang, patients infectés par le VIH avec candidose œsophagienne et infections fongiques réfractaires, patients sans neutropénie avec candidémie ou aspergillose, et également en bonne santé bénévoles).

Les effets indésirables les plus fréquents sont des anomalies des yeux, des résultats anormaux de tests hépatiques fonctionnels, de la fièvre, des éruptions cutanées, des vomissements, des nausées, des diarrhées, des céphalées, des œdèmes périphériques, des douleurs abdominales et une dépression respiratoire. Les réactions indésirables étaient généralement facilement ou modérément exprimées. La dépendance cliniquement significative de la sécurité des médicaments sur l'âge, la race ou l'iléon n'a pas été révélée. Critères d'estimation de fréquence: très souvent ≥dix %; souvent ≥ 1% et <10%; rarement ≥ 0,1% et <1%; rarement> 0,01% et <0,1%, très rarement <0,01%, la fréquence est inconnue - il est impossible de déterminer la fréquence sur la base des données disponibles.

Troubles du coeur: souvent - arythmie supraventriculaire, tachycardie, bradycardie; rarement - fibrillation ventriculaire, extrasystole ventriculaire, tachycardie ventriculaire, tachycardie supraventriculaire; rarement - arythmie du type "pirouette", bloc auriculo-ventriculaire complet, blocage du faisceau du faisceau, arythmies ganglionnaires.

Troubles vasculaires: souvent - hypotension artérielle, phlébite; rarement - thrombophlébite.

Les perturbations du système sanguin et lymphatique: souvent - l'agranulocytose (y compris la neutropénie fébrile et la neutropénie), la pancytopénie, la thrombocytopénie (y compris le purpura thrombocytopénique immunologique), l'anémie; rarement - dépression de la moelle osseuse, leucopénie, lymphadénopathie, éosinophilie, syndrome de coagulation intravasculaire disséminée.

Troubles du système nerveux: très souvent - mal de tête; souvent - syncope, tremblement, paresthésie, somnolence, vertiges, convulsions, nystagmus; rarement - œdème cérébral, encéphalopathie, trouble extrapyramidal, neuropathie périphérique, ataxie, hypesthésie, dysgueusie (altération de la perception gustative); rarement - encéphalopathie hépatique, syndrome de Hyenna-Barre.

Troubles du côté de l'organe de vision: très souvent - déficience visuelle (vision floue, vision floue, photophobie, chloropsie, chromatopsie, photophobie, daltonisme, cyanopsie, présence de cercles iridescents autour des sources lumineuses, cécité nocturne, oscilloscopie, photopsie, scotome à scintillation, réduction de l'acuité visuelle, luminosité visuelle, défaut du champ visuel, vitalité flottante et xanthopie; souvent - une hémorragie dans la rétine de l'œil; rarement - névrite du nerf optique, œdème du mamelon du nerf optique, crise oculogique, sclérite, diplopie, blépharite; rarement - atrophie du nerf optique, opacité cornéenne.

Violations de l'organe de l'appareil auditif et vestibulaire: rarement - vertiges, hypoacousie, acouphènes.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: très souvent -dépression respiratoire; souvent œ œdème pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë.

Troubles du tractus gastro-intestinal: très souvent - nausée, vomissement, diarrhée, douleur abdominale; souvent - chéilite, indigestion, constipation; rarement - duodénite, glossite, pancréatite, œdème de la langue.

Troubles des reins et des voies urinaires: souvent - insuffisance rénale aiguë, hématurie; rarement - nécrose des tubules rénaux, protéinurie, néphrite.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: très souvent - téméraire; souvent - dermatite exfoliatrice, alopécie, démangeaisons, éruption maculo-papuleuse, érythème; rarement - Syndrome de Stevens-Johnson, photosensibilité, urticaire, eczéma, nécrolyse épidermique toxique, œdème de Quincke, érythème multimorphe, psoriasis, dermatite allergique, purpura, éruption papuleuse, éruption maculaire; rarement - pseudoporphyrie, érythème persistant de médicament;fréquence inconnue - lupus érythémateux systémique cutané.

Violations du système musculo-squelettique et tissu conjonctif: souvent - mal au dos; rarement - l'arthrite; fréquence inconnue - Périostite.

Troubles du système endocrinien: rarement - insuffisance du cortex surrénalien, hypothyroïdie; rarement - hyperthyroïdie.

Troubles métaboliques et nutritionnels: Souvent - œdème périphérique; souvent - hypokaliémie, hypoglycémie, hyponatrémie (identifiées dans les études post-enregistrement).

Infections et infestations: souvent - sinusite, gastro-entérite, gingivite; rarement colite pseudomembraneuse, lymphangite, péritonite.

Troubles généraux et troubles au site d'injection: très souvent fièvre; souvent - frissons, asthénie, douleur thoracique, syndrome grippal, œdème facial (y compris œdème périorbitaire, gonflement des lèvres et gonflement de la bouche); rarement - réaction / inflammation au site d'injection.

Troubles du système immunitaire: rarement - réactions allergiques; rarement réactions anaphylactoïdes.

