Voriconazole - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Le voriconazole est un agent antifongique à large spectre du groupe des triazoles. Le mécanisme d'action du voriconazole est associé à l'inhibition de la déméthylation 14α-sterol médiée par le cytochrome fongique P450, qui est une étape clé dans la biosynthèse de l'ergostérol. L'accumulation de 14α-méthylstero est corrélée avec. perte ultérieure d'ergostérol dans les membranes cellulaires fongiques, qui détermine l'activité antifongique du voriconazole. Il s'est avéré que voriconazole plus sélectif pour les isoenzymes du cytochrome P450 des champignons que pour divers systèmes enzymatiques du cytochrome P450 des mammifères.

Une relation positive entre les valeurs moyenne, maximale et minimale de la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin et l'efficacité du médicament dans les études thérapeutiques n'a pas été révélée, et cette relation n'a pas été étudiée dans des études préventives.

L'analyse pharmacodynamique et pharmacocinétique de ces études cliniques a révélé une relation positive entre la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin et une déviation de la norme des paramètres biochimiques de la fonction hépatique, ainsi que des troubles visuels.

Dans in vitro Le voriconazole a un large spectre d'action antifongique: actif contre Candidose spp. (y compris les souches DE. Krusei, résistant au fluconazole et aux souches résistantes DE. glabrata et C. albicans), et présente également un effet fongicide contre toutes les souches étudiées Aspergillus spp. et les champignons pathogènes qui sont devenus pertinents ces derniers temps, y compris Scedosporium spp. ou Fusarium spp., qui sont limités sensibles aux agents antifongiques.

L'efficacité clinique (avec réponse partielle ou complète) du voriconazole a été démontrée dans les infections causées par Aspergillus spp., comprenant UNE. flavus, UNE. fumigatus, UNE. terreur, UNE. Niger, UNE. nidulans, Candidose spp., y compris les souches de C. albicans, DE. glabrata, DE. Krusei, DE. parapsilose et C. tropical est, ainsi que pour un nombre limité de souches DE. dubliniensis, DE. inconspicua et DE. guillermondii, Scedosporium spp., comprenant S. apiospermum, S. prolifecans et Fusarium spp.

D'autres infections fongiques dans lesquelles voriconazole (parfois avec une réponse partielle ou complète), inclus des cas individuels d'infections causées par Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.. Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus néoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycétomatose, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., comprenant P. marneffei, Phialophora Richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trychosporon spp., comprenant T. beigelii.

L'activité du voriconazole a été démontrée dans in vitro par rapport aux souches cliniques Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. La croissance de la plupart des souches a été supprimée à des concentrations de voriconazole de 0,05 μg / ml à 2 μg / ml.

L'activité du voriconazole dans in vitro en couple Curvularia spp. et Sporothrix spp., Cependant, la signification clinique de cet effet est inconnue.

Pharmacocinétique

Caractéristiques générales:

Les paramètres pharmacocinétiques du voriconazole sont caractérisés par une variabilité interindividuelle significative.

La pharmacocinétique du voriconazole est non linéaire en raison de la saturation de son métabolisme. Lorsque la dose est augmentée, une augmentation disproportionnée (plus prononcée) de la zone sous la courbe concentration-temps (AUC_T). L'augmentation de la dose orale de 200 mg 2 fois par jour à 300 mg 2 fois par jour entraîne une augmentation AUC_T en moyenne 2,5 fois. Les effets du voriconazole administré à la dose d'entretien de 200 mg (ou de 100 mg chez les patients pesant moins de 40 kg) correspondent à l'effet du voriconazole administré par voie intraveineuse à la dose de 3 mg / kg. Administré à une dose d'entretien de 300 mg (ou de 150 mg pour les patients pesant moins de 40 kg), l'exposition correspond à l'action du voriconazole administré par voie intraveineuse à la dose de 4 mg / kg.

Avec l'administration intraveineuse ou l'ingestion de doses saturantes de voriconazole, la concentration d'équilibre est atteinte dans les premières 24 heures. Si le médicament est administré deux fois par jour en doses moyennes (mais pas en saturation), le voriconazole est alors cumulé et les concentrations d'équilibre sont atteintes au sixième jour chez les patients majoritaires.

Succion:

Voriconazole rapidement et presque complètement absorbé après administration orale: la concentration maximale dans le plasma sanguin (Cmah) est atteint 1-2 heures après l'ingestion. La biodisponibilité du voriconazole pour l'administration orale est de 96%. Avec l'administration répétée de voriconazole avec des aliments riches en graisses Cmune main AUC_T diminuer de 34% et 24% respectivement. L'absorption du voriconazole ne dépend pas du pH du suc gastrique.

Distribution:

Le volume moyen de distribution du voriconazole à l'état d'équilibre est d'environ 4,6 l / kg, ce qui indique la distribution active du voriconazole dans le tissu. La liaison aux protéines plasmatiques est de 58%.

Le voriconazole pénètre dans la barrière hémato-encéphalique (BHE) et est déterminé dans le liquide céphalo-rachidien.

Métabolisme:

Selon les données de recherche dans in vitro le voriconazole est métabolisé par les isozymes CYP2C19, CYP2C9, CYP3UNE4. Un rôle important dans le métabolisme du voriconazole est joué par l'isoenzyme CYP2C19, montrant un polymorphisme génétique prononcé, et donc un métabolisme réduit du voriconazole est possible chez 15-20% des patients d'origine asiatique et 3-5% des races Caucasoid et Negroid. Il a été constaté que chez les patients avec un métabolisme réduit AUC_T Le voriconazole est en moyenne 4 fois plus élevé que chez les patients homozygotes ayant un métabolisme élevé. Chez les patients hétérozygotes avec un métabolisme élevé AUC_T Le voriconazole est en moyenne deux fois plus élevé que l'homozygote.

Le principal métabolite du voriconazole est Noxyde, dont la proportion est d'environ 72% du nombre total de métabolites circulant dans le plasma sanguin avec une étiquette radioactive. Ce métabolite a une activité antifongique minimale et ne contribue pas à l'effet clinique du voriconazole.

Excrétion:

Le voriconazole est excrété sous forme de métabolites après biotransformation dans le foie; Sous forme inchangée, moins de 2% de la dose administrée est excrétée par les reins.

Après administration répétée de voriconazole ou administration intraveineuse dans l'urine, environ 83% et 80% de la dose du médicament sont détectés, respectivement. La plupart (> 94%) de la dose totale est excrétée dans les 96 premières heures après l'ingestion et par voie intraveineuse.

La demi-vie (T1 / 2) du voriconazole dépend de la dose et est d'environ 6 heures lorsqu'il est pris en interne à la dose de 200 mg. En relation avec la non-linéarité de la pharmacocinétique, la valeur T1 / 2 ne permet pas de prédire le cumul ou l'excrétion du voriconazole.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spéciaux:

Sol

Avec l'administration multiple de voriconazole à l'intérieur de Cmune main AUC_T chez les jeunes femmes en bonne santé étaient 83% et 113%, respectivement, plus élevé que chez les jeunes hommes en bonne santé (18-45 ans). Différences significatives Cmune main AUC_T Chez les hommes âgés en bonne santé et chez les femmes âgées en bonne santé (≥ 65 ans), ce n'est pas le cas. La concentration d'équilibre du voriconazole dans le plasma sanguin chez les femmes était de 91% plus élevée que chez les hommes après avoir pris le médicament en suspension. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de voriconazole en fonction du sexe. Les concentrations dans le plasma sanguin chez les hommes et les femmes sont similaires.

