Voriconazole-Acry - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: lactose monohydraté - 72,00 mg, amidon prégélatinisé - 15,00 mg, croscarmellose sodique - 9,75 mg, povidone K-25 - 2,50 mg, stéarate de magnésium - 0,75 mg.

Composition de la coquille de film: Opadrai II 85F18422 (blanc) - 6,00 mg (alcool polyvinylique - 2,40 mg, dioxyde de titane (E171) - 1,50 mg, macrogol 3350 - 1,21 mg, talc - 0,89 mg.

Un comprimé (200 mg) contient:

Substance active: voriconazole - 200,00 mg;

Excipients: lactose monohydraté 288,00 mg, amidon prégélatinisé 60,00 mg, croscarmellose sodique 39,00 mg, povidone K-25 10,00 mg, stéarate de magnésium 3,00 mg.

Composition de la coquille de film: Opadrai II 85F18422 (blanc) - 24,00 mg (alcool polyvinylique - 9,60 mg, dioxyde de titane (E171) - 6,00 mg, macrogol 3350 - 4,84 mg, talc - 3,56 mg.

La description:

Dosage 50 mg: comprimés ronds, biconvexes, pelliculés, blancs ou presque blancs. Sur la section transversale, le noyau de la tablette est blanc ou presque blanc.

Dosage de 200 mg: comprimés oblongs, biconvexes, pelliculés, blancs ou presque blancs. Sur la section transversale, le noyau de la tablette est blanc ou presque blanc.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antifongique

ATX: & nbsp

J.02.A. C.03 Voriconazole

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action

Le voriconazole est un agent antifongique à large spectre du groupe des triazoles. Le mécanisme d'action du voriconazole est associé à l'inhibition de la déméthylation du 14α-stérol médiée par le cytochrome fongique R₄₅₀, qui est une étape clé dans la biosynthèse de l'ergostérol. L'accumulation de 14α-méthylsterol est en corrélation avec la perte subséquente d'ergostérol dans les membranes cellulaires fongiques, ce qui détermine l'activité antifongique du voriconazole. Il s'est avéré que voriconazole plus actif en ce qui concerne les isoenzymes du cytochrome P₄₅₀ champignons que par rapport à divers systèmes enzymatiques du cytochrome P₄₅₀ mammifères.

Dans in vitro Le voriconazole a un large spectre d'action antifongique: actif contre Candidose spp. (y compris les souches DE. Krusei, résistant au fluconazole et aux souches résistantes DE. glabrata et DE. albicans), et présente également un effet fongicide contre toutes les souches étudiées Aspergillus spp. et les champignons pathogènes qui sont devenus pertinents ces derniers temps, y compris Scedosporium spp. ou Fusarium spp., qui sont sensibles aux agents antifongiques existants.

L'efficacité clinique (avec réponse partielle ou complète) du voriconazole a été démontrée dans les infections causées par Aspergillus spp., comprenant UNE. flavus, UNE. fumigatus, UNE. terreur, UNE. Niger, UNE. nidulans, Candidose spp., comprenant DE. albicans, DE. glabrata, DE. Krusei, DE. parapsilose et DE. tropicalis, ainsi qu'avec un nombre limité de souches DE. dubliniensis, DE. inconspicua, et C. guilliermondii, Scedosporium spp., comprenant S. apiospermum, S. prolificans et Fusarium spp.

D'autres infections fongiques dans lesquelles voriconazole (avec réponse clinique partielle ou complète), inclus des cas individuels d'infections causées par Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus néoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycétomatose, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., comprenant P. marneffei, Phialophora Richardsiae, Scopilariopsis brevicaulis et Trichosporon spp., comprenant T. beigelii.

L'activité du voriconazole dans in vitro par rapport aux souches cliniques Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum.

La croissance de la plupart des souches a été supprimée à des concentrations de voriconazole de 0,05 μg / ml à 2 μg / ml.

L'activité du voriconazole dans in vitro en couple Curvularia spp. et Sporothrix spp., Cependant, la signification clinique de cet effet est inconnue.

Pharmacocinétique

caractéristiques générales

Les paramètres pharmacocinétiques du voriconazole sont caractérisés par une variabilité interindividuelle significative.

La pharmacocinétique du voriconazole est non linéaire en raison de la saturation de son métabolisme. Lorsque la dose est augmentée, une augmentation disproportionnée (plus prononcée) de la zone sous la courbe concentration-temps (AUC_τ). Une augmentation de la dose orale de 200 mg deux fois par jour à 300 mg deux fois par jour entraîne une augmentation AUC_τ en moyenne 2,5 fois.

Les effets du voriconazole administré par voie orale à raison de 200 mg (100 mg pour les patients pesant moins de 40 kg) correspondent à l'effet du voriconazole administré par voie intraveineuse à la dose de 3 mg / kg. 300 mg (ou 150 mg pour les patients pesant moins de 40 kg), l'exposition correspond au voriconazole administré par voie intraveineuse à la dose de 4 mg / kg.

Avec l'administration intraveineuse ou l'ingestion de doses saturantes de voriconazole, la concentration d'équilibre est atteinte dans les premières 24 heures. Si le médicament est administré deux fois par jour à la dose thérapeutique moyenne (mais pas en saturation), alors le voriconazole est cumulé et les concentrations d'équilibre sont atteintes au sixième jour chez la plupart des patients.

Aspiration et distribution

Voriconazole rapidement et presque complètement absorbé après administration orale: la concentration maximale dans le plasma sanguin (C_mOh) est atteint 1-2 heures après l'admission. La biodisponibilité du voriconazole pour l'administration orale est de 96%. Avec l'administration répétée de voriconazole avec des aliments riches en graisses C_mOh et AUC_τ diminuer de 34% et 24% respectivement. L'absorption du voriconazole ne dépend pas du pH du suc gastrique.

Le volume moyen de distribution du voriconazole à l'état d'équilibre est d'environ 4,6 l / kg, ce qui indique la distribution active du voriconazole dans le tissu. La liaison aux protéines plasmatiques est de 58%.

Le voriconazole pénètre dans la barrière hémato-encéphalique (BHE) et est déterminé dans le liquide céphalo-rachidien.

Métabolisme

Selon les données de recherche dans in vitro le voriconazole est métabolisé par les isozymes CYP2C19, CYP2C9, CYP3UNE4. Un rôle important dans le métabolisme du voriconazole est joué par l'isoenzyme CYP2C19, montrant un polymorphisme génétique prononcé, et donc un métabolisme réduit du voriconazole est possible chez 15 à 20% des représentants de descendance asiatique et 3-5% des représentants des races caucasoïdes et négroïdes.

Il a été constaté que chez les patients avec un métabolisme réduit AUC_τ Le voriconazole est en moyenne 4 fois plus élevé que chez les patients homozygotes ayant un métabolisme élevé. Chez les patients hétérozygotes avec un métabolisme élevé AUC_τ le voriconazole est en moyenne 2 fois plus élevé que chez les homozygotes.

Le principal métabolite du voriconazole est Noxyde, dont la proportion est d'environ 72% du nombre total de métabolites circulant dans le plasma sanguin avec une étiquette radioactive. Ce métabolite a une activité antifongique minimale et ne contribue pas à l'effet clinique du voriconazole.

Excrétion

Le voriconazole est excrété sous forme de métabolites après biotransformation dans le foie; Sous forme inchangée, moins de 2% de la dose administrée est excrétée par les reins.

Après administration répétée de voriconazole ou administration intraveineuse dans l'urine, environ 83% et 80% de la dose du médicament sont détectés, respectivement. La plupart (> 94%) de la dose totale est excrétée dans les 96 premières heures après l'ingestion et par voie intraveineuse.

La demi-vie (T_1/2Le voriconazole est dose-dépendant et est d'environ 6 heures lorsqu'il est pris en interne à la dose de 200 mg. En relation avec la non-linéarité de la pharmacocinétique, la quantité T_1/2ne permet pas d'assumer la présence ou l'absence de cumul, et aussi de juger les paramètres de l'excrétion du voriconazole.