Infractions de système hépatobiliaire: très souvent - Écarts par rapport à la norme des résultats des tests hépatiques fonctionnels (activité accrue de l'aspartate aminotransférase, de l'alanine aminotransférase, de la phosphatase alcaline, de la gamma-glutamyltransférase, de la lactate déshydrogénase, de la gillerbilirubinémie); souvent - jaunisse, ictère cholestatique, hépatite; rarement - cholécystite, cholélithiase, hépatomégalie, insuffisance hépatique.

Troubles mentaux: souvent - hallucinations, dépression, anxiété, insomnie, agitation, confusion.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris les kystes et les polypes): fréquence inconnue - carcinome épidermoïde de la peau.

Recherche: souvent - Augmentation de la concentration de créatinine dans le sang; rarement - allongement d'intervalle QT sur un électrocardiogramme, une augmentation de la concentration d'urée dans le sang, une augmentation de la concentration de cholestérol dans le sang.

Effet secondaire lorsqu'il est utilisé chez les enfants: il a été constaté que les effets indésirables du médicament chez les enfants âgés de 3 ans (pour une forme posologique donnée) à 12 ans sont similaires à ceux des adultes. Les enfants avaient une fréquence plus élevée d'activité enzymatique hépatique. Au cours des études post-enregistrement, le développement de la pancréatite chez les enfants traités par le voriconazole a été révélé, ainsi que la fréquence plus fréquente des réactions cutanées.

Surdosage:

Il y a trois cas de surdosage accidentel. Tous ces cas sont survenus chez des enfants ayant reçu une dose de voriconazole par voie intraveineuse, soit cinq fois la dose recommandée.

Il y a un rapport d'un seul cas de photophobie, d'une durée de 10 minutes. L'antidote du voriconazole est inconnu. En cas de surdosage, une thérapie symptomatique et de soutien est indiquée.

Le voriconazole est excrété pendant l'hémodialyse avec une clairance de 121 ml / min. En cas de surdosage, l'hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole du corps.

Interaction:Les inhibiteurs ou les inducteurs des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4) peuvent provoquer, respectivement, une augmentation ou une diminution de la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin.

Le voriconazole inhibe l'activité d'isoferment du cytochrome P₄₅₀ - CYP2C19, CYP2C9 et CYP3UNE4, - et peut augmenter les concentrations plasmatiques de substances métabolisées avec la participation des isoenzymes du cytochrome P₄₅₀.

L'interaction du voriconazole avec d'autres médicaments et les recommandations pour une utilisation simultanée sont présentées dans le tableau ci-dessous:

Affinité médicinale (mécanisme d'interaction)

Interaction: changements dans les paramètres pharmacocinétiques (%)

Recommandations pour une application simultanée

Astémizole, cisapride, pimozide, quinidine et terfénadine [substrats d'isoenzymes CYP3UNE4]

Les interactions n'ont pas été étudiées, mais il existe une forte probabilité que des concentrations élevées de ces médicaments entraînent un allongement de l'intervalle QTc et dans de rares cas, l'apparition d'une tachycardie ventriculaire du type "pirouette"

Contre-indiqué

Carbamazépine et les barbituriques à action prolongée (par exemple, phénobarbital, mefobarbital)

[Puissants inducteurs du cytochrome P₄₅₀]

L'interaction n'a pas été étudiée, cependant carbamazépine n les barbituriques à action prolongée sont susceptibles de réduire significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole

Contre-indiqué

Médicament

(le mécanisme d'interaction)

Interaction: changement

pharmacocinétique

paramètres (%)

Recommandations pour

application simultanée

Efavirenz (non nucléosidique

inhibiteur inverse

transcriptase)

[inducteur du cytochrome P450;

inhibiteur et substrat

isoenzymes CYP3A4]

Application simultanée

éfavirenz 400 mg une fois

par jour et voriconazole dans une dose de 200

mg deux fois par jour *

Application simultanée de 300

mg d'éfavirenz une fois par jour et

voriconazole 400 mg deux fois par jour

journée)

Cmax éfavirenz ↑ 38%

AUCτ éfavirenz ↑ 44%

Cmax voriconazole ↓ 61%

AUCτ voriconazole ↓ 77%

En comparaison avec l'éfavirenz

600 mg une fois par jour:

Cmax efavirenz ↔

AUCτ éfavirenz ↑ 17%

En comparaison avec le voriconazole

200 mg deux fois par jour:

Cmax voriconazole ↑ 23%

AUCτ voriconazole ↓ 7%

L'utilisation de doses standard

voriconazole et l'éfavirenz

une dose de 400 mg une fois par jour

c'est contre-indiqué.

Application simultanée

peut-être si

dose d'entretien

le voriconazole sera

augmenté à 400 mg deux fois

par jour, et la dose d'éfavirenz

réduit à 300 mg une fois dans

journée. Avec l'annulation de la thérapie

avec le voriconazole.

La dose d'éfavirenz doit être

restauré.

Alcaloïdes de l'ergot (par exemple,

ergotamine et dihydroergotamine)

[substrats isoenzymatiques

CYP3A4]

Interaction du voriconazole avec

alcaloïdes de l'ergot

(ergotamine et

digindroergotamine) n'est pas

étudié, mais il y a

haute probabilité, h

le voriconazole peut causer

augmentation de la concentration

de ces préparations au plasma sang et conduire à l'ergotisme.