Âge

Avec l'administration multiple de voriconazole à l'intérieur de Cmune main AUC_T chez les hommes âgés en bonne santé (≥65 ans), respectivement de 61% et de 86%, soit plus que chez les jeunes hommes en bonne santé (18-45 ans). Différences significatives Cmune main AUC_T chez les femmes âgées en bonne santé (≥ 65 ans) et les jeunes femmes en bonne santé (18-45 ans) ne le font pas. Voriconazole profil de sécurité les patients jeunes et âgés ne sont pas différents.

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de voriconazole en fonction de l'âge.

Enfants

Les enfants ont une plus grande variabilité intra-individuelle que les adultes. La comparaison de la population des enfants et des adultes a montré que AUC_T chez les enfants après l'administration d'une dose saturante de 9 mg / kg était comparable à celle chez les adultes après l'administration d'une dose saturante de 6 mg / kg.La concentration totale estimée chez les enfants après l'administration d'une dose d'entretien de 4 mg / kg et mg / kg deux fois par jour était également comparable à celle chez les adultes après l'administration d'une dose d'entretien de 3 mg / kg et 4 mg / kg deux fois par jour. La concentration de voriconazole administrée par voie intraveineuse à la dose de 8 mg / kg est deux fois plus élevée que celle ingérée à la dose de 9 mg / kg. La biodisponibilité du voriconazole pour l'administration orale chez les enfants peut être limitée par une malabsorption et un poids corporel suffisamment faible à cet âge, auquel cas l'administration intraveineuse peut être indiquée. Les résultats suggèrent une plus grande élimination du voriconazole chez les enfants par rapport aux adultes en raison du grand rapport entre le poids du foie et le poids corporel. Chez la plupart des adolescents, la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin correspond à ce paramètre chez les patients adultes. Cependant, chez certains adolescents de faible poids corporel, les concentrations plasmatiques de voriconazole étaient moins élevées que chez les adultes et se rapprochaient de la même valeur chez les enfants. Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, les adolescents âgés de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg devraient recevoir une dose de voriconazole recommandée chez les enfants.

Altération de la fonction rénale

La liaison aux protéines plasmatiques est similaire chez les patients présentant différents degrés d'insuffisance rénale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (concentration sérique de créatinine ≥ 220 μmol / L ou 2,5 mg / dL), une accumulation du bêta-supplément de sulfobutylate de sodium, qui fait partie du lyophilisat pour la préparation de la solution pour perfusion, est observé.

Fonction hépatique altérée

Le dysfonctionnement du foie n'affecte pas la liaison du voriconazole avec les protéines plasmatiques. Il n'y a pas d'information sur la pharmacocinétique du voriconazole chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C selon la classification de Child-Pugh).

Les indications:

- Aspergillose invasive;

- Candidémie chez les patients sans neutropénie;

- infections sévères candidoses invasives (y compris DE. Krusei);

Candidose de l'œsophage;

- infections fongiques graves causées par Scedosporium spp. et Fusarium spp.;

- autres infections fongiques invasives sévères avec intolérance ou réfractaires à d'autres médicaments;

- Prévention des infections fongiques «révolutionnaires» chez les patients ayant une fonction immunitaire réduite, fièvre et neutropénie, provenant de groupes à haut risque (receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques, patients avec rechute de leucémie);

- la prévention des infections fongiques invasives chez les patients (adultes et enfants de plus de 12 ans) des groupes à haut risque, tels que les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Contre-indications

Une drogue Voriconazole contre-indiqué chez les patients présentant une sensibilité au voriconazole ou à tout autre composant du médicament.

Utilisation simultanée contre-indiquée du voriconazole et des médicaments suivants (voir la rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»): substrats isoenzyme CYP3UNE4 - la terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide ou quinidine; sirolimus; rifampicine, carbamazépine et les barbituriques à action prolongée (phénobarbital); rifabutine; éfavirenz à des doses de 400 mg et plus une fois par jour (avec du voriconazole aux doses standard); ritonavir à fortes doses (400 mg et plus deux fois par jour); alcaloïdes de l'ergot (ergotamine, dihydroergotamine), qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP3UNE4; Millepertuis (l'inducteur du cytochrome) P450 et P-glycoprotéine).

Une drogue Voriconazole est contre-indiqué chez les enfants de moins de 2 ans.

Soigneusement:

Hypersensibilité à d'autres médicaments - dérivés d'azoles.

Insuffisance sévère du foie, défaillance sévère de la fonction rénale.

Le voriconazole doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de troubles pro-arythmiques. états: augmentation congénitale ou acquise dans l'intervalle QT, cardiomyopathie, en particulier avec l'insuffisance cardiaque, la bradycardie sinusale, la présence arythmie symptomatique, l'utilisation simultanée de médicaments qui provoquent un allongement intervalle QT (voir la section "Instructions spéciales").

Aussi, soyez prudent lorsque vous utilisez le médicament Voriconazole chez les patients présentant des troubles électrolytiques, tels que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie.

Grossesse et allaitement:

Il n'y a pas suffisamment d'informations sur l'utilisation du voriconazole chez la femme enceinte.

Dans les études animales, il a été établi que le médicament a un effet toxique sur la fonction de reproduction. Le risque possible pour l'homme est inconnu. Voriconazole ne devrait pas être utilisé chez les femmes enceintes, sauf lorsque le bénéfice attendu pour la mère dépasse clairement le risque possible pour le fœtus. L'excrétion du voriconazole avec le lait maternel n'a pas été étudiée. Pendant la durée du médicament, l'allaitement doit être interrompu.

Femmes en âge de procréer lors de l'utilisation du médicament Voriconazole devrait utiliser des méthodes fiables de contraception.

Dosage et administration:

Une drogue Voriconazole Il n'est pas recommandé d'administrer sous la forme d'injections de bolus (jet). Le débit de perfusion ne doit pas dépasser 3 mg / kg / h pendant 1-3 heures.

Avant le début du traitement, il est nécessaire de corriger les anomalies électrolytiques telles que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie (voir également la section «Effet secondaire»).

Patients adultes

Nomination de la drogue Voriconazole Il faut commencer par l'administration intraveineuse à la dose de saturation recommandée, afin que le premier jour, une concentration adéquate dans le plasma sanguin puisse être atteinte. L'administration intraveineuse doit être poursuivie pendant au moins 7 jours, après quoi il est possible de passer à la prise orale du médicament, à condition que le patient soit capable de prendre un médicament pour l'administration orale. Compte tenu de la forte biodisponibilité du médicament à prise orale, atteignant 96% (voir rubrique «Pharmacocinétique»), en présence d'indications cliniques, il est possible de passer de l'administration intraveineuse à l'administration orale. médicament sans ajustement de la dose.