Pharmacocinétique dans des groupes spéciaux

Sol

Avec l'administration multiple de voriconazole à l'intérieur de C_mOh et AUC_τ chez les jeunes femmes en bonne santé étaient 83% et 113%, respectivement, plus élevé que chez les jeunes hommes en bonne santé (18-45 ans). Différences significatives DE_m_Oh et AUC_τ Chez les hommes âgés en bonne santé et chez les femmes âgées en bonne santé (≥ 65 ans), ce n'est pas le cas. La concentration d'équilibre du voriconazole dans le plasma sanguin chez les femmes était de 100% supérieure à celle des hommes. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de voriconazole en fonction du sexe.Les concentrations dans le plasma sanguin chez les hommes et les femmes sont similaires.

Âge

Avec l'administration multiple de voriconazole sous la forme de comprimés à l'intérieur de C_mOh et AUC_τ chez les hommes âgés en bonne santé (≥65 ans), respectivement de 61% et 86%, plus élevé que chez les hommes jeunes en bonne santé (18-45 ans). Différences significatives C_mOh et AUC_τ chez les femmes âgées en bonne santé (≥ 65 ans) et les jeunes femmes en bonne santé (18-45 ans) ne le font pas.

Le profil de tolérance du voriconazole chez les patients jeunes et âgés n'est pas différent. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de voriconazole en fonction de l'âge.

Enfants

Les enfants ont une variabilité intra-individuelle plus élevée que les adultes. La comparaison des populations d'enfants et d'adultes a montré que AUC_τ chez les enfants après l'administration d'une dose saturante de 9 mg / kg était comparable à celle chez les adultes après l'administration d'une dose saturante de 6 mg / kg. La concentration totale estimée chez les enfants après l'administration d'une dose d'entretien de 4 mg / kg et 8 mg / kg deux fois par jour était également comparable à celle des adultes après l'administration d'une dose d'entretien de 3 mg / kg et 4 mg / kg deux fois par jour. La concentration totale estimée de voriconazole chez les enfants recevant une dose d'entretien de 9 mg / kg (maximum 350 mg) deux fois par jour est comparable à celle des adultes prenant du voriconazole par voie orale à la dose de 200 mg deux fois par jour. La dose de voriconazole administré par voie intraveineuse à la dose de 8 mg / kg est deux fois plus élevée que celle ingérée à la dose de 9 mg / kg. La biodisponibilité du voriconazole pour l'administration orale chez les enfants présentant une dépression et un faible poids corporel pour leur âge peut être réduite; Dans ce cas, l'administration intraveineuse peut être indiquée.

Les résultats suggèrent une plus grande élimination du voriconazole chez les enfants par rapport aux adultes en raison du grand rapport entre le poids du foie et le poids corporel. Chez la plupart des adolescents, la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin correspond à ce paramètre chez les patients adultes. Cependant, chez certains adolescents de faible poids corporel, les concentrations plasmatiques de voriconazole étaient moins élevées que chez les adultes et se rapprochaient de la même valeur chez les enfants. Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, les adolescents âgés de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg devraient recevoir une dose de voriconazole recommandée pour les enfants.

Altération de la fonction rénale

Avec une seule admission de voriconazole à l'intérieur à la dose de 200 mg chez les patients avec fonction rénale normale et chez les patients avec insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (SC) - 41-60 ml / min) à sévère (KC <20 ml / min ) le degré de pharmacocinétique du voriconazole n'est pas significativement affecté par le degré de dysfonction rénale. La liaison du voriconazole aux protéines plasmatiques est à peu près la même chez les patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale.

Fonction hépatique altérée

Après une prise unique du médicament à la dose de 200 mg AUC_τ Le voriconazole chez les patients présentant une sévérité légère ou modérée de la cirrhose du foie (classes A et B sur l'échelle de Child-Pugh) était supérieur de 223% à celui des patients ayant une fonction hépatique normale. Le dysfonctionnement du foie n'affecte pas la liaison du voriconazole avec les protéines plasmatiques.

Avec l'apport répété de la drogue à l'intérieur AUC_τ Le voriconazole est comparable chez les patients présentant un foie cirrhotique de sévérité modérée (classe B sur l'échelle de Child-Pugh) ayant reçu le médicament à une dose d'entretien de 100 mg deux fois par jour, et chez les patients recevant une fonction hépatique normale. voriconazole à la dose de 200 mg deux fois par jour. Il n'y a pas d'information sur la pharmacocinétique du voriconazole chez les patients atteints de cirrhose grave du foie (grade C sur l'échelle de Child-Pugh). Pour des recommandations sur la façon de doser le médicament, voir "Comment utiliser".

Les indications:

Aspergillose invasive.

Candidemia chez les patients sans neutropénie.

Infections candidose invasive sévère (y compris DE. Krusei).

Candidose de l'œsophage.

Les infections fongiques lourdes causées par Scedosporium spp. et Fusarium spp.

Autres infections fongiques invasives sévères avec intolérance ou réfractaires aux autres médicaments.

Prévention des infections fongiques «révolutionnaires» chez les patients présentant une fonction immunitaire réduite, fièvre et neutropénie, provenant de groupes à haut risque (receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques, patients avec rechute de leucémie).

Prévention des infections fongiques invasives chez les patients (adultes et enfants de plus de 12 ans) des groupes à haut risque, tels que les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Contre-indications

- Hypersensibilité au voriconazole ou à tout autre composant du médicament;

- l'utilisation simultanée du médicament Voriconazole-Acry et des médicaments suivants: substrats isoenzyme CYP3UNE4-terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide ou quinidine; sirolimus; rifampicine, carbamazépine et les barbituriques à action prolongée (phénobarbital); rifabutine; éfavirenz à des doses de 400 mg et plus une fois par jour; ritonavir à fortes doses (400 mg et plus deux fois par jour); alcaloïdes de l'ergot (ergotamine, dihydroergotamine), qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP3UNE4; Millepertuis (l'inducteur du cytochrome) R₄₅₀ et P-glycoprotéine);

- Carence en lactase, intolérance au lactose, malabsorption du glucose-galactose;

- L'âge des enfants est inférieur à 3 ans (pour cette forme posologique).

Soigneusement:

- Hypersensibilité à d'autres médicaments - dérivés d'azoles;

- degré grave d'insuffisance de la fonction hépatique, degré sévère d'insuffisance rénale;

- Voriconazole doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints de troubles proarythmiques: augmentation congénitale ou acquise dans l'intervalle QT, Cardiomyopathie, en particulier insuffisance cardiaque, bradycardie sinusale, présence arythmie symptomatique, administration simultanée de médicaments qui provoquent un allongement QT;

- il convient également de prendre des précautions lors de l'utilisation du médicament Voriconazole-Acry chez les patients présentant un déséquilibre électrolytique, tels que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie.

Grossesse et allaitement:

Il n'y a pas suffisamment d'informations sur l'utilisation du voriconazole chez la femme enceinte.

Dans les études animales, il a été établi que le médicament a un effet toxique sur la fonction de reproduction. Le risque possible pour l'homme est inconnu.

Voriconazole ne devrait pas être utilisé chez les femmes enceintes, sauf lorsque le bénéfice attendu pour la mère dépasse clairement le risque possible pour le fœtus.

L'excrétion du voriconazole avec le lait maternel n'a pas été étudiée. Pendant la durée du médicament, l'allaitement doit être interrompu.

Les femmes en âge de procréer en utilisant le médicament Vorikonazol-Akri doivent utiliser des méthodes de contraception fiables.

Dosage et administration:

A l'intérieur, 1 heure avant les repas ou 1 heure après les repas.

Avant le début du traitement, il est nécessaire de compenser le déséquilibre électrolytique, comme l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie (voir également «Effet secondaire»).