Contre-indiqué

Rifabutine

[puissant inducteur de cytochrome

P450]

300 mg une fois par jour

300 mg une fois par jour (avec

application simultanée avec

voriconazole 400 mg deux fois par jour journée)*

Cmax voriconazole ↓ 69%

AUCτ voriconazole ↓ 78%

Cmax rifabutine ↑ 195%

AUCτ rifabutine ↑ 331%

En comparaison avec le voriconazole

200 mg deux fois par jour:

Cmax voriconazole ↑ 104%

AUCτ voriconazole ↑ 87%

Contre-indiqué

Rifampicine (600 mg une fois par

journée)

[puissant inducteur de cytochrome

P450]

Cmax voriconazole ↓ 93%

AUCτ voriconazole ↓ 96%

Contre-indiqué

Ritonavir (inhibiteur de la protéase)

[puissant inducteur de cytochrome

P450; inhibiteur et substrat de l'isoenzyme CYP3A4]

Des doses élevées (400 mg deux fois par jour

journée)

Faibles doses (100 mg deux fois par jour

journée)*

Cmax et AUCτ du ritonavir ↔

Cmax voriconazole ↓ 66%

AUCτ voriconazole ↓ 82%

Cmax de ritonavir ↓ 25%

AUCτ du ritonavir ↓ 13%

Cmax voriconazole ↓ 24%

AUCτ voriconazole ↓ 39%

Application simultanée

voriconazole et fortes doses

ritonavir (400 mg et plus

deux fois par jour)

c'est contre-indiqué.

Appliquer simultanément

voriconazole et ritonavrinv

faibles doses (100 mg 2 fois

jour) suit seulement que

Si le prévu Les avantages de la prise de voriconazole dépassent de manière significative le risque de leur utilisation combinée.

Millepertuis perforé [inducteur du cytochrome P450 et P-glycoprotéine]

300 mg trois fois par jour (application simultanée avec une dose unique de 400 mg de voriconazole)

Selon une étude indépendante:

AUC0-∞ voriconazole ↓ 59%

Contre-indiqué

Everolimus

[un substrat de l'isoenzyme CYP3A4 et de la P-glycoprotéine]

L'interaction n'a pas été étudiée, cependant voriconazole, probablement, peut augmenter de manière significative les concentrations plasmatiques d'everolimus.

L'utilisation simultanée n'est pas recommandée, car on s'attend à ce que voriconazole augmente considérablement la concentration d'évérolimus dans le plasma sanguin. Pour le moment, il n'y a pas assez d'informations pour recommander une correction du schéma posologique.

Fluconazole (200 mg une fois par jour)

[inhibiteur des isoenzymes CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4]

Cmax voriconazole ↑ 57%

AUCτ voriconazole ↑ 74% Aucune modification de la Cmax et de l'ASCτ du fluconazole

Un régime approprié pour l'ajustement de la dose et / ou la fréquence de réception du voriconazole et du fluconazole n'est pas établi. Au cas où voriconazole appliqué après le fluconazole. il est recommandé de surveiller attentivement les réactions indésirables associées à voriconazole.

Phénytoïne

[substrat de l'isoenzyme CYP2C9

et un puissant inducteur de cytochrome

P450]

300 mg une fois par jour

(utilisation simultanée avec

voriconazole à la dose de 400 mg deux

fois par jour) *

Cmax voriconazole ↑ 49%

AUCτ voriconazole ↑ 69%

Cmax phénytoïne ↑ 67%

ASCτ de la phénytoïne ↑ 81%

En comparaison avec le voriconazole

200 mg deux fois par jour,

Cmax voriconazole ↑ 34%

AUCt de voriconazole ↑ 39%

Éviter

réception simultanée

voriconazole et la phénytoïne,

sauf quand

avantage pour le patient

dépasse le risque.

conseillé

contrôlé, plasma

concentration de phénytoïne.

Application simultanée

est possible seulement dans le cas,

si la dose d'entretien

le voriconazole sera

augmenté à 5 mg / kg

par voie intraveineuse ou avec 200 mg

400 mg par voie orale deux fois par jour

jour (chez les patients ayant un poids

corps de moins de 40 kg avec 100 mg

200 mg par voie orale deux fois par jour

journée).

Anticoagulant

Warfarine (30 mg une fois

concomitamment avec le voriconazole

300 mg deux fois par jour)

[substrat isoenzymatique

CYP2C9]

Augmenter le maximum

le temps de prothrombine était

environ deux fois.

Si le patient reçoit

préparations de coumarine.

nommer voriconazole.

nécessaire avec court

intervalles

temps de prothrombine et

Autre oral

anticoagulants, par exemple,

fénprokumone, acénocoumarol

[Substrats d'isoenzymes

CYP2C9 et CYP3A4]

Benzodiazépines (par exemple,

midazolam, triazolam,

alprazolam)

[substrats isoenzymatiques

CYP3A4]

Il est suggéré que le voriconazole

peut augmenter le plasma

concentration de kumarnns

peut conduire à une augmentation

temps de prothrombine.