Tableau 1. Dosage de Voriconazole

	Intraveineuse	À l'intérieur
	Intraveineuse	Les patients ayant un poids corporel de 40 kg et plus	Les patients pesant moins de 40 kg
La dose de saturation - toutes les indications (les premières 24 heures)	6 mg / kg toutes les 12 heures	Non recommandé	Non recommandé
La dose d'entretien (après les premières 24 heures)
Prévention des infections fongiques invasives chez les patients (adultes et enfants de plus de 12 ans) à haut risque, tels que les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques / prévention des infections fongiques percée chez les patients fébriles	3-4 mg / kg toutes les 12 heures	200 mg toutes les 12 heures	100 mg toutes les 12 heures
Aspergillose invasive / infections causées par Scedosporium spp. et Fusarium spp. / autres infections fongiques invasives graves	4 mg / kg toutes les 12 heures	200 mg toutes les 12 heures	100 mg toutes les 12 heures
Candidémie chez les patients sans neutropénie	3-4 mg / kg toutes les 12 heures	200 mg toutes les 12 heures	100 mg toutes les 12 heures
Candidose de l'oesophage	Pas installé	200 mg toutes les 12 heures	100 mg toutes les 12 heures

Sélection de la dose pour l'administration intraveineuse

Avec une efficacité insuffisante du traitement, la dose d'entretien du médicament Voriconazole pour l'administration intraveineuse peut être augmenté à 4 mgs / kg toutes les 12 heures. Si le patient ne tolère pas le médicament à forte dose, il est réduit à 3 mg / kg toutes les 12 heures.

La durée du traitement doit être aussi courte que possible en fonction de l'effet clinique et des résultats de la recherche mycologique. La durée du traitement ne doit pas dépasser 180 jours.

Prévention chez les adultes et les enfants

L'usage prophylactique du médicament doit être commencé le jour de la transplantation et peut être poursuivi jusqu'à 100 jours. La prolongation de la prophylaxie à 180 jours n'est possible que si le traitement immunosuppresseur est poursuivi ou le développement de la réaction «greffon contre hôte» (TPH). L'innocuité et l'efficacité du voriconazole pendant plus de 180 jours dans les essais cliniques n'ont pas été suffisamment étudiées.

Le schéma posologique pour la prévention est le même que pour le traitement dans les groupes d'âge appropriés.

Utiliser dans des groupes de patients spéciaux

Altération de la fonction rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml / min), on observe un cumul d'un composant auxiliaire de la préparation bétadex du sulfobutylate de sodium. Tellement malade voriconazole devrait être administré par voie orale, sauf lorsque l'utilisation prévue de l'administration intraveineuse dépasse le risque potentiel. Dans de telles situations, la concentration de créatinine doit être surveillée régulièrement et, si elle augmente, la possibilité de changer de traitement à l'intérieur du voriconazole. Voriconazole On en déduit au cours de l'hémodialyse avec une clairance de 121 ml / min. L'hémodialyse de 4 heures n'entraîne pas l'élimination d'une partie significative de la dose de voriconazole et ne nécessite pas de correction. Le sulfobutylate de sodium Betadex est excrété pendant l'hémodialyse avec une clairance de 55 ml / min.

Fonction hépatique altérée

En cas d'atteinte hépatique aiguë, se manifestant par une activité accrue des transaminases «hépatiques»: alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (ACTE), il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose, mais il est recommandé de continuer à surveiller la fonction hépatique. Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A et B selon la classification de Child-Pugh) doivent recevoir une dose standard de voriconazole saturée et la dose d'entretien doit être réduite de 2 fois. Patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère (classe C selon la classification de Child-Pugh) voriconazole devrait être prescrit seulement dans les cas où le bénéfice attendu dépasse le risque possible, et sous surveillance constante pour identifier les signes d'effets toxiques du médicament.

Patients âgés

Ajustements de dose chez les personnes âgées ne sont pas nécessaires.

Utiliser chez les enfants

L'efficacité et la tolérance du voriconazole chez les enfants de moins de 2 ans n'ont pas été établies.

Tableau 2. Le schéma posologique du voriconazole chez les enfants (âgés de 2 à 12 ans) et chez les adolescents âgés de 12 à 14 ans et pesant moins de 50 kg.

Intraveineuse

À l'intérieur

Dose saturée (premier 24 h)

9 mg / kg toutes les 12 heures

Non recommandé

La dose d'entretien (après les premières 24 heures)

8 mg / kg 2 fois par jour

9 mg / kg deux fois par jour (dose maximale de 350 mg deux fois par jour)

Il est recommandé de commencer le traitement par l'administration intraveineuse du médicament, et la possibilité d'administration orale de voriconazole doit être envisagée seulement après l'amélioration clinique et la capacité du patient à prendre des médicaments par voie orale. Il faut tenir compte du fait que l'effet du médicament lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à une dose de 8 mg / kg est environ deux fois plus élevé que lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à une dose de 9 mg / kg. L'utilisation du voriconazole chez les enfants âgés de 2 à 12 ans présentant une insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée.

Chez les adolescents (âgés de 12 à 14 ans et pesant 50 kg ou plus, 15 à 18 ans, quel que soit leur poids corporel) voriconazole dosés de la même manière que pour les adultes.

Correction de dose

Si la réponse clinique du patient est inadéquate, la dose peut être augmentée par paliers de 1 mg / kg (ou 50 mg si la dose orale maximale est initialement de 350 mg).Si l'enfant ne tolère pas le traitement à la dose prescrite, il doit être réduit par paliers de 1 mg / kg (ou 50 mg si une dose orale maximale de 350 mg a été initialement utilisée).

Instructions pour préparer une solution pour perfusions

Une drogue Voriconazole est disponible en flacons à usage unique. Le contenu du flacon est reconstitué par dissolution dans 19 ml d'eau pour préparations injectables et 20 ml d'un concentré clair contenant voriconazole à une concentration de 10 mg / ml. Si le solvant ne pénètre pas dans le flacon sous l'action d'un aspirateur, le flacon ne peut pas être utilisé. Avant utilisation, le volume requis de concentré (voir Tableau 3) est ajouté à la solution de perfusion compatible recommandée (voir ci-dessous), et une solution contenant voriconazole à des concentrations de 0,5 mg / ml à 5 mg / ml.

Tableau 3. Volumes nécessaires de concentré de médicament Voriconazole 10 mg / ml

Poids corporel (kg)	Volumes du concentré de médicament Voriconazole (10 mg / ml) requis pour cuisiner:
Poids corporel (kg)	Dose 3 mg / kg (nombre de flacons)	Dose 4 mg / kg (nombre de flacons)	Dose 6 mg / kg (nombre de flacons)	Dose 8 mg / kg (nombre de flacons)	Dose 9 mg / kg (nombre de flacons)
10	-	4,0 ml (1)	-	8,0 ml (1)	9,0 ml (1)
15	-	6,0 ml (1)	-	12,0 ml (1)	13,5 ml (1)
20	-	8,0 ml (1)	-	16,0 ml (1)	18,0 ml (1)
25	-	10,0 ml (1)	-	20,0 ml (1)	22,5 ml (2)
30	9,0 ml (1)	12,0 ml (1)	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	27,0 ml (2)
35	10,5 ml (1)	14,0 ml (1)	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	31,5 ml (2)
40	12,0 ml (1)	16,0 ml (1)	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	36,0 ml (2)
45	13,5 ml (1)	18,0 ml (1)	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	40,5 ml (3)
50	15,0 ml (1)	20,0 ml (1)	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	45,0 ml (3)
55	16,5 ml (1)	22,0 ml (2)	33,0 ml (2)	44,0 ml (3)	49,5 ml (3)
60	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	36,0 ml (2)	48,0 ml (3)	54,0 ml (3)
65	19,5 ml (1)	26,0 ml (2)	39,0 ml (2)	52,0 ml (3)	58,5 ml (3)
70	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	42,0 ml (3)	-	-
75	22,5 ml (2)	30,0 ml (2)	45,0 ml (3)	-	-
80	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	48,0 ml (3)	-	-
85	25,5 ml (2)	34,0 ml (2)	51,0 ml (3)	-	-
90	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	54,0 ml (3)	-	-
95	28,5 ml (2)	38,0 ml (2)	57,0 ml (3)	-	-
100	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	60,0 ml (3)	-	-

médicament voriconazole, lyophilisat pour la préparation de la solution pour perfusion, est un lyophilisat stérile sans conservateur, destiné à un usage unique. Du point de vue microbiologique, le médicament doit être administré immédiatement. La solution reconstituée (concentré) peut être conservée pendant 24 heures maximum à une température de 2 à 8 ° C si elle a été préparée dans des conditions aseptiques contrôlées.