Patients adultes

Le traitement par le médicament Voriconazole-Acry doit être débuté par l'administration intraveineuse à la dose de saturation recommandée, de sorte que le premier jour du traitement, une concentration adéquate dans le plasma sanguin puisse être atteinte.Les perfusions intraveineuses doivent être poursuivies pendant au moins 7 jours, après quoi il est possible de passer à la prise orale du médicament, à condition que le patient soit capable de prendre les médicaments à l'intérieur.

Compte tenu de la forte biodisponibilité du médicament à prise orale, atteignant 96% (voir rubrique «Pharmacocinétique»), en présence d'indications cliniques, il est possible de passer des perfusions intraveineuses à l'administration orale du médicament sans correction de dose.

Le tableau donne les détails de la posologie du médicament Voriconazole-Acry:

	Perfusion intraveineuse	À l'intérieur
	Perfusion intraveineuse	Les patients ayant un poids corporel de 40 kg et plus	Les patients pesant moins de 40 kg
Dose saturée - toutes les indications (premières 24 h)	6 mg / kg toutes les 12 heures	Non recommandé	Non recommandé
La dose d'entretien (après les premières 24 heures)
Prévention des infections fongiques invasives infections chez les patients (adultes et enfants de plus de 12 ans) des groupes à haut risque, tels que les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques / prévention des infections fongiques de rupture chez les patients fébriles	3-4 mg / kg toutes les 12 heures	200 mg toutes les 12 heures	100 mg toutes les 12 heures
Aspergillose invasive / infections causées par Scedosporium spp. et Fusarium spp. / autres infections fongiques invasives graves	4 mg / kg toutes les 12 heures	200 mg toutes les 12 heures	100 mg toutes les 12 heures
Candidémie chez les patients sans neutropénie	3-4 mg / kg toutes les 12 heures	200 mg toutes les 12 heures	100 mg toutes les 12 heures
Candidose de l'oesophage	pas installé	200 mg toutes les 12 heures	100 mg toutes les 12 heures

Sélection de la dose pour l'administration orale

En cas d'efficacité insuffisante du traitement, la dose d'entretien de Voriconazole-Acry pour administration orale peut être augmentée de 200 mg toutes les 12 heures à 300 mg toutes les 12 heures.

Chez les patients pesant moins de 40 kg, la dose peut être augmentée de 100 mg à 150 mg toutes les 12 heures.

Si le patient ne tolère pas le médicament à forte dose (300 mg par voie orale toutes les 12 heures), la dose d'entretien pour l'administration orale est progressivement réduite par paliers de 50 mg à 200 mg toutes les 12 heures (pour les patients pesant moins de 40 kg, jusqu'à 100 mg toutes les 12 heures). La durée du traitement dépend de l'effet clinique et des résultats des études de laboratoire.

Prévention chez les adultes et les enfants

L'usage prophylactique du médicament doit être commencé le jour de la transplantation et peut être poursuivi jusqu'à 100 jours. La prolongation de la prophylaxie jusqu'à 180 jours après la transplantation n'est possible que si le traitement immunosuppresseur est poursuivi ou le développement de la réaction «greffon contre hôte» (TPH).

L'innocuité et l'efficacité du voriconazole pendant plus de 180 jours dans les essais cliniques n'ont pas été suffisamment étudiées.

Le schéma posologique pour la prévention est le même que pour le traitement dans les groupes d'âge appropriés.

Altération de la fonction rénale

La correction de la dose de voriconazole pour l'administration orale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou sévère n'est pas requise.

Fonction hépatique altérée

Dans l'insuffisance hépatique aiguë, qui se manifeste par une augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques»: alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (ACT), l'ajustement de la dose n'est pas nécessaire, mais il est recommandé de continuer à surveiller la fonction hépatique.

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A et B sur l'échelle de Child-Pugh) doivent recevoir une dose standard de saturation du médicament Voriconazole-Acrya, et la dose d'entretien doit être réduite d'un facteur 2. Patients présentant un foie sévère trouble de la fonction (classe C sur l'échelle de Child-Pugh) médicament Voriconazole-Acry doit être prescrit uniquement dans les cas où le bénéfice attendu dépasse le risque possible, et sous surveillance constante pour identifier les signes d'effets toxiques du médicament.

Les patients du groupe d'âge plus avancé

La correction de la dose n'est pas requise.

Enfants

Le médicament sous la forme de comprimés est prescrit aux enfants dans le cas où un enfant peut avaler des comprimés.

Le schéma posologique du voriconazole chez les enfants (âgés de 3 à 12 ans) et les adolescents âgés de 12 à 14 ans et pesant moins de 50 kg:

Perfusion intraveineuse

À l'intérieur

La dose de saturation

(premières 24 heures)

9 mg / kg toutes les 12 heures

Non recommandé

Dose d'entretien

(après les premières 24 heures)

8 mg / kg 2 fois par jour

9 mg / kg deux fois par jour (dose maximale de 350 mg deux fois par jour)

Il est recommandé de commencer le traitement avec l'introduction intraveineuse du médicament, et la possibilité de prendre les formes orales du médicament voriconazole devrait être considérée seulement après l'amélioration clinique et si le patient a la possibilité de prendre des formes orales.

Il convient de tenir compte du fait que l'effet du médicament lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à une dose de 8 mg / kg est environ deux fois plus prononcé que lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à une dose de 9 mg / kg.

Si l'enfant peut avaler la pilule, la dose est arrondie à la dose la plus proche en mg / kg, un multiple de 50 mg, et est donnée sous forme de comprimés entiers, c'est-à-dire que les comprimés ne peuvent pas être divisés.La pharmacocinétique et la tolérabilité de doses plus élevées de voriconazole pour l'administration orale chez les enfants n'ont pas été étudiées.

Des recommandations pour l'utilisation du voriconazole chez les enfants sont données sur la base d'études de son utilisation sous la forme d'une poudre pour la préparation d'une suspension pour administration orale. La bioéquivalence du voriconazole sous la forme d'une poudre pour la préparation d'une suspension pour l'ingestion et de comprimés lorsqu'il est utilisé chez les enfants n'a pas été étudiée. Étant donné que les enfants ont ralenti le passage de la nourriture à travers le tractus gastro-intestinal, il est probable que l'absorption du voriconazole sous forme de comprimés sera différente de celle des adultes.

L'utilisation du voriconazole chez les enfants âgés de 2 à 12 ans présentant une insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée.

Chez les adolescents (âgés de 12 à 14 ans et pesant 50 kg ou plus, 15 à 18 ans, quel que soit leur poids corporel) les doses de voriconazole sont les mêmes que pour les adultes.

Correction de dose

En cas de réponse clinique inadéquate du patient, la dose peut être augmentée par paliers de 1 mg / kg (ou 50 mg si une dose maximale de 350 mg a été initialement administrée).

Si l'enfant ne tolère pas le traitement à la dose prescrite, il doit être réduit par paliers de 1 mg / kg (ou 50 mg si une dose maximale de 350 mg a été initialement administrée).

Effets secondaires:

Les effets indésirables les plus fréquents sont des troubles visuels, des résultats anormaux de tests hépatiques fonctionnels, de la fièvre, des éruptions cutanées, des vomissements, des nausées, des diarrhées, des céphalées, des œdèmes périphériques, des douleurs abdominales et une dépression respiratoire. Les réactions indésirables étaient généralement facilement ou modérément exprimées. La dépendance cliniquement significative de la sécurité des médicaments sur l'âge, la race ou le sexe n'a pas été révélée.

Les effets indésirables suivants sont donnés selon les gradations suivantes de leur fréquence: très souvent (, • 10%); souvent (, • 1%, <10%); rarement (, • 0,1%, <1%); rarement (, • 0,01%, <0,1%); très rarement (<0,01%); la fréquence est inconnue (selon les données disponibles, il n'est pas possible d'établir la fréquence d'apparition).

Maladies infectieuses et parasitaires: souvent - sinusite, gastro-entérite, gingivite; rarement - la colite pseudomembraneuse, la lymphangite, la péritonite.