1n vitro voriconazole pouvez

provoquer une augmentation

les concentrations plasmatiques

benzodiazépines, qui

métabolisé sous

isoenzyme

CYP3A4, et causer le développement

sédation prolongée

effet.

en conséquence

titrer

anticoagulants.

Il est recommandé de

opportunité de correction

doses de benzodiazépines.

Immunosuppresseurs

[substrats isoenzymatiques

CYP3A4]

Sirolimus (2 mg une fois)

Cyclosporine (chez les patients,

après la transplantation

rein et être dans

état stable)

Selon indépendant

Recherche:

Cmax sirolimus ↑ 6,6 fois

AUC0-∞ sirolimus ↑ 11 fois

Cmax cyclosporine ↑ 13%

AUCτ cyclosporine ↑ 70%

Application simultanée

voriconazole et sirolimus

c'est contre-indiqué.

Lors de la nomination

patients voriconazole,

recevoir ciclosporine,

il est recommandé de

La dose de cyclosporine est doublée et

le contrôler

concentration en

plasma sanguin. Augmenter

concentrations de cyclosporine

est accompagné de néphrotoxicité. Après le retrait de voriconazole, il est nécessaire de surveiller la concentration de cyclosporine et, si nécessaire, augmenter la dose.

Tacrolimus (0,1 mg / kg

une fois que)

Cmax tacrolimus ↑ 117%

Tacrolimus AUCT ↑ 221%

Lors de la nomination

patients voriconazole,

recevoir tacrolimus,

il est recommandé de

la dose de ce dernier à un

troisième et le contrôler

concentration dans le plasma

du sang. Augmenter

concentration de tacrolimus

accompagné par

néphrotoxicité. Après

retrait du voriconazole

besoin de surveiller

concentration de tacrolimus et

si nécessaire

augmenter sa dose.

Opiacés à longue durée d'action

[substrats isoenzymatiques

CYP3A4]

Oxycodone (10 mg une fois)

Selon indépendant

Recherche:

Cmax oxycodone ↑ 1,7 fois

AUC0-

∞ oxycodone ↑ 3,6 fois

Cela devrait être évalué

possibilité de réduction de dose

oxycodone et autres

long terme

opioïdes métabolisés par

isoenzyme CYP3A4

(par exemple, hydrocodone).

Cela peut être nécessaire

surveiller l'état du patient

avec de courts intervalles à

sujet de développement

réactions indésirables

associé aux opiacés.

Méthadone (32-100 mg une fois par jour

journée)

[substrat isoenzymatique

SUR FOR 4]

Cmax R-méthadone (active

métabolite) ↑ 31%

AUCτ R-méthadone (actif

métabolite) ↑ 47%

Cmax S-méthadone ↑ 65%

AUCτ S-méthadone ↑ 103%

Augmentation de la concentration

de la méthadone dans le plasma sanguin

conduit à la manifestation

effets toxiques.

y compris l'allongement de l'intervalle

DE. Recommandé fréquemment

surveillance de l'état du patient

Pour le developpement

réactions indésirables et

toxicité (y compris,

intervalle d'allongement QT),

associé à la méthadone.

Cela peut être nécessaire

réduction de la dose de méthadone.

Non-stéroïdien

anti-inflammatoire

préparations (IIVB)

[substrats isoenzymatiques

CYP2C9]

Ibuprofène (400 mg une fois)

Diclofénac (50 mg une fois)

Cmax S-ibunrofène ↑ 20%

AUC0-∞ S-ibuprofepa ↑ 100%

Cmax de dlclofénac ↑ 114%

AUC0-

∞ diclofénac ↑ 78%

Les patients doivent être observés avec

le but de l'identification possible

effets toxiques et

avoir besoin

ajuster la dose d'AINS.

Oméprazole (40 mg une fois par jour

journée)*

[inhibiteur de l'isoenzyme

CYP2C19; substrat

les isoenzymes CYP2C19 et

CYP3A4]

Cmax d'oméprazole ↑ 116%

AUCT de l'oméprazole ↑ 280%

Cmax voriconazole ↑ 15%

AUCτ voriconazole ↑ 41%

Le voriconazole peut aussi

opprimer l'action des autres

injecteurs de pompe à protons.

qui sont des substrats

isoenzyme CYP2C19, qui

peut conduire à une augmentation

les concentrations plasmatiques de ces

médicaments.

Correction de dose

le voriconazole n'est pas requis.

Au début de l'admission

patients voriconazole.

recevant déjà une thérapie

oméprazole à la dose de 40 mg

ou plus haut, il est recommandé

réduction de la dose d'oméprazole

deux fois.

Contraceptifs oraux *

[substrats isoenzymatiques

CYPZA4; inhibiteurs

isoenzyme CYP2C19]

Norethisterone / éthinylestradiol

(1 mg / 0,35 mg une fois par jour)

Cmax éthinylestradiol ↑ 36%

AUCτ éthinylestradiol ↑ 61%

Cmax de noréthistérone ↑ 15%

AUCτ de noréthistérone ↑ 53%

Cmax voriconazole ↑ 14%

AUCτ voriconazole ↑ 46%

Le contrôle est recommandé

l'état du patient à

sujet de développement

réactions indésirables.

lié à l'application

contraceptifs oraux

et le voriconazole.