Le concentré peut être dilué avec les solutions suivantes:

- solution de chlorure de sodium à 0,9% pour l'administration intraveineuse;

solution de lactate rationer pour l'administration intraveineuse;

- 5% de solution de dextrose et une solution de lactate-rationer pour l'administration intraveineuse;

- 5% de solution de dextrose et 0,45% de solution de chlorure de sodium pour administration intraveineuse;

- 5% de solution de dextrose pour l'administration intraveineuse;

- 5% de solution de dextrose et 0,15% de solution de chlorure de potassium pour administration intraveineuse;

- une solution à 0,45% de chlorure de sodium pour administration intraveineuse;

- 5% de solution de dextrose et 0,9% de solution de chlorure de sodium pour administration intraveineuse.

la compatibilité du voriconazole avec d'autres solutions, autres que celles mentionnées ci-dessus, est inconnue.

Effets secondaires:

Les données de tolérance pour le voriconazole sont basées sur les résultats d'une étude menée sur plus de 2000 personnes (1655 patients utilisant voriconazole à des fins thérapeutiques et 279 à des fins prophylactiques) représentées par une population hétérogène (patients atteints de tumeurs sanguines malignes, patients infectés par le VIH avec candidose œsophagienne et infections fongiques réfractaires, patients sans neutropénie avec candidémie ou aspergillose, et volontaires sains). Les réactions défavorables les plus communes sont des anomalies dans le corps de l'oeil, des anomalies dans les résultats des épreuves fonctionnelles de foie, fièvre, rougeurs, vomissement, nausée, diarrhée, mal de tête, oedème périphérique, douleur abdominale et dépression respiratoire. modérément exprimé. La dépendance cliniquement significative de l'innocuité des médicaments sur l'âge, la race et le sexe n'a pas été révélée.

Critères d'estimation de fréquence: très souvent ≥ 10%; souvent de ≥ 1% à <10%: rarement de ≥ 0,1% à <1%; rarement de ≥ 0,01% à <0,1%; rarement -< 0,01 %; on ne sait pas - il est impossible de déterminer la fréquence sur la base des données disponibles.

Du coeur: souvent - arythmie supraventriculaire, tachycardie, bradycardie; rarement - Fibrillation ventriculaire, extrasystole ventriculaire, tachycardie supraventriculaire, tachycardie ventriculaire; rarement - arythmie du type "pirouette", bloc auriculo-ventriculaire complet, blocage du faisceau du faisceau, arythmies ganglionnaires.

Du côté des navires: souvent - hypotension artérielle, phlébite; rarement - Thrombophlébite.

De la part de l'hématopoïèse et du système lymphatique: souvent - agranulocytose (y compris neutropénie fébrile et neutropénie), pancytopénie, thrombocytopénie (y compris purpura thrombocytopénique immunologique), anémie; rarement - dépression de la moelle osseuse, leucopénie, lymphadénopathie, éosinophilie, syndrome de coagulation intravasculaire disséminée.

Du système nerveux: très souvent - mal de tête; souvent - syncope, tremblement, paresthésie, somnolence, vertiges, convulsions, nystagmus; rarement - œdème cérébral, encéphalopathie, trouble extrapyramidal, neuropathie périphérique, ataxie, hypesthésie, dysgueusie (altération de la perception gustative); rarement - encéphalopathie hépatique, syndrome de Guillain-Barre.

Du côté de l'organe de la vision: très souvent - violation de l'organe de vision (y compris la vision brouillée, la vision brouillée, photophobie, chloropia, hromatopsiya, photophobie, daltonisme, tsianopsiya, la présence dans le champ de vision des cercles lumineux autour des lumières, cécité nocturne, oscillopsie, photopsie, scotome scintillant, vision visuelle réduite, brillance visuelle, défaut des champs visuels, opacités flottantes du corps vitré et xantopsie); souvent - une hémorragie dans la rétine de l'œil; rarement - névrite optique, mamelons de l'œdème du nerf optique, crise oculogyre, diplopie, sclérite, blépharite; rarement - atrophie du nerf optique, opacité cornéenne.

Du côté de l'organe de l'ouïe et de l'appareil vestibulaire: rarement - vertiges, hypoacousie, acouphènes.

De la part du système respiratoire, du thorax et du médiastin: très souvent - dépression respiratoire; souvent œ œdème pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë.

Du tractus gastro-intestinal: très souvent - nausée, vomissement, diarrhée, douleur dans le ventre; souvent - chéilite, indigestion, constipation; rarement - duodénite, glossite, pancréatite, œdème de la langue.

Du côté des reins et du système urinaire: souvent - rénale aiguë insuffisance, hématurie; rarement - Nécrose des tubules rénaux, protéinurie, néphrite.

De la peau et des tissus sous-cutanés: très souvent - téméraire; souvent - exfoliative dermatite, alopécie, démangeaisons de la peau, éruption maculo-papuleuse, érythème; rarement - Syndrome de Stevens-Johnson, photosensibilité, urticaire, eczéma, nécrolyse épidermique toxique, œdème de Quincke, érythème polymorphe, psoriasis, dermatite allergique, purpura, éruption papuleuse, éruption maculaire; rarement pseudoporphyrie, érythème persistant de médicament; fréquence inconnue - forme cutanée du lupus érythémateux disséminé.

Du tissu musculo-squelettique et conjonctif: souvent - mal au dos; rarement - l'arthrite; fréquence inconnue - périostite.

Du système endocrinien: rarement - Insuffisance du cortex surrénalien, hypothyroïdie; rarement - hyperthyroïdie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition: très souvent - œdème périphérique; souvent - hypokaliémie, hypoglycémie, hyponatrémie (révélée dans les études post-enregistrement).

Infections et infestations: souvent - sinusite, gastro-entérite, gingivite; rarement - colite pseudomembraneuse, lymphangite, péritonite.

Troubles généraux et troubles au site d'injection: très souvent - fièvre; souvent - frissons, asthénie, douleur thoracique, syndrome grippal, œdème facial (y compris œdème périorbitaire, gonflement des lèvres et gonflement de la bouche); rarement - réaction / inflammation au site d'injection.

Du système immunitaire: rarement - réactions allergiques; rarement - réactions anaphylactoïdes.