Violations du système sanguin et lymphatique: souvent agranulocytose (y compris neutropénie fébrile et neutropénie), pancytopénie, thrombocytopénie (y compris le purpura thrombocytopénique immunitaire), l'anémie; rarement - dépression de la moelle osseuse, leucopénie, syndrome de coagulation intravasculaire disséminée, lymphadénopathie.

Troubles du système immunitaire: rarement - réactions allergiques; rarement des réactions anaphylactoïdes.

Troubles du système endocrinien: rarement - l'insuffisance du cortex surrénalien; rarement - hyperthyroïdie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition: très souvent périphérique œdème; souvent - hypokaliémie, hypoglycémie, hyponatrémie (identifiées dans des études post-commercialisation).

Troubles de la psyché: souvent - la dépression, les hallucinations, l'anxiété, l'insomnie, l'agitation, la confusion.

Système nerveux altéré: très souvent - mal de tête; souvent - la syncope, le tremblement, la paresthésie, la somnolence, le vertige, les convulsions, le nystagmus; rarement - œdème cérébral, encéphalopathie, troubles extrapyramidaux, neuropathie périphérique, ataxie, hypoesthésie, dysgueusie (dysfonction gustative); rarement - encéphalopathie hépatique, syndrome de Guillain-Barré.

Les violations de la part de l'organe de la vue: Très souvent - les violations de la vue (la vision brouillée, la vision brouillée, la photophobie, la chloropie, hromatopsiya, la photophobie, la daltonisme, tsianopsiya, la présence dans le domaine des cercles lumineux, l'héméralopie, l'oscillopsie, le scotome scintillant, diminution de l'acuité visuelle, de la luminosité visuelle, du défaut des champs visuels, des opacités flottantes du corps vitré et de la xantopsie); souvent - hémorragie à la rétine de l'œil; rarement - névrite optique, œdème du mamelon du nerf optique, crise oculogique, sclérite, diplopie, blépharite; rarement - atrophie du nerf optique, opacité de la cornée.

Violations du côté de l'organe auditif et des troubles labyrinthiques: rarement - le vertige, l'hypoacousie, l'acouphène.

Maladie cardiaque souvent - arythmie supraventriculaire, tachycardie, bradycardie; rarement - fibrillation ventriculaire, extrasystole ventriculaire, tachycardie ventriculaire, tachycardie supraventriculaire; rarement - une arythmie du type "pirouette"; bloc auriculo-ventriculaire complet, blocage de la branche du faisceau, arythmies nodulaires.

Troubles vasculaires souvent - hypotension artérielle, phlébite; rarement - thrombophlébite.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: très souvent - dépression respiratoire; souvent - syndrome de détresse respiratoire, œdème pulmonaire.

Troubles du tractus gastro-intestinal: très souvent - nausée, vomissement, diarrhée, douleur abdominale; souvent - chéilite, indigestion, constipation; rarement - duodénite, glossite, pancréatite, œdème de la langue.

Troubles du foie et des voies biliaires: très souvent des écarts par rapport à la norme des résultats des tests hépatiques fonctionnels (activité accrue de l'aspartate aminotransférase, de l'alanine aminotransférase, de la phosphatase alcaline, de la gamma-glutamyltransférase, de la lactate déshydrogénase, de l'hyperbilirubinémie); souvent - jaunisse, ictère cholestatique, hépatite; rarement - la cholécystite, la lithiase biliaire, l'élargissement du foie, l'insuffisance hépatique.

Les perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: très souvent - une éruption cutanée; souvent - dermatite exfoliatrice, alopécie, démangeaisons cutanées, éruption maculo-papuleuse, érythème; rarement - syndrome de Stevens-Johnson, photosensibilité, urticaire, eczéma, nécrolyse épidermique toxique, œdème de Quincke, érythème polymorphe, psoriasis, dermatite allergique, purpura, éruption papuleuse, éruption maculaire; rarement - pseudoporphyrie, érythème médicamenteux persistant; fréquence inconnue - forme dermique du lupus érythémateux disséminé.

Perturbations du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif souvent - douleur dans le dos; rarement - l'arthrite; la fréquence est inconnue - périostite.

Troubles des reins et des voies urinaires: insuffisance rénale souvent aiguë, hématurie; rarement - la nécrose des tubules rénaux, la protéinurie, la néphrite.

Troubles généraux et troubles au site d'administration: très souvent - fièvre; souvent - frissons, asthénie, douleur thoracique, syndrome grippal, gonflement du visage (y compris œdème périorbitaire, gonflement des lèvres et gonflement de la bouche).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris les kystes et les polypes): fréquence inconnue - carcinome épidermoïde de la peau.

Données de laboratoire et instrumentales: souvent - en augmentant la concentration de créatinine dans le sang; peu fréquent - allongement de l'intervalle QT sur un électrocardiogramme, une augmentation de la concentration d'urée dans le sang, une augmentation de la concentration de cholestérol dans le sang.

Effet secondaire lorsqu'il est appliqué la les enfants

Il a été constaté que les effets indésirables du médicament chez les enfants âgés de 3 ans (pour une forme posologique donnée) à 12 ans sont similaires à ceux chez les adultes. Les enfants avaient une fréquence plus élevée d'activité enzymatique hépatique. Au cours des études post-enregistrement, le développement de la pancréatite chez les enfants traités par le voriconazole a été révélé, ainsi que la fréquence plus fréquente des réactions cutanées.

Surdosage:

Il y a trois cas de surdose involontaire. Tous ces cas sont survenus chez des enfants ayant reçu une dose de voriconazole par voie intraveineuse, soit cinq fois la dose recommandée. Dans ce cas, le seul cas de réaction indésirable sous forme de photophobie a été enregistré, durant 10 minutes.

L'antidote du voriconazole est inconnu. En cas de surdosage, une thérapie symptomatique et de soutien est indiquée.

Le voriconazole est excrété pendant l'hémodialyse avec une clairance de 121 ml / min. En cas de surdosage, l'hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole du corps.

Interaction:

Inhibiteurs ou inducteurs des isoenzymes du cytochrome P₄₅₀ (CYP2C19, CYP2C9 et CYP3UNE4) peut provoquer, respectivement, une augmentation ou une diminution de la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin.

Le voriconazole inhibe l'activité des isoenzymes du cytochrome R₄₅₀ - CYP2C19, CYP2C9 et CYP3UNE4, - et peut augmenter les concentrations plasmatiques de substances qui sont métabolisées avec la participation des isoenzymes du cytochrome R₄₅₀.

L'interaction du voriconazole avec d'autres médicaments et les recommandations pour une utilisation simultanée sont présentées dans le tableau ci-dessous:

Drogue (mécanisme d'interaction)	Interaction: changements paramètres pharmacocinétiques (%)	Recommandations pour une application simultanée
Astémizole, cisapride, pimozide, quinidine et terfénadine [substrats de l'isoenzyme CYP3A4]	Les interactions n'ont pas été étudiées, mais il existe une forte probabilité que des concentrations élevées de ces médicaments entraînent un allongement de l'intervalle QT_C et dans de rares cas, l'apparition d'une tachycardie ventriculaire du type "pirouette"	Contre-indiqué
Carbamazépine et les barbituriques à action prolongée (par exemple, phénobarbital, mefobarbital) [puissants inducteurs du cytochrome P₄₅₀]	L'interaction n'a pas été étudiée, cependant carbamazépine et les barbituriques à action prolongée sont susceptibles de réduire considérablement les concentrations plasmatiques de voriconazole	Contre-indiqué
Efavirenz (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse) [inducteur du cytochrome R₄₅₀; inhibiteur et substrat de l'isoenzyme CYP3A4]
L'utilisation simultanée de l'éfavirenz à la dose de 400 mg une fois par jour et du voriconazole à la dose de 200 mg deux fois par jour *	DE_mOh éfavirenz ↑ 38% AUC_τ éfavirenz ↑ 44% DE_mOh voriconazole ↓ 61% AUC_τ voriconazole ↓ 77%	L'utilisation de doses standard de voriconazole et d'éfavirenz 400 mg une fois par jour est contre-indiquée.
Application simultanée de 300 mg d'éfavirenz une fois par jour et de 400 mg de voriconazole deux fois par jour *	En comparaison avec l'éfavirenz 600 mg une fois par jour: DE_mOhefavirenz ↔ AUC_τ éfavirenz ↑ 17%	L'application simultanée est possible si une dose d'entretien de voriconazole est augmentée à 400 mg deux Une fois par jour, la dose d'éfavirenz est réduite à 300 mg une fois par jour. Avec le retrait du traitement par le voriconazole, la dose initiale d'éfavirenz doit être rétablie.
	En comparaison avec le voriconazole 200 mg deux fois par jour: DE_mOhvoriconazole ↑ 23% AUC_τ voriconazole ↓ 7%
Alcaloïdes de l'ergot (par exemple, ergotamine et dihydroergotamine) [substrats de l'isoenzyme CYP3A4]	L'interaction du voriconazole avec les alcaloïdes de l'ergot (ergotamine et dihydroergotamine) n'a pas été étudiée, mais il y a une forte probabilité que voriconazole peut provoquer une augmentation des concentrations de ces médicaments dans le plasma sanguin et conduire à l'ergotisme.	Contre-indiqué
Rifabutine [puissant inducteur de cytochrome R₄₅₀] 300 mg une fois par jour	DE_mOh voriconazole ↓69% AUC_τ voriconazole ↓ 78% DE_mOh rifabutine ↑ 195% AUC_τ rifabutine ↑ 331%	Contre-indiqué
300 mg une fois par jour (avec application simultanée de 400 mg de voriconazole deux fois par jour) *	En comparaison avec le voriconazole 200 mg deux fois par jour: DE_mOh voriconazole ↑ 104% AUC_τ voriconazole ↑ 87%	Contre-indiqué
Rifampicine (600 mg une fois par jour) [puissant inducteur du cytochrome P450]	DE_mOh voriconazole ↓ 93% AUC_τ voriconazole ↓ 96%	Contre-indiqué
Ritonavir (inhibiteur de la protéase) [puissant inducteur du cytochrome P450; inhibiteur et substrat de l'isoenzyme CYP3A4]
Des doses élevées (400 mg deux fois par jour)	DE_mOh et AUC_τ ritonavir ↔ DE_mOh voriconazole ↓ 66% AUC_τ voriconazole ↓ 82%	L'utilisation simultanée de voriconazole et de fortes doses de ritonavir (400 mg et plus deux fois par jour est contre-indiquée.
Faibles doses (100 mg deux fois par jour) *	DE_mOh ritonavir ↓ 25% AUC_τ ritonavir ↓ 13% DE_mOh voriconazole ↓ 24% AUC_τ voriconazole ↓ 39%	Appliquer simultanément voriconazole et ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) ne doit être administré que si le bénéfice attendu de la prise de voriconazole dépasse de manière significative le risque de leur utilisation combinée.
Millepertuis perforé [inducteur du cytochrome P₄₅₀ et P-glycoprotéine] 300 mg trois fois par jour (application simultanée avec une dose unique de 400 mg de voriconazole)	Selon une étude indépendante: AUC_0-∞ voriconazole ↓ 59%	Contre-indiqué
Everolimus [substrat de l'isoenzyme CYP3A4 et P-glycoprotéine]	L'interaction n'a pas été étudiée, cependant voriconazole, probablement, peut augmenter de manière significative les concentrations plasmatiques d'everolimus.	L'utilisation simultanée n'est pas recommandée, car on s'attend à ce que voriconazole augmente significativement la concentration d'évérolimus dans le plasma sanguin. Actuellement, il n'y a pas assez d'informations pour recommander une correction du schéma posologique.
Fluconazole (200 mg une fois par jour) [inhibiteur des isoenzymes CYP2C9, CYP2CJ9 et CYP3A4]	DE_mOh voriconazole ↑ 57% AUC_τ voriconazole ↑ 79% Changements dans C_mOh et AUC_τ, fluconazole non établi	Un régime approprié pour l'ajustement de la dose et / ou la fréquence de réception du voriconazole et du fluconazole n'est pas établi. Au cas où voriconazole est utilisé après le fluconazole, il est recommandé de surveiller attentivement les réactions indésirables associées à l'utilisation du voriconazole.
Phénytoïne [substrat de l'isoenzyme CYP2C9 et un puissant inducteur du cytochrome P₄₅₀]
300 mg une fois par jour	DE_mOh voriconazole ↓ 49% AUC_τ voriconazole ↓ 69%	Évitez l'administration simultanée de voriconazole et de phénytoïne, à moins que le bénéfice du patient dépasse le risque. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de phénytoïne.
300 mg une fois par jour (application simultanée de 400 mg de voriconazole deux fois par jour) *	DE_mOh phénytoïne ↑ 67% AUC_τ phénytoïne ↑ 81% En comparaison avec le voriconazole 200 mg deux fois par jour, DE_mOh voriconazole ↑ 34% AUC_τ voriconazole ↑ 39%	L'application simultanée n'est possible que dans le cas où la dose d'entretien de voriconazole est augmentée à 5 mg / kg par voie intraveineuse ou 200 mg à 400 mg par voie orale deux fois par jour (chez les patients de moins de 40 kg de 100 mg à 200 mg par voie orale deux fois par jour).
Anticoagulants Warfarine (30 mg une fois avec voriconazole 300 mg deux fois par jour) [substrat de l'isoenzyme CYP2C9]	L'augmentation du temps maximal de prothrombine était approximativement double.	Si les patients recevant des préparations de coumarine sont prescrits voriconazole, il est nécessaire de surveiller le temps de prothrombine à de courts intervalles et de sélectionner de manière appropriée des doses d'anticoagulants.
D'autres anticoagulants oraux, par exemple, la fénoprokumone, acénocoumarol [Substrats d'isoenzymes CYP2C9 et CYP3UNE4]	Il est entendu que voriconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de coumarines, ce qui peut entraîner une augmentation du temps de prothrombine.
Benzodiazépines (par exemple, midazolam, le triazolam, alprazolam) [substrats de l'isoenzyme CYP3A4]	Dans in vitro Le voriconazole peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des benzodiazépines métabolisées par l'isoenzyme CYP3UNE4, et provoquer le développement de la sédation prolongée.	Il est recommandé d'évaluer l'adéquation de l'ajustement posologique pour les benzodiazépines.
Immunosuppresseurs [substrats de l'isoenzyme CYP3A4]
Sirolimus (2 mg une fois)	Selon une étude indépendante: DE_mOh sirolimus ↑ 6,6 fois AUC_0-∞ sirolimus ↑ 11 fois	L'utilisation simultanée du voriconazole et du sirolimus est contre-indiquée.
Cyclosporine (chez les patients ayant subi une transplantation rénale et qui sont dans un état stable)	DE_mOh cyclosporine ↑ 13% AUC_τ cyclosporine ↑ 70%	Lors de la prescription de voriconazole, les patients recevant ciclosporine, il est recommandé de réduire de moitié la dose de cyclosporine et de surveiller sa concentration dans le plasma sanguin. Une augmentation de la concentration de cyclosporine s'accompagne d'une néphrotoxicité. Après l'élimination du voriconazole, il est nécessaire de contrôler la concentration de cyclosporine et, si nécessaire, d'augmenter sa dose.