Analgésiques narcotiques

à action rapide [substrats

isoenzyme C YP3A4]

Alfentanil (une dose unique de 20

mkg / kg avec simultanée

application de naloxone)

Fentanyl (dose unique

5 μg / kg)

Selon indépendant

Recherche:

ASC0-∞ d'alfentanil ↑ 6 fois

Selon indépendant

Recherche:

AUC0-∞ fentanyl ↑ 1.34 fois

Cela devrait être évalué

possibilité de réduction de dose

alfentanil, fentanyl et

autres stupéfiants

analgésiques court

des actions similaires à

alfentanil chimique

structure et

métabolisé

isoenzyme CYP3A4

(par exemple le sufentanil).

Les patients devraient

être sous constante observation pour prévenir la dépression respiratoire ou d'autres effets secondaires associés à l'utilisation d'analgésiques narcotiques à action rapide, et si nécessaire, leur dose doit être réduite.

Statines (par exemple, lovastatine) [substrats de l'isoenzyme CYP3A4]

L'interaction n'a pas été étudiée, cependant, voriconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques des statines qui sont métabolisées par l'isoenzyme CYP3A4 et peut entraîner une rhabdomyolyse.

Il devrait être évalué la possibilité de réduire la dose de statines.

Dérivés

sulfonylurées (par exemple, tolbutamide, glinizide, glibenclamide)

[Substrats de l'isoenzyme CYP2C9]

L'interaction n'a pas été étudiée, cependant, voriconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de sulfonylurées et provoquer une hypoglycémie.

Il est nécessaire de surveiller attentivement la concentration de glucose dans le plasma sanguin.

Alcaloïdes Vinca (par exemple, vincristine et vinblastine) [substrats de l'isoenzyme CYP3A4]

Le voriconazole peut augmenter les alcaloïdes vinca (vincristine et vinblastine) dans le plasma sanguin et provoquer une neurotoxicité.

Il est recommandé d'évaluer la possibilité de corriger la dose de vinca alcaloïdes.

D'autres inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) (p. saquinavir, amprenavir et nelfipavir) * [inhibiteurs et substrats de l'isoenzyme C YP3A4]

Des études in vitro indiquent que voriconazole peut inhiber le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH: le saquinavir, l'amprénavir et le nelfinavir. À leur tour, les inhibiteurs de la protéase du VIH peuvent supprimer le métabolisme du voriconazole.

Il est recommandé que le patient soit soigneusement surveillé pour toute manifestation de toxicité médicamenteuse et / ou insuffisance d'action. Probablement, la correction de la dose de préparations est nécessaire.

D'autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (p. Ex. Delavirdine, névirapine)*

[inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 et substrats de l'isoenzyme CYP3A4]

Des études in vitro ont montré que le NNRTI peut inhiber le métabolisme du voriconazole, et voriconazole à son tour, peut inhiber le métabolisme de l'INNTI. Sur la base des résultats de l'étude de l'effet de l'éfavirenz sur voriconazole, on peut supposer que les INNTI peuvent améliorer le métabolisme du voriconazole.

Il est recommandé de surveiller attentivement l'état du patient pour le développement d'une toxicité médicamenteuse et / ou d'un manque d'action. Vous devrez peut-être ajuster la dose de médicaments.

Cimétidine (400 mg deux fois par jour)

[inhibe de manière non spécifique le cytochrome P450 et augmente le pH du suc gastrique]

Cmax voriconazole ↑ 18% AUCτ voriconazole ↑ 23%

La correction de dose n'est pas requise

Digoxine (0,25 mg une fois par jour)

[Substrat P-glycoprotéique]

Cmax digoxine ↔

AUCτ digoxine ↔

La correction de dose n'est pas requise

Indinavir (800 mg trois fois par jour)

[inhibiteur et substrat de l'isoenzyme CYP3A4]

Cmax indinavir↔

AUCT de l'indinavir ↔

Cmax voriconazole ↔

AUCτ Voriconazole ↔

La correction de dose n'est pas requise

Antibiotiques du groupe des macrolides

Erythromycine (1 g deux fois par jour)

[inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4]

Azithromycine (500 mg une fois par jour)

Cmax et AUCτ du voriconazole ↔

DEmax et AUCτ voriconazole L'effet du voriconazole sur le métabolisme de l'érythromycine ou de l'azithromycine est inconnu.

La correction de dose n'est pas requise

Acide mycophénolique (1 g une fois)

[Substrat uridine-5 '-diphosphate-glucuronyltransférase]

DEmax acide mycophénolique ↔

AUCt acide mycophénolique ↔

La correction de dose n'est pas requise

Prednisolone (60 mg une fois) [substrat isoenzymatique CYP3UNE4]

DEmax prednisolone ↑ 11% AUC_0- _∞prednisolone ↑ 34%

Des ajustements de dose seront requis

Ranitidine (150 mg deux fois par jour)

[augmente le pH du suc gastrique]

DEmax et AUCτ voriconazole ↔

La correction de dose n'est pas requise

Le paramètre pharmacocinétique basé sur l'intervalle de confiance à 90% de la valeur géométrique moyenne est à l'intérieur (↔), supérieur (↑) ou inférieur (↓) de l'intervalle

80 % - 125 %.