Du système hépatobiliaire: très souvent - Écarts par rapport à la norme des résultats des tests hépatiques fonctionnels (activité accrue de l'aspartate aminotransférase, de l'alanine aminotransférase, de la phosphatase alcaline, de la gamma-glutamyltransférase, de la lactate déshydrogénase, de l'hyperbilirubinémie); souvent - jaunisse, ictère cholestatique, hépatite; rarement - Insuffisance hépatique, cholécystite, cholélithiase, hypertrophie du foie.

Troubles mentaux: souvent - hallucinations, confusion, dépression, anxiété, insomnie, agitation.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris les kystes et les polypes): fréquence inconnue - carcinome épidermoïde de la peau.

Recherche: souvent - augmenter la concentration de créatinine dans le sang; rarement allongement d'intervalle QT sur un électrocardiogramme, une augmentation de la concentration d'urée dans le sang, une augmentation de la concentration de cholestérol dans le sang.

Effet secondaire lorsqu'il est utilisé chez les enfants:

Il a été constaté que les effets indésirables du médicament chez les enfants âgés de 2 à 12 ans sont similaires à ceux des adultes. Les enfants avaient une fréquence plus élevée d'activité enzymatique hépatique. Au cours des études post-enregistrement, le développement de la pancréatite chez les enfants traités par le voriconazole a été révélé, ainsi que la fréquence plus fréquente des réactions cutanées.

Surdosage:

Il y a trois cas de surdosage accidentel. Tous ces cas sont survenus chez des enfants ayant reçu une dose de voriconazole par voie intraveineuse, soit cinq fois la dose recommandée.

Il y a un rapport d'un seul cas de photophobie durant 10 minutes. L'antidote du voriconazole est inconnu. En cas de surdosage, une thérapie symptomatique et de soutien est indiquée.

Le voriconazole est excrété pendant l'hémodialyse avec une clairance de 121 ml / min, betadax sulfobutylate de sodium - avec une clairance de 55 ml / min. En cas de surdosage d'hémodialyse peut favoriser l'élimination du voriconazole et du sulfobutylate de bétadex organisme.

Interaction:

Les inhibiteurs ou les inducteurs des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4) peuvent provoquer, respectivement, une augmentation ou une diminution de la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin.

Le voriconazole inhibe l'activité des isoenzymes du cytochrome P450 - CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 - et peut augmenter les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par les isoenzymes du cytochrome P450

Tableau 4. Interaction du voriconazole avec d'autres médicaments et recommandations avec application simultanée.