Tacrolimus (0,1 mg / kg une fois)	DE_mOh tacrolimus ↑ 117% AUC_t tacrolimus ↑ 221%	Lors de la prescription de voriconazole, les patients recevant tacrolimus, il est recommandé de réduire la dose de ce dernier à un tiers et de surveiller sa concentration dans le plasma sanguin. L'augmentation de la concentration de tacrolimus s'accompagne d'une néphrotoxicité. Après l'annulation de voriconazole, il est nécessaire de surveiller la concentration de tacrolimus et, si nécessaire, augmenter sa dose.
Opiacés à action prolongée [substrats de l'isoenzyme CYP3A4]
Oxycodone (10 mg une fois)	Selon une étude indépendante: DE_mOh oxycodone ↑ 1,7 fois AUC_0-∞ oxycodone ↑ 3,6 fois	La possibilité de réduire la dose d'oxycodone et d'autres opiacés à action prolongée métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4 (p. Ex. Hydrocodone) devrait être évaluée. Il peut être nécessaire de surveiller l'état du patient à de courts intervalles pour le développement de réactions indésirables. associé aux opiacés.
Méthadone (32-100 mg une fois par jour) [substrat de l'isoenzyme CYP3A4]	DE_mOh R-métadone (métabolite actif) ↑ 31% AUC_τ R-metadone (métabolite actif) ↑ 47% DE_mOh S-méthanone ↑ 65% AUC_τ Sméthadone ↑ 103%	Une augmentation de la concentration de méthadone dans le plasma sanguin entraîne l'apparition d'effets toxiques, y compris l'allongement de l'intervalle QT. Il est recommandé que la surveillance fréquente de l'état du patient pour le développement de réactions indésirables et la toxicité (y compris l'allongement de l'intervalle QT) associé à la méthadone. Vous devrez peut-être réduire la dose de méthadone.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) [substrats de l'isoenzyme CYP2C9]		Les patients doivent être surveillés pour identifier les effets toxiques possibles et, si nécessaire, ajuster la dose d'AINS.
Ibuprofène (400 mg une fois)	DE_mOh S-ibuprofène ↑ 20% AUC_0-∞ ibuprofène ↑ 100%
Diclofénac (50 mg une fois)	DE_mOh diclofénac ↑ 114% AUC_0-∞ diclofénac ↑ 78%
Oméprazole (40 mg une fois par jour) * [inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C19; substrat des isoenzymes CYP2C19 et CYP3A4]	DE_mOh oméprazole ↑ 116% AUC_τ oméprazole ↑ 280% DE_mOh voriconazole ↑15% AUC_τ voriconazole ↑ 41% Le voriconazole peut également inhiber l'action d'autres inhibiteurs de la pompe à protons, qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP2C19, ce qui peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.	La correction de la dose de voriconazole n'est pas requise. Au début du traitement par le voriconazole chez les patients recevant déjà un traitement par l'oméprazole à des doses de 40 mg ou plus, une réduction de la dose d'oméprazole est recommandée dans la moitié des cas.
Contraceptifs oraux * [substrats de l'isoenzyme CYP3A4; inhibiteurs de l'isoenzyme CYP2C19] Norethisterone / éthinylestradiol (1 mg / 0,35 mg une fois par jour)	DE_mOh éthinylestradiol ↑ 36% AUC_τéthinylestradiol ↑ 61% DE_mOh noréthistérone ↑ 15% AUC_τ noréthistérone ↑ 53% DE_mOh voriconazole ↑ 14% AUC_τ voriconazole ↑ 46%	Il est recommandé de surveiller l'état du patient pour le développement de réactions indésirables associées à l'utilisation de contraceptifs oraux et de voriconazole.
Analgésiques narcotiques de courte action [substrats isoenzymatiques CYP3UNE4]		Il devrait évaluer la possibilité de réduire la dose d'alfentanil, de fentanyl et d'autres analgésiques narcotiques à action brève, ayant une structure chimique similaire à celle de l'alfentanilom et de l'isoenzyme CYP3A4 métabolisable (par exemple, le sufentanil). Les patients doivent être sous surveillance constante pour prévenir la dépression respiratoire ou d'autres effets secondaires associés à l'utilisation d'analgésiques narcotiques à action rapide et, si nécessaire, leur dose doit être réduite.
Alfentanil (une dose unique de 20 mcg / kg avec l'utilisation simultanée de naloxone)	Selon une étude indépendante: AUC_0-∞ alfentanil ↑ 6 fois
Fentanyl (une dose unique de 5 μg / kg)	Selon une étude indépendante: AUC_0-∞ fentanyl ↑ 1,34 fois
Statines (par exemple, lovastatine) [substrats de l'isoenzyme CYP3A 4]	L'interaction n'a pas été étudiée, cependant, voriconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de statines qui sont métabolisées par une isoenzyme CYP3A4 et peut conduire à la rhabdomyolyse.	Il devrait être évalué la possibilité de réduire la dose de statines.
Dérivés de sulfonylurées (par exemple, tolbutamide, glipizide, glibenclamide) [substrats isoenzymatiques CYP2C9]	L'interaction n'a pas été étudiée, cependant, voriconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de sulfonylurées et provoquer une hypoglycémie.	Il est nécessaire de surveiller attentivement la concentration de glucose dans le plasma sanguin.
Alcaloïdes Vinca (par exemple, vincristine et vinblastine) [substrats de l'isoenzyme CYP3A4]	Le voriconazole peut augmenter les alcaloïdes vinca (vincristine et vinblastine) dans le plasma sanguin et provoquer une neurotoxicité.	Il est recommandé d'évaluer la possibilité de corriger la dose de vinca alcaloïdes.
D'autres inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) (p. saquinavir, amprenavir et nelfinavir) * [inhibiteurs et substrats de l'isoenzyme CYP3A4]	Recherche dans in vitro preuve que voriconazole peut inhiber le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH: le saquinavir, l'amprénavir et le nelfinavir. À leur tour, les inhibiteurs de la protéase du VIH peuvent supprimer le métabolisme du voriconazole.	Il est recommandé que le patient soit soigneusement surveillé pour toute manifestation de toxicité médicamenteuse et / ou d'absence d'action. Probablement, la correction de la dose de préparations est nécessaire.
D'autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (p. Ex. Delavirdine, névirapine) * [inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 et des substrats de l'isoenzyme CYP3A4]	Recherche dans in vitro a montré que le métabolisme du voriconazole pouvait être inhibé par les INNTI, et voriconazole à son tour, peut inhiber le métabolisme de l'INNTI. Sur la base des résultats de l'étude de l'effet de l'éfavirenz sur voriconazole, on peut supposer que les INNTI peuvent améliorer le métabolisme du voriconazole.	Il est recommandé de surveiller attentivement l'état du patient pour le développement d'une toxicité médicamenteuse et / ou d'un manque d'action. Vous devrez peut-être ajuster la dose de médicaments.
Cimétidine (400 mg deux fois par jour) [inhibe de façon non spécifique le cytochrome P₄₅₀et augmente le pH du suc gastrique	DE_mOh voriconazole ↑ 18% AUC_τ voriconazole ↑ 23%	La correction de la dose n'est pas requise.
Digoxine (0,25 mg une fois par jour) [substrat de la glycoprotéine P]	DE_mOh digoxine ↔ AUC_τ digoxine ↔	La correction de la dose n'est pas requise.
Indinavir (800 mg trois fois par jour) [inhibiteur et substrat de l'isoenzyme CYP3A4]	DE_max indinavir ↔ AUC_τ indinavir ↔ DE_max voriconazole ↔ AUC_τ voriconazole ↔	La correction de la dose n'est pas requise.
Antibiotiques du groupe des macrolides		La correction de la dose n'est pas requise.
Erythromycine (1 g deux fois par jour) [inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4]	DE_mOh et AUC_τ voriconazole ↔
Azithromycine (500 mg une fois par jour)	DE_mOh et AUC_τ voriconazole ↔ L'effet du voriconazole sur le métabolisme de l'érythromycine ou de l'azithromycine est inconnu.
Acide mycophénolique (1 g une fois) [substrat de l'uridine-5 diphosphate-glucuronyltransférase]	DE_mOh acide mycophénolique ↔ AUC_t acide mycophénolique ↔	La correction de la dose n'est pas requise.
Prednisolone (60 mg une fois) [substrat isoenzymatique CYP3UNE4]	DE_mOh prednisolone ↑ 11% AUC_0-∞ prednisolone ↑ 34%	La correction de la dose n'est pas requise.
Ranitidine (150 mg deux fois par jour) [augmente le pH du suc gastrique]	DE_max et AUC_τ voriconazole ↔	La correction de la dose n'est pas requise.