* Effet mutuel.

AUCτ, AUCt, AUC_0-∞ - aire sous la courbe "concentration-temps" au cours de la période de dosage, à partir du moment de l'administration du médicament à la concentration visible dans le plasma sanguin, du moment de l'administration du médicament à l'infini, respectivement.

Instructions spéciales:

La prise du matériel pour l'ensemencement et d'autres tests de laboratoire (sérologie, histopathologie) dans le but d'isoler et d'identifier les pathogènes doit être effectuée avant le début du traitement. Le traitement peut commencer avant les résultats des tests de laboratoire. Cependant, après avoir reçu ces résultats, il est nécessaire d'ajuster la thérapie antifongique. Les espèces qui causent le plus souvent l'infection chez les humains comprennent S. albicans, C. parapilis, C.tropicalis, C. glabrata et C. krusei, tandis que pour tous, la concentration minimale suppressive (CMI) du voriconazole est habituellement inférieure à 1 mg / ml.

Cependant, in vitro, l'activité du voriconazole contre les champignons de différentes espèces de Candida n'est pas la même. En particulier, la CMI du voriconazole pour les isolats résistants au fluconazole de S. glabrata est proportionnellement plus élevée que la CMI pour les isolats sensibles au fluconazole. À cet égard, les champignons du genre Candida devraient être identifiés dans tous les cas possibles au niveau de l'espèce. S'il est possible de déterminer la sensibilité des champignons aux agents antifongiques, les valeurs de la CMI doivent être interprétées en utilisant des critères de seuil.

Effets indésirables du système cardiovasculaire système.

L'utilisation de voriconazole est associée à la prolongation de l'intervalle QT sur un électrocardiogramme, qui est accompagnée de rares cas de fibrillation / flutter des ventricules chez les personnes gravement malades les patients avec

facteurs de risque multiples, tels que la chimiothérapie cardiotoxique. cardiomyopathie, hypokaliémie et traitement concomitant, qui pourraient contribuer au développement de cette complication. Voriconazole devrait être utilisé avec prudence chez les patients présentant les conditions potentiellement pro-arythmiques suivantes:

- allongement congénital ou acquis de l'intervalle QT;

- cardiomyopathie, en particulier en association avec une insuffisance cardiaque;

- bradycardie sinusale;

- arythmies existantes avec manifestations cliniques;

- l'utilisation simultanée de médicaments allongeant l'intervalle QT (voir la section «Interactions avec d'autres médicaments»).

Troubles électrolytiques, tels que l'hypokaliémie. l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie, si nécessaire, doivent être surveillées et éliminées avant et pendant le traitement par le voriconazole.

Dans une étude sur des volontaires sains de l'effet du voriconazole sur l'intervalle QT sur l'ECG lorsque des doses uniques ont été utilisées, dépassant la dose quotidienne habituelle d'au plus 4 fois, aucun des sujets n'a observé une augmentation de l'intervalle QT. intervalle de 60 ou plus ms de la norme. De plus, aucun des sujets n'avait un dépassement de l'intervalle au-dessus du seuil cliniquement significatif de 500 msec.

Hépatotoxicité. La fréquence de l'augmentation cliniquement significative de l'activité des transaminases «hépatiques» chez les patients voriconazole, est de 13,4%. Dans la plupart des cas, les paramètres de la fonction hépatique sont normalisés à la fois pendant la poursuite du traitement sans modification de la dose ou après sa correction, et après l'arrêt du traitement. Lorsque le voriconazole était utilisé, les cas d'hépatotoxicité sévère (ictère, hépatite et insuffisance hépatocellulaire entraînant la mort) étaient rares chez les patients atteints de maladies sous-jacentes graves. Des phénomènes indésirables du foie sont observés, principalement, chez les patients atteints de maladies graves, principalement des tumeurs sanguines malignes. Chez les patients sans facteurs de risque, des réactions transitoires du foie, y compris l'hépatite et la jaunisse, sont observées. Le dysfonctionnement du foie est habituellement réversible et passe après l'arrêt du traitement.

Surveillance de la fonction hépatique. Pendant le traitement par le voriconazole, il est recommandé de surveiller constamment la fonction hépatique chez les enfants et les adultes. La prise en charge clinique de ces patients doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonction hépatique (en particulier, activité ACT et ALT) au début du traitement par le voriconazole et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement. Dans le cas de la poursuite du traitement en l'absence de changements dans les paramètres biochimiques de la fonction hépatique, la fréquence de l'examen de laboratoire peut être réduite à une fois par mois. Avec une augmentation marquée des paramètres biochimiques de la fonction hépatique voriconazole doit être écarté, sauf si le rapport bénéfice / risque du traitement selon l'évaluation médicale ne justifie pas son utilisation continue (voir la section «Application et posologie»).