Drogue (mécanisme d'interaction)	Interaction: changements paramètres pharmacocinétiques (%)	Recommandations pour une application simultanée
Astémizole, cisapride, pimozide, quinidine et terfénadine [substrats de l'isoenzyme CYP3A4]	Les interactions n'ont pas été étudiées, mais il existe une forte probabilité que des concentrations élevées de ces médicaments puissent entraîner un allongement de l'intervalle QTc et, dans de rares cas, l'apparition d'une tachycardie pirouette ventriculaire.	Contre-indiqué.
Carbamazépine et les barbituriques à action prolongée (par exemple, phénobarbital, mefobarbital) [puissants inducteurs du cytochrome P450]	L'interaction n'a pas été étudiée, cependant carbamazépine et les barbituriques à longue durée d'action sont susceptibles de réduire considérablement les concentrations plasmatiques de voriconazole.	Contre-indiqué.
Efavirenz (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse) [inducteur du cytochrome P450; inhibiteur et substrat de l'isoenzyme CYP3A4]
L'utilisation simultanée de l'éfavirenz à la dose de 400 mg une fois par jour et du voriconazole à la dose de 200 mg deux fois par jour *	Tige éfavirenz ↑ 38% AUCt éfavirenz ↑ 44% Smax voriconazole ↓ 61% AUCt voriconazole ↓ 77%	L'utilisation de doses standard de voriconazole et d'éfavirenz 400 mg une fois par jour est contre-indiquée. L'application simultanée est possible. si la dose d'entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg deux fois par jour, et la dose d'éfavirenz est réduite à 300 mg une fois par jour. Avec l'arrêt du traitement par le voriconazole, la dose initiale d'éfavirenz doit être rétablie.
Application simultanée de 300 mg d'éfavirenz une fois par jour et de 400 mg de voriconazole deux fois par jour *	En comparaison avec l'éfavirenz 600 mg une fois par jour: Tiges d'éfavirenz <-> AUCt éfavirenz ↑ 17% En comparaison avec voriconazole 200 mg deux une fois par jour: Smax voriconazole ↑ 23% AUCt voriconazole ↓ 7%
Alcaloïdes de l'ergot (p. Ex. Ergotamine et dihydroergotamine) [substrats de l'isoenzyme CYP3A4]	L'interaction du voriconazole avec les alcaloïdes de l'ergot (ergotamine et dihydroergotamine) n'a pas été étudiée, mais il y a une forte probabilité que voriconazole peut provoquer une augmentation des concentrations de ces médicaments dans le plasma sanguin et conduire à l'ergotisme.	Contre-indiqué.
Rifabutine [puissant inducteur du cytochrome P450]
300 mg une fois par jour	Stach voriconazole ↓ 69% AUCt voriconazole ↓ 78% Tiges de rifabutine ↑ 195% AUCt Rifabutine ↑ 331%	Contre-indiqué.
300 mg une fois par jour (avec application simultanée de 400 mg de voriconazole deux fois par jour) *	En comparaison avec le voriconazole 200 mg deux fois par jour: Smax voriconazole ↑ 104% AUCt de voriconazole ↑ 87%	Contre-indiqué.
Rifampicine (600 mg une fois par jour) [puissant inducteur du cytochrome P450]	Smax voriconazole ↓ 93% AUCt voriconazole ↓ 96%	Contre-indiqué.
Ritonavir (inhibiteur de la protéase) [puissant inducteur du cytochrome P450; inhibiteur et substrat de l'isoenzyme СUR3А4]
Des doses élevées (400 mg deux fois par jour)	Stax et AUCT du ritonavir <-> Sta voriconazole ↓ 66% AUCt voriconazole ↓ 82%	L'utilisation simultanée de voriconazole et de fortes doses de ritonavir (400 mg et plus deux fois par jour) est contre-indiquée.
Faibles doses (100 mg deux fois par jour) *	Stents de ritonavir ↓ 25% AUCt de ritonavir ↓ 13% Smax voriconazole ↓ 24% AUCt voriconazole ↓ 39%	Appliquer simultanément voriconazole et ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) ne doit être administré que si le bénéfice attendu de la prise de voriconazole dépasse de manière significative le risque de leur utilisation combinée.
Millepertuis perforé [inducteur du cytochrome P450 et de la P-glycoprotéine] 300 mg trois fois par jour (application simultanée avec une dose unique de 400 mg de voriconazole)		Contre-indiqué.
	Selon une recherche indépendante: AUC_0-∞voriconazole ↓ 59%	Contre-indiqué.
Everolimus [substrat de l'isoenzyme CYP3A4 et P-glycoprotéine]	L'interaction n'a pas été étudiée, cependant voriconazole, probablement, peut augmenter de manière significative les concentrations plasmatiques d'everolimus.	L'utilisation simultanée n'est pas recommandée, car on s'attend à ce que voriconazole augmente considérablement la concentration d'évérolimus dans le plasma sanguin. Pour le moment, il n'y a pas assez d'informations pour recommander une correction du schéma posologique.
Fluconazole (200 mg une fois par jour) [inhibiteur des isoenzymes CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4]	Smax voriconazole ↑ 57% AUCt voriconazole ↑ 79% Les changements de C max et AUCt de fluconazole ne sont pas établis.	Un régime approprié pour l'ajustement de la dose et / ou la fréquence de réception du voriconazole et du fluconazole n'est pas établi. Au cas où voriconazole est utilisé après le fluconazole, il est recommandé de surveiller attentivement les réactions indésirables associées à l'utilisation du voriconazole.
Phénytoïne [substrat de l'isoenzyme CYP2C9 et puissant inducteur du cytochrome P450]		Éviter l'administration simultanée de voriconazole et de phénytoïne, sauf dans les cas. lorsque l'utilisation pour le patient dépasse le risque. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de phénytoïne.L'application simultanée n'est possible que si la dose d'entretien du voriconazole est augmentée à 5 mg / kg par voie intraveineuse ou 200 mg à 400 mg par voie orale deux fois par jour (chez les patients pesant moins de 40 kg de 100 mg à 200 mg par voie orale deux fois par jour).
300 mg une fois par jour	Smax voriconazole ↓ 49% AUCt voriconazole ↓ 69%
300 mg une fois par jour (application simultanée de 400 mg de voriconazole deux fois par jour) *	Les étapes de la phénytoïne ↑ 67% AUCt de phénytoïne ↑ 81% En comparaison avec le voriconazole 200 mg deux fois par jour, Smax voriconazole ↑ 34% AUCt de voriconazole ↑ 39%
Anticoagulants		Si les patients recevant des préparations de coumarine sont prescrits voriconazole, il est nécessaire de surveiller le temps de prothrombine à de courts intervalles et de sélectionner de manière appropriée des doses d'anticoagulants.
Warfarine (30 mg une fois avec du voriconazole 300 mg deux fois par jour) [substrat d'isoenzyme CYP2C9]	L'augmentation du temps maximal de prothrombine était approximativement double.
D'autres anticoagulants oraux, par exemple, la fénoprokumone, acénocoumarol [Substrats des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4]	Il est entendu que voriconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de coumarines, ce qui peut entraîner une augmentation du temps de prothrombine.
Benzodiazépines (par exemple, midazolam, trazolam, alprazolam) [substrats de l'isoenzyme CYP3A4]	In vitro voriconazole peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des benzodiazépines, métabolisées par l'isozyme CYP3A4, et provoquer le développement d'une sédation prolongée.	Il est recommandé d'évaluer l'adéquation de l'ajustement posologique pour les benzodiazépines.
Immunosuppresseurs [substrats de l'isoenzyme CYP3A4]
Sirolimus (2 mg une fois)	Selon une étude indépendante: Étamines de sirolimus ↑ 6,6 fois AUC_0-∞sirolimus ↑ 11 fois	L'utilisation simultanée du voriconazole et du sirolimus est contre-indiquée. Lorsque le voriconazole est prescrit aux patients recevant ciclosporine, il est recommandé de réduire de moitié la dose de cyclosporine et de surveiller sa concentration dans le plasma sanguin. Une augmentation de la concentration de cyclosporine s'accompagne d'une néphrotoxicité. Après l'élimination du voriconazole, il est nécessaire de contrôler la concentration de cyclosporine et, si nécessaire, d'augmenter sa dose. Avec la nomination de voriconazole aux patients, recevoir tacrolimus, il est recommandé de réduire la dose de ce dernier à un tiers et de contrôler sa concentration dans le plasma sanguin. Augmenter concentrations tacrolimus accompagné par néphrotoxicité. Après l'annulation de voriconazole, il est nécessaire de surveiller la concentration de tacrolimus et, si nécessaire, augmenter sa dose.
Cyclosporine (chez les patients ayant subi une transplantation rénale et qui sont dans un état stable)	Cmax cyclosporine ↑ 13% AUCt cyclosporine ↑ 70%
Tacrolimus (0,1 mg / kg une fois)	Tram du tacrolimus ↑ 117% Tacrolimus AUCt ↑ 221%
Opiacés à longue durée d'action [substrats de l'isoenzyme CYP3A4]
oxycodone (10 mg une fois)	selon une étude indépendante: oxydes d'oxymodone ↑ 1,7 fois auc_0-∞oxycodone \| en 3,6 fois	il faut évaluer la possibilité de réduire la dose d'oxycodone et d'autres opiacés à action prolongée métabolisés par l'isoenzyme cyp3a4 (p. ex. hydrocodone). Il peut être nécessaire de surveiller l'état du patient à de courts intervalles pour le développement de réactions indésirables associées aux opiacés. une augmentation de la concentration de méthadone dans le plasma sanguin entraîne la manifestation d'effets toxiques, y compris la prolongation de l'intervalle qt. Il est recommandé que le patient soit fréquemment surveillé pour le développement de réactions indésirables et la toxicité (y compris la prolongation de l'intervalle qt) associée à la méthadone. vous devrez peut-être réduire la dose de méthadone.
méthadone (32-100 mg une fois par jour) [substrat de l'isoenzyme cyp3a4]	de r-méthadone (métabolite actif) ↑ 31% auct r-méthadone (métabolite actif) ↑ 47% сmах s-méthadone ↑ 65% auct s-méthadone ↑ 103%
médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (NVP) [substrats d'isoenzymes cyp2c9]		les patients doivent être observés afin d'identifier les effets toxiques possibles et, si nécessaire, ajuster la dose de NVP.
ibuprofène (400 mg une fois)	de s-ibuprofène ↑ 20% auc_0-∞s-ibuprofène ↑ 100%
diclofénac (50 mg une fois)	de diclofénac ↑ 114% auc_0-∞diclofénac ↑ 78%
oméprazole (40 mg une fois par jour) * [inhibiteur de l'isoenzyme cyp2c19; substrat cyp2c19 et cyp3a4]	d'oméprazole ↑ 116% auct d'oméprazole ↑ 280% de variconazole ↑ 15% auct voriconazole ↑ 41% Le voriconazole peut également inhiber l'action d'autres inhibiteurs de la pompe à protons, qui sont des substrats de l'isoenzyme cyp2c19, ce qui peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.	la correction de la dose de voriconazole n'est pas requise. Au début du traitement par le voriconazole chez les patients recevant déjà un traitement par l'oméprazole à des doses de 40 mg ou plus, une réduction de la dose d'oméprazole est recommandée dans la moitié des cas.
contraceptifs oraux * [substrats de l'isoenzyme cyp3a4; inhibiteurs de l'isoenzyme cyp2c19] noréthistérone / éthinylestradiol (1 mg / 0,35 mg une fois par jour)	éthanol œstradiol ↑ 36% auct d'éthinylestradiol ↑ 61% de noréthistérone ↑ 15% auct de noréthistérone ↑ 53% de variconazole ↑ 14% auct voriconazole ↑ 46%	Il est recommandé de surveiller l'état du patient pour le développement de réactions indésirables associées à l'utilisation de contraceptifs oraux et de voriconazole.
analgésiques narcotiques d'action courte [substrats de l'isoenzyme cyp3a4]		il convient d'évaluer la possibilité de réduire la dose d'alfentanil, de fentanyl et d'autres analgésiques narcotiques à action brève ayant une structure chimique similaire à l'alfentanil et métabolisée par l'isoenzyme cyp3a4 (par exemple, le sufentanil). les patients doivent être sous surveillance constante pour prévenir l'oppression de la fonction respiratoire ou d'autres effets secondaires associés à l'utilisation d'analgésiques narcotiques à action rapide, et si nécessaire, leur dose doit être réduite.
alfentanil (une dose unique de 20 μg / kg avec l'utilisation simultanée de naloxone)	selon une étude indépendante: auc_0-∞ alfentanil ↑ 6 fois
fentanyl (une dose unique de 5 μg / kg)	selon une étude indépendante: auc_0-∞ fentanyl ↑ 1,34 fois
statines (par exemple, lovastatine) [substrats de l'isoenzyme cyp3a4]	l'interaction n'a pas été étudiée, cependant, voriconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de statines qui sont métabolisées par l'isoenzyme cyp3a4 et peut entraîner une rhabdomyolyse.	devrait évaluer la possibilité de réduire la dose de statines.
dérivés de sulfonylurées (par exemple, tolbutamide, glipizide, glibenclamide) [substrats d'isoenzymes cyp2c19]	l'interaction n'a pas été étudiée, cependant, voriconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de sulfonylurées et provoquer une hypoglycémie.	il est nécessaire de surveiller attentivement la concentration de glucose dans le plasma sanguin.
alcaloïdes de vinca (par exemple, vincristine et vinblastine) [substrats de l'isoenzyme cyp3a4]	Le voriconazole peut augmenter les alcaloïdes vinca (vincristine et vinblastine) dans le plasma sanguin et provoquer une neurotoxicité.	il est recommandé d'évaluer la possibilité de corriger la dose de vinca alcaloïdes.
d'autres inhibiteurs de protéase (ip) vich (par exemple, saquinavir, amprenavir et nelfinavir)* [inhibiteurs et substrats de l'isoenzyme cyp3a4]	Des études in vitro indiquent que voriconazole peut inhiber le métabolisme des inhibiteurs de la protéase VIH: saquinavir, amprénavir et nelfinavir. à leur tour, les inhibiteurs de la protéase du VIH peuvent supprimer le métabolisme du voriconazole.	Il est recommandé que le patient soit soigneusement surveillé pour tout développement de n'importe quelle toxicité de médicament et / ou manque d'action. vous devrez peut-être ajuster la dose de médicaments.
d'autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (nniot) (p. ex. delavirdine, névirapine)* [inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome p450 et substrats de l'isoenzyme cyp3a4]	Des études in vitro ont montré que le métabolisme du voriconazole peut être inhibé par l'action du niott, et voriconazole à son tour, peut inhiber le métabolisme de niott. sur la base des résultats de l'étude de l'effet de l'éfavirenz sur voriconazole on peut supposer que le niote peut améliorer le métabolisme du voriconazole.	Il est recommandé que le patient soit soigneusement surveillé pour la toxicité de drogue et / ou le manque d'action. il peut être nécessaire d'ajuster la dose de médicaments.
cimétidine (400 mg deux fois par jour) [inhibe de manière non spécifique le cytochrome p450 et augmente le pH du suc gastrique]	de variconazole ↑ 18% auct voriconazole ↑ 23%	la correction de la dose n'est pas requise.
digoxine (0,25 mg une fois par jour) [substrat de p-glycoprotéine]	de digoxine <-> auct de la digoxine <->	la correction de la dose n'est pas requise.
indinavir (800 mg trois fois par jour) [inhibiteur et substrat de l'isoenzyme cyp3a4]	de digoxine <-> auct de la digoxine <-> de variconazole <-> auct de voriconazole <->	la correction de la dose n'est pas requise.
les antibiotiques du groupe des macrolides		la correction de la dose n'est pas requise.
érythromycine (1 g deux fois par jour) [inhibiteur de l'isoenzyme cyp3a4]	Smax et auct de voriconazole <->
azithromycine (500 mg une fois par jour)	Smax et auct de voriconazole <-> l'effet du voriconazole sur le métabolisme de l'érythromycine ou de l'azithromycine est inconnu.
acide mycophénolique (1 g une fois) [Substrat uridine-5 '-diphosphate-glucuronyltransférase]	Acide mycophénolique <-> auct de l'acide mycophénolique <->	la correction de la dose n'est pas requise.
prednisolone (60 mg une fois) [substrat de l'isoenzyme cyp3a4]	de prednisolone ↑ 11% auc_0-∞prednisolone ↑ 34%	la correction de la dose n'est pas requise.
ranitidine (150 mg deux fois par jour) [augmente le pH du suc gastrique]	Smax et auct de voriconazole <->	la correction de la dose n'est pas requise.