Le paramètre pharmacocinétique basé sur l'intervalle de confiance à 90% de la valeur géométrique moyenne est à l'intérieur (↔), supérieur (↑) ou inférieur (↓) de l'intervalle 80% -125%.

* Effet mutuel.

AUC_τ, AUC_t, AUC_0-∞ - aire sous la courbe "concentration-temps" au cours de la période de dosage, à partir du moment de l'administration du médicament à la concentration visible dans le plasma sanguin, du moment de l'administration du médicament à l'infini, respectivement.

Instructions spéciales:

La prise du matériel pour l'ensemencement et d'autres tests de laboratoire (sérologie, histopathologie) dans le but d'isoler et d'identifier les pathogènes doit être effectuée avant le début du traitement. Le traitement peut commencer avant les résultats des tests de laboratoire. Cependant, après avoir reçu ces résultats, il est nécessaire d'ajuster la thérapie antifongique.

Les types qui causent le plus souvent l'infection chez les humains comprennent DE. albicans, DE. parapsilose, DE. tropicalis, DE. glabrata et DE. Krusei, tandis que pour tous, la concentration minimale suppressive (CMI) du voriconazole est habituellement inférieure à 1 mg / ml. Cependant, l'activité du voriconazole sous conditions dans in vitro contre les champignons de différents types Candidose ce n'est pas la même chose. En particulier, la CMI du voriconazole pour les isolats résistants au fluconazole DE. glabrata est proportionnellement plus élevé que la CMI pour les isolats sensibles au fluconazole. En relation avec cela, les champignons du genre Candidose identifier dans tous les cas possibles le niveau de l'espèce. S'il est possible de déterminer la sensibilité des champignons aux médicaments antifongiques, les valeurs de la CMI doivent être interprétées en utilisant des critères de seuil.

Effets indésirables du système cardiovasculaire

L'utilisation de voriconazole est associée à l'allongement de l'intervalle QT sur un électrocardiogramme, qui s'accompagne de rares cas de fibrillation / flutter ventriculaire chez des patients gravement malades présentant de multiples facteurs de risque, tels qu'une chimiothérapie cardiotoxique, une cardiomyopathie, une hypokaliémie et un traitement concomitant, qui pourraient contribuer au développement de cette complication.

Le voriconazole doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant les états potentiellement pro-arythmiques suivants:

- intervalle d'allongement congénital et acquis QT;

- Cardiomyopathie, en particulier en association avec une insuffisance cardiaque;

- bradycardie sinusale;

- arythmies existantes avec manifestations cliniques;

- utilisation simultanée de médicaments qui prolongent l'intervalle QT (voir interaction avec d'autres médicaments). Les troubles électrolytiques, par exemple l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie, si nécessaire, doivent être surveillés et éliminés avant et pendant le traitement par le voriconazole.

Lorsque testé sur des volontaires sains, l'effet du voriconazole sur l'intervalle QT sur l'ECG en utilisant des doses uniques dépassant la dose quotidienne habituelle de pas plus de 4 fois, il a été constaté qu'aucun des sujets a montré une augmentation de l'intervalle QT à 60 millisecondes ou plus de la norme. De plus, aucun des sujets n'a montré une augmentation de l'intervalle au-dessus du seuil cliniquement significatif de 500 msec.

Hépatocellulairecvernaculaire

La fréquence d'une augmentation cliniquement significative de l'activité des transaminases «hépatiques» chez les patients voriconazole, est de 13,4%. Dans la plupart des cas, les paramètres de la fonction hépatique sont normalisés à la fois pendant la poursuite du traitement sans modification de la dose ou après sa correction, et après l'arrêt du traitement.Avec l'utilisation du voriconazole, les cas d'hépatotoxicité sévère (ictère, hépatite et insuffisance hépatique entraînant la mort) étaient rares chez les patients atteints de maladies sous-jacentes graves.

Des phénomènes indésirables du foie sont observés, principalement, chez les patients atteints de maladies graves, principalement des tumeurs sanguines malignes. Les patients sans facteurs de risque ont des réactions hépatiques transitoires, y compris l'hépatite et la jaunisse. Le dysfonctionnement du foie est habituellement réversible et passe après l'arrêt du traitement.

Surveillance de la fonction hépatique

Pendant le traitement par le voriconazole, il est recommandé de surveiller en permanence la fonction hépatique, en particulier pour effectuer des tests hépatiques et déterminer la bilirubine. Lorsqu'il y a des signes cliniques de dysfonctionnement hépatique pouvant être associés au traitement par le voriconazole, il est nécessaire de discuter de l'opportunité d'interrompre le traitement (voir la section «Dosage et administration»). Le contrôle de la fonction hépatique doit être effectué chez les enfants et les adultes. La prise en charge clinique de ces patients doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonction hépatique (en particulier, détermination de l'activité ACTE et ALT) au début du traitement par le voriconazole et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement. Dans le cas de la poursuite du traitement en l'absence de changements dans les paramètres biochimiques de la fonction hépatique, la fréquence des tests de laboratoire peut être réduite à une fois par mois.Avec une augmentation marquée des paramètres biochimiques de la fonction hépatique voriconazole doit être écarté, sauf si le rapport bénéfice / risque du traitement selon l'évaluation médicale ne justifie pas son utilisation continue (voir la section «Application et posologie»).

Perturbations visuelles

Dans le traitement par le voriconazole, environ 21% des patients présentent une déficience visuelle: vision floue, altération de la vision des couleurs ou photophobie. Les perturbations visuelles sont transitoires et complètement réversibles; dans la plupart des cas, ils disparaissent spontanément dans les 60 minutes. Avec l'utilisation répétée de voriconazole, il y a un affaiblissement de leur gravité. Les troubles visuels sont généralement facilement exprimés, nécessitent rarement l'arrêt du traitement et n'entraînent aucune conséquence à distance.

Le mécanisme du développement des violations visuelles est inconnu. Déterminé que voriconazole réduit l'amplitude des ondes sur l'électrorétinogramme (ERG) chez des volontaires sains. Ces changements n'augmentent pas l'ERG avec un traitement continu pendant 29 jours et disparaissent complètement après l'arrêt du voriconazole.

Le traitement à long terme par le voriconazole (169 jours en moyenne) chez les patients atteints de paracoccidioïdose a un effet cliniquement significatif sur la fonction visuelle, confirmé par les résultats des tests d'acuité visuelle, de champs visuels, de perception des couleurs et de sensibilité au contraste.

Selon les recherches post-marketing, des cas de troubles visuels persistant depuis longtemps, notamment l'apparition d'un «voile» devant les yeux, une névrite optique et un œdème du mamelon du nerf optique, ont été signalés. . Il est à noter que ces troubles se développent le plus souvent chez des patients gravement malades et / ou recevant une thérapie concomitante, qui peut provoquer de tels phénomènes indésirables.

Effets indésirables des reins

Chez les patients gravement malades recevant voriconazole, il y avait des cas de développement de l'insuffisance rénale aiguë, qui a probablement été associée à la thérapie, les maladies primaires ou concomitantes avec des médicaments néphrotoxiques.

Surveillance de la fonction rénale

Les patients doivent être observés pour identifier les signes d'altération de la fonction rénale. Pour ce faire, il est nécessaire d'effectuer des tests de laboratoire, en particulier pour déterminer la concentration de créatinine dans le sérum sanguin (voir rubrique "Mode d'administration et dose").