Troubles visuels Dans le traitement par le voriconazole, environ 21% des patients présentent une déficience visuelle: vision floue, altération de la vision des couleurs ou photophobie. Les perturbations visuelles sont transitoires et complètement réversibles; dans la plupart des cas, ils disparaissent spontanément dans les 60 minutes. Avec l'utilisation répétée de voriconazole, il y a un affaiblissement de leur gravité. Les troubles visuels sont généralement facilement exprimés, nécessitent rarement l'arrêt du traitement et n'entraînent aucune conséquence à distance. Le mécanisme du développement des violations visuelles est inconnu. Déterminé que voriconazole réduit l'amplitude des ondes sur l'électrorétinogramme (ERG) chez des volontaires sains. Ces changements n'augmentent pas l'ERG avec un traitement continu pendant 29 jours et disparaissent complètement après l'arrêt du voriconazole. Le traitement prolongé par le voriconazole (169 jours en moyenne) chez les patients atteints de paracoccidioïdose n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la fonction visuelle confirmé par les résultats des tests d'acuité visuelle, de champs visuels, de perception des couleurs et de sensibilité aux contrastes. D'après les recherches post-marketing, on signale des cas de troubles visuels qui persistent depuis longtemps, notamment l'apparition d'un «voile» devant les yeux, la névrite optique et l'œdème du disque optique. Il est à noter que ces troubles se développent le plus souvent chez des patients gravement malades et / ou recevant une thérapie concomitante, qui peut provoquer de tels phénomènes indésirables.

Les effets indésirables des reins. Chez les patients gravement malades recevant voriconazole, il y avait des cas de développement de l'insuffisance rénale aiguë, qui était probablement associée au traitement des maladies primaires ou concomitantes avec des médicaments néphrotoxiques.

Surveillance de la fonction rénale. Les patients doivent être observés pour identifier les signes d'altération de la fonction rénale. Pour ce faire, il est nécessaire d'effectuer des tests de laboratoire, en particulier pour déterminer la concentration de créatinine dans le sérum sanguin (voir rubrique "Mode d'administration et dose").

Surveillance de la fonction pancréatique. Adultes et enfants présentant des facteurs de risque de pancréatite aiguë (chimiothérapie récente, transplantation cellules souches hématopoïétiques) doit être criblé (détermination de l'activité de l'amylase et de la lipase dans le sérum sanguin) pour traiter la question du traitement par le voriconazole.

Effets secondaires indésirables de la peau. Lorsque le traitement par voriconazole développe souvent des réactions cutanées, surtout chez les patients atteints de maladies sous-jacentes graves, tout en prenant d'autres médicaments. Dans la plupart des cas, une éruption cutanée légère à modérée a été notée. Pendant le traitement par le voriconazole, les patients ont présenté des cas de réactions cutanées exfoliatives, comme le syndrome de Stevens-Johnson. Si le patient développe des réactions cutanées exfoliatives, voriconazole devrait être annulé. Comme le traitement au voriconazole peut entraîner une photosensibilisation, il est conseillé aux patients (y compris les enfants) d'éviter l'exposition directe au soleil et de prendre des mesures de protection telles que le port de vêtements et l'utilisation d'écrans solaires à haut facteur de protection. du rayonnement ultraviolet (SPF).

Traitement à long terme

Chez les patients présentant des réactions de photosensibilité de la peau et des facteurs de risque supplémentaires sont signalés sur le développement du carcinome spinocellulaire de la peau et le mélanome sur le fond de la thérapie prolongée. Quand la réactions phototoxiques du patient, il doit être consulté par des spécialistes appropriés et envoyé à un dermatologue. Le voriconazole devrait être considéré. Avec la poursuite du traitement par le voriconazole, malgré l'apparition lésions cutanées phototoxiques, le patient doit régulièrement subir un examen dermatologique en vue d'une détection précoce et d'un traitement des maladies cutanées précancéreuses. Si le patient développe des lésions cutanées associées à des affections cutanées précancéreuses, à un carcinome épidermoïde de la peau ou à un mélanome, l'arrêt du traitement par le voriconazole doit être envisagé.

Périostite non infectieuse. Des cas de périostite ont été signalés chez des patients après une greffe, qui reçoivent un traitement à long terme avec le voriconazole. Le traitement par le voriconazole doit être interrompu si le patient présente une douleur osseuse et si la radiographie montre des changements caractéristiques de la périostite.

Utilisez chez les enfants. Voriconazole est indiqué pour une utilisation chez les enfants âgés de 3 ans (pour une forme posologique donnée) et plus âgés avec une surveillance constante de la fonction hépatique. Chez les enfants, une augmentation de l'activité des enzymes hépatiques est plus fréquente. La biodisponibilité du voriconazole pour l'administration orale chez les enfants âgés de 3 ans (pour une forme posologique donnée) à 12 ans peut être réduite par une diminution de l'absorption ou une diminution du poids corporel. Dans de tels cas, l'administration intraveineuse de voriconazole est indiquée.

La fréquence des réactions phototoxiques chez les enfants est plus élevée. En raison du fait que les lésions phototoxiques peuvent dégénérer en carcinome épidermoïde (PKC), les enfants devraient prendre des mesures strictes pour protéger la peau contre les rayons ultraviolets. Les enfants avec des signes de photo-vieillissement de la peau, comme le lentigo ou les taches de rousseur, il est recommandé d'éviter le soleil et d'être examiné par un dermatologue même après l'arrêt du traitement.