Le paramètre pharmacocinétique basé sur l'intervalle de confiance de 90% de la valeur géométrique moyenne est à l'intérieur (<->), au-dessus (↑) ou en dessous (↓) de l'intervalle de 80% à 125%.

* impact mutuel.

auct, auc_0-∞- l'aire sous la courbe "concentration-temps" pendant la période de dosage, depuis le moment de l'administration du médicament jusqu'à la concentration visible dans le plasma sanguin, depuis le moment de l'administration du médicament jusqu'à l'infini, respectivement.

incompatibilité pharmaceutique

Le voriconazole est incompatible avec une solution de bicarbonate de sodium à 4,2%, il n'est donc pas recommandé de l'utiliser comme solvant. la compatibilité avec d'autres concentrations de bicarbonate de sodium est inconnue.

le médicament voriconazole ne peut pas être administré concomitamment avec des produits sanguins ou des solutions d'électrolytes à concentration élevée, même si des cathéters séparés sont utilisés pour les perfusions.

la perfusion du médicament voriconazole ne doit pas être réalisée par un seul cathéter ou une canule avec d'autres médicaments, y compris les préparations pour la nutrition parentérale (aminofuzine 10% plus). cependant, le médicament peut être administré simultanément avec une nutrition parenterale complète et avec des solutions d'électrolytes de faible concentration par des cathéters séparés ou une entrée séparée d'un cathéter multicanal.

le médicament voriconazole ne doit pas être confondu avec d'autres médicaments, sauf ceux énumérés dans la section «Instructions pour la préparation d'une solution pour perfusions».

Instructions spéciales:

La prise du matériel pour l'ensemencement et d'autres tests de laboratoire (sérologie, histopathologie) dans le but d'isoler et d'identifier les agents pathogènes doit être effectuée avant le début du traitement.Le traitement peut commencer avant les résultats des tests de laboratoire. Cependant, après avoir reçu ces résultats, il est nécessaire d'ajuster la thérapie antifongique.

Les espèces qui causent le plus souvent l'infection chez les humains comprennent S. albicans, DE. parapsilose, DE. tropicalis, DE. glabrata et DE. Krusei, tandis que pour tous, la concentration minimale inhibitrice (CMI) du voriconazole est habituellement inférieure à 1 mg / ml. mais dans in vitro activité du voriconazole contre les champignons de différentes espèces Candidose ne pas est le même. En particulier, la CMI du voriconazole pour les isolats résistants au fluconazole DE. glabrata est proportionnellement plus élevé que la CMI pour les isolats sensibles au fluconazole. À cet égard, les champignons du genre Candidose identifier dans tous les cas possibles le niveau de l'espèce. S'il est possible de déterminer la sensibilité des champignons aux médicaments antifongiques, les valeurs de la CMI doivent être interprétées en utilisant des critères de seuil.