Surveillance de la fonction pancréatique

Les adultes et les enfants présentant des facteurs de risque de pancréatite aiguë (chimiothérapie récente, greffe de cellules souches hématopoïétiques) doivent subir un dépistage (détermination de l'activité de l'amylase et de la lipase dans le sérum sanguin) pour traiter le traitement par le voriconazole.

Effets indésirables sur la peau

Lorsque le traitement par voriconazole développe souvent des réactions cutanées, surtout chez les patients souffrant de maladies sous-jacentes graves, tout en prenant d'autres médicaments. Dans la plupart des cas, une éruption cutanée légère à modérée a été notée.

Pendant le traitement par le voriconazole, les patients ont présenté des cas de réactions cutanées exfoliatives, comme le syndrome de Stevens-Johnson. Si le patient développe des réactions cutanées exfoliatives, voriconazole devrait être annulé.

Puisque le traitement par le voriconazole peut favoriser le développement de la photosensibilisation, il est recommandé aux patients d'éviter l'exposition intense ou prolongée à la lumière directe du soleil et de prendre des mesures de protection telles que porter des vêtements et appliquer des filtres solaires à facteur de protection UV élevé.SPF).

Traitement à long terme

Chez les patients présentant des réactions de photosensibilité de la peau et des facteurs de risque supplémentaires, le développement d'un carcinome épidermoïde de la peau et d'un mélanome sur fond de traitement prolongé est rapporté. Si un patient subit des réactions phototoxiques, il doit être consulté par des spécialistes appropriés et envoyé à un dermatologue. Le voriconazole devrait être considéré. Avec la poursuite du traitement par le voriconazole, malgré l'apparition de lésions cutanées phototoxiques, le patient doit régulièrement subir un examen dermatologique en vue d'une détection précoce et d'un traitement des maladies cutanées précancéreuses. Si le patient développe des lésions cutanées associées à des affections cutanées précancéreuses, à un carcinome épidermoïde de la peau ou à un mélanome, l'arrêt du traitement par le voriconazole doit être envisagé.

Périostite non infectieuse

Des cas de périostite ont été rapportés chez des patients après une greffe recevant un traitement à long terme par le voriconazole. Le traitement par le voriconazole doit être interrompu si le patient présente une douleur osseuse et si la radiographie montre des changements caractéristiques de la périostite.

Utiliser chez les enfants

Le voriconazole est indiqué chez les enfants âgés de 3 ans (pour une forme posologique donnée) et chez les plus âgés, avec une surveillance continue de la fonction hépatique. Chez les enfants, une augmentation de l'activité des enzymes hépatiques est plus fréquente.La biodisponibilité du voriconazole pour l'administration orale chez les enfants âgés de 3 à 12 ans peut être réduite par une diminution de l'absorption ou une diminution du poids corporel. Dans de tels cas, l'administration intraveineuse de voriconazole est indiquée.

La fréquence des réactions phototoxiques chez les enfants est plus élevée. En raison du fait que les lésions phototoxiques peuvent dégénérer en carcinome épidermoïde (PKC), les enfants devraient prendre des mesures strictes pour protéger la peau contre les rayons ultraviolets. Il est conseillé aux enfants présentant des signes de photo-vieillissement de la peau, tels que le lentigo ou les taches de rousseur, d'éviter le soleil et d'être examinés par un dermatologue même après l'arrêt du traitement.

Analgésiques narcotiques de courte action (substrats d'isoenzyme CYP3UNE4)

Étant donné que la demi-vie de l'alfentanil lorsqu'il est administré simultanément avec le voriconazole est multipliée par 4, un suivi attentif des phénomènes indésirables associés à l'utilisation d'analgésiques narcotiques est nécessaire, y compris une surveillance plus longue de la fonction respiratoire.

Analgésiques narcotiques à action prolongée (substrats d'isoenzyme CYP3UNE4)

Il devrait être possible de réduire la dose d'oxycodone et d'autres analgésiques narcotiques à action prolongée, métabolisés par l'isoenzyme CYP3UNE4 (hydrocodone) avec application simultanée avec le voriconazole. Il est nécessaire de surveiller attentivement les phénomènes indésirables associés à l'utilisation d'analgésiques narcotiques (voir la section «Interaction avec d'autres médicaments»).

Phénytoïne (un puissant inducteur du cytochrome P₄₅₀ et le substrat de l'isoenzyme CYP2C9)

Avec l'utilisation simultanée de la phénytoïne et du voriconazole, il est recommandé de surveiller continuellement la concentration de phénytoïne. Si possible, l'utilisation simultanée du voriconazole et de la phénytoïne doit être évitée, sauf si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel (voir «Interactions avec d'autres médicaments»).

Efavirenz (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, inducteur du cytochrome P₄₅₀, inhibiteur et substrat de l'isoenzyme CYP3A4)

En cas d'utilisation simultanée du voriconazole et de l'éfavirenz, la dose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg deux fois par jour et la dose d'éfavirenz doit être réduite à 300 mg toutes les 24 heures (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments")

Rifabutine

L'utilisation simultanée du voriconazole et de la rifabutine est contre-indiquée rifabutine réduit de manière significative la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin.

Ritonavir (puissant inducteur du cytochrome P)₄₅₀, inhibiteur et substrat de l'isoenzyme CYP3A4)

Appliquer simultanément voriconazole et ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) ne doit être administré que si le bénéfice attendu de la prise de voriconazole dépasse de manière significative le risque de leur utilisation combinée (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions avec d'autres médicaments»).

Everolimus (substrat isoenzymatique CYP3UNE4 et P-glycoprotéine)

L'utilisation simultanée de voriconazole et d'everolimus n'est pas recommandée, car on s'attend à ce que voriconazole augmente considérablement la concentration d'évérolimus dans le plasma sanguin. Pour le moment, il n'y a pas assez d'informations pour recommander une correction du schéma posologique.

Méthadone (substrat isoenzymatique CYP3UNE4)

Une augmentation de la concentration de méthadone dans le plasma sanguin entraîne l'apparition d'effets toxiques, y compris l'allongement de l'intervalle QT. Avec l'utilisation simultanée de voriconazole et de méthadone, il est nécessaire de surveiller de près la manifestation des effets indésirables et toxiques. Si nécessaire, la dose de méthadone peut être réduite (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments").

Fluconazole (inhibiteur des isoenzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP3UNE4)

L'utilisation simultanée du voriconazole et du fluconazole chez des volontaires sains entraîne une augmentation_mOh et AUC_τ voriconazole. Un régime approprié pour l'ajustement de la dose et / ou la fréquence de réception du voriconazole et du fluconazole n'est pas établi. Au cas où voriconazole est utilisé après le fluconazole, il est recommandé de surveiller attentivement les réactions indésirables associées à l'utilisation du voriconazole.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Le voriconazole peut causer une déficience visuelle transitoire et réversible, notamment l'apparition d'un «voile» devant les yeux, une perception visuelle altérée / accrue et / ou une photophobie. En présence de tels symptômes, les patients doivent éviter d'effectuer des actions potentiellement dangereuses, en particulier conduire une voiture ou utiliser une technologie sophistiquée. Lors de la prise de voriconazole, les patients ne doivent pas conduire la voiture la nuit.

Forme de libération / dosage:

Comprimés enrobés d'une pellicule, 50 mg et 200 mg.

Emballage:

14 comprimés dans un blister de feuille d'aluminium et de film de PVC.

1 blister ensemble avec des instructions pour une utilisation dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

À une température non supérieure à 30 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-004050

Date d'enregistrement:27.12.2016

Date d'expiration:27.12.2021

Le propriétaire du certificat d'inscription:AKRIKHIN HFK, JSC AKRIKHIN HFK, JSC Russie

Fabricant: & nbsp

TRAVAUX PHARMACEUTIQUES DE POLPHARMA, S.A. Pologne

Représentation: & nbspAKRIKHIN OJSC AKRIKHIN OJSC Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp10.03.2017

Instructions illustrées

Instructions

Voriconazole Acry (Voriconazole-Akri)