Analgésiques narcotiques de courte action (substrats d'isoenzyme CYP3UNE4). Parce que le la demi-vie de l'alfentanil avec son application simultanée avec le voriconazole augmente de 4 fois, un suivi attentif des phénomènes indésirables associés à l'utilisation analgésiques narcotiques, comprenant plus

surveillance continue de la fonction respiratoire.

Stupéfiants analgésiques à action prolongée (substrats de l'isoenzyme CPJ3UNE4).

Il devrait être possible de réduire la dose d'oxycodone et d'autres analgésiques narcotiques à action prolongée, métabolisés par l'isoenzyme CYP3UNE4 (hydrocodone) avec application simultanée avec le voriconazole. Il est nécessaire d'effectuer une surveillance attentive des phénomènes indésirables liés à l'utilisation d'analgésiques narcotiques (voir la section «Interaction avec d'autres médicaments»).

Phénytoïne (inducteur puissant cytochrome P₄₅₀et substrat isoenzyme CYP2C9)

Avec l'utilisation simultanée de la phénytoïne et du voriconazole, il est recommandé de surveiller continuellement la concentration de phénytoïne. Si possible, l'utilisation simultanée du voriconazole et de la phénytoïne doit être évitée, sauf si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel (voir «Interactions avec d'autres médicaments»).

Efavirenz (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, inducteur cytochrome P450, inhibiteur et substrat isoenzyme CYP3UNE4)

En cas d'utilisation simultanée du voriconazole et de l'éfavirenz, la dose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg deux fois par jour et la dose d'éfavirenz doit être réduite à 300 mg toutes les 24 heures (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»).

Rifabutine

L'utilisation simultanée du voriconazole et de la rifabutine est contre-indiquée rifabutine réduit de manière significative la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin.

Ritonavir (un puissant inducteur de l'isochrome R₄₅₀, inhibiteur et substrat de l'isoenzyme CYP3UNE4)

Appliquer simultanément voriconazole et ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) ne doit être administré que si le bénéfice attendu de la prise de voriconazole dépasse de manière significative le risque de leur utilisation combinée (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions avec d'autres médicaments»).

Everolimus (substrat isoenzymatique CYP3UNE4 et P-glycoprotéine)

L'utilisation simultanée de voriconazole et d'everolimus n'est pas recommandée, car on s'attend à ce que voriconazole augmente considérablement la concentration d'évérolimus dans le plasma sanguin. Pour le moment, il n'y a pas assez d'informations pour recommander une correction du schéma posologique.

Méthadone (substrat isoenzymatique CYP3UNE4)

Une augmentation de la concentration de méthadone dans le plasma sanguin entraîne l'apparition d'effets toxiques, y compris l'allongement de l'intervalle QT. Avec l'utilisation simultanée de voriconazole et de méthadone, il est nécessaire de surveiller de près la manifestation des effets indésirables et toxiques. Si nécessaire, la dose de méthadone peut être réduite (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments").

Fluconazole (inhibiteur des isoenzymes CYP2C9, CYP2C19 et CYP3UNE4)

L'utilisation simultanée du voriconazole et du fluconazole vers l'intérieur chez des volontaires sains entraîne une augmentation significative DE_m_Oh et AUC_τ voriconazole. Un régime approprié pour l'ajustement de la dose et / ou la fréquence de réception du voriconazole et du fluconazole n'est pas établi. Au cas où voriconazole est utilisé après le fluconazole, il est recommandé de surveiller attentivement les réactions indésirables associées à l'utilisation du voriconazole.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Le voriconazole peut causer une déficience visuelle transitoire et réversible, y compris l'apparition d'un «voile» devant les yeux, une perturbation / amélioration perception visuelle et / ou photophobie. En présence de tels symptômes, les patients doivent éviter d'effectuer des actions potentiellement dangereuses, en particulier en conduisant ou en utilisant des équipements complexes. Lors de la prise de voriconazole, les patients ne doivent pas conduire la voiture la nuit.

Forme de libération / dosage:

Comprimés, pelliculés 50 mg et 200 mg.

Emballage:

2, 7 ou 10 comprimés dans un blister de chlorure de polyvinyle et de papier d'aluminium 1 plaquette thermoformée pour 2, 7 ou 10 comprimés; 2, 4 ou 8 ampoules pour 7 comprimés;

3, 5 ou 10 ampoules de 10 comprimés dans une boîte en carton, ainsi que des instructions d'utilisation.

Conditions de stockage:

Conserver à des températures ne dépassant pas 30 ° C. Conserver hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années. Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:N ° N015540 / 01

Date d'enregistrement:10.04.2009 / 05.05.2015

Date d'expiration:Illimité

Le propriétaire du certificat d'inscription: Pfizer Inc. Pfizer Inc. Etats-Unis

Fabricant: & nbsp

PFIZER MANUFACTURING DEUTSCHLAND, GmbH Allemagne

PFIZER ITALIA, S.r.L. Italie

Représentation: & nbspPfizer LtdPfizer LtdEtats-Unis

Date de mise à jour de l'information: & nbsp28.02.2017

Instructions illustrées

Instructions

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