Souches cliniques isolées de micro-organismes, qui ont une sensibilité réduite au voriconazole. Cependant, l'augmentation des concentrations inhibitrices minimales (CMI) ne permet pas toujours de prédire l'inefficacité clinique: il y a des cas où voriconazole était efficace chez les patients infectés par des micro-organismes résistants aux autres azoles. Évaluer la corrélation entre l'activité du voriconazole dans des conditions dans in vitro et les résultats du traitement clinique sont difficiles, étant donné la complexité des patients qui ont été inclus dans les essais cliniques. Les concentrations limites de voriconazole, qui permettent d'évaluer la sensibilité à ce médicament, n'ont pas été établies.

Les effets indésirables du système cardiovasculaire.

L'utilisation de voriconazole est associée à l'allongement de l'intervalle QT sur un électrocardiogramme, qui s'accompagne de rares cas de fibrillation / flutter ventriculaire chez des patients gravement malades présentant de multiples facteurs de risque, tels qu'une chimiothérapie cardiotoxique, une cardiomyopathie, une hypokaliémie et un traitement concomitant, qui pourraient contribuer au développement de cette complication.

Le voriconazole doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant les états potentiellement pro-arythmiques suivants:

- intervalle d'allongement congénital ou acquis QT;

- cardiomyopathie, en particulier en association avec une insuffisance cardiaque;

- bradycardie sinusale;

- arythmies existantes avec manifestations cliniques;

- l'utilisation simultanée de médicaments qui prolongent l'intervalle QT (voir la section "Interactions avec d'autres médicaments").

Les troubles électrolytiques, par exemple l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie, si nécessaire, doivent être surveillés et éliminés avant et pendant le traitement par le voriconazole.

Lorsque testé sur des volontaires sains, les effets du voriconazole sur l'intervalle QT sur ECG en utilisant des doses uniques dépassant la dose quotidienne habituelle pas plus de 4 fois, il a été constaté qu'aucun des sujets ont été observés augmenter l'intervalle QT à 60 millisecondes ou plus de la norme. En outre, aucun des sujets il n'y avait pas d'excès de l'intervalle au-dessus du seuil cliniquement significatif dans 500 msec.

Hépatotoxicité.

La fréquence de l'augmentation cliniquement significative de l'activité des transaminases «hépatiques» chez les patients voriconazole, est de 13,4%. Dans la plupart des cas, les paramètres de la fonction hépatique sont normalisés à la fois pendant la poursuite du traitement sans modification de la dose ou après sa correction, et après l'arrêt du traitement. Lorsque le voriconazole était utilisé, les cas d'hépatotoxicité sévère (ictère, hépatite et insuffisance hépatocellulaire entraînant la mort) étaient rares chez les patients atteints de maladies sous-jacentes graves.

Des phénomènes indésirables du foie sont observés, principalement, chez les patients atteints de maladies graves, principalement des tumeurs sanguines malignes. Chez les patients sans facteurs de risque, des réactions transitoires du foie, y compris l'hépatite et la jaunisse, sont observées. Le dysfonctionnement du foie est habituellement réversible et passe après l'arrêt du traitement.

Surveillance de la fonction hépatique.

Pendant le traitement par le voriconazole, il est recommandé de surveiller constamment la fonction hépatique chez les enfants et les adultes. La prise en charge clinique de ces patients doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonction hépatique (en particulier, détermination de l'activité ACTE et ALT) au début du traitement par le voriconazole et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement. Dans le cas de la poursuite du traitement en l'absence de changements dans les paramètres biochimiques de la fonction hépatique, la fréquence de l'examen de laboratoire peut être réduite à une fois par mois. Avec une augmentation marquée des paramètres biochimiques de la fonction hépatique voriconazole devrait être aboli, à moins que le rapport entre les avantages et les risques de la thérapie selon l'évaluation médicale ne justifie pas son utilisation continue.

Troubles visuels

Dans le traitement par le voriconazole, environ 21% des patients présentent une déficience visuelle: vision floue, altération de la vision des couleurs ou photophobie.

Les troubles visuels sont transitoires et complètement réversibles: dans la plupart des cas, ils disparaissent spontanément en 60 minutes. Avec l'utilisation répétée de voriconazole, il y a un affaiblissement de leur gravité.Les troubles visuels sont généralement facilement exprimés, nécessitent rarement l'arrêt du traitement et n'entraînent aucune conséquence à distance.

Le mécanisme du développement des violations visuelles est inconnu. Il a été constaté que le voriconazole réduit l'amplitude des ondes sur l'électrorétinogramme (ERG) chez des volontaires sains. Ces changements n'augmentent pas l'ERG avec un traitement continu pendant 29 jours et disparaissent complètement après l'arrêt du voriconazole.

Le traitement prolongé par le voriconazole (169 jours en moyenne) chez les patients atteints de paracoccidioïdose n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la fonction visuelle confirmé par les résultats des tests d'acuité visuelle, de champs visuels, de perception des couleurs et de sensibilité aux contrastes.

Selon les données de recherche post-marketing, le développement de cas de troubles visuels est rapporté, qui persistent depuis longtemps, notamment, l'apparition de «linceuls» devant les yeux, la névrite optique et l'œdème du disque optique. Il est à noter que ces troubles se développent le plus souvent chez des patients gravement malades et / ou recevant une thérapie concomitante, qui peut provoquer de tels phénomènes indésirables.

Les effets indésirables des reins.

Chez les patients gravement malades recevant voriconazole, il y avait des cas de développement de l'insuffisance rénale aiguë, qui était probablement associée au traitement des maladies primaires ou concomitantes avec des médicaments néphrotoxiques.

Surveillance de la fonction rénale.

Les patients doivent être observés pour identifier les signes d'altération de la fonction rénale. Pour ce faire, il est nécessaire d'effectuer des tests de laboratoire, en particulier pour déterminer la concentration de créatinine dans le sérum sanguin (voir rubrique "Mode d'administration et dose").

Surveillance de la fonction pancréatique.

Les adultes et les enfants présentant des facteurs de risque de pancréatite aiguë (chimiothérapie récente, greffe de cellules souches hématopoïétiques) doivent subir un test (détermination de l'activité de l'amylase et de la lipase dans le sérum sanguin) pour traiter le traitement par le voriconazole.

Effets secondaires indésirables de la peau.

Lorsque le traitement par voriconazole développe souvent des réactions cutanées, surtout chez les patients souffrant de maladies sous-jacentes graves, tout en prenant d'autres médicaments. Dans la plupart des cas, une éruption cutanée légère à modérée a été notée.

Au cours du traitement par le voriconazole, les patients ont présenté de rares cas de réactions cutanées exfoliatives, comme le syndrome de Stevens-Johnson. Si le patient développe des réactions cutanées exfoliatives, voriconazole devrait être Annuler. Étant donné que le traitement par le voriconazole permet le développement de la photosensibilisation, il est recommandé aux patients (y compris les enfants) de ne pas s'exposer directement à la lumière du soleil et de prendre des mesures de protection contre les rayons ultraviolets. (SPF).

Traitement prolongé

Chez les patients présentant des réactions de photosensibilité de la peau et des facteurs de risque supplémentaires, le développement d'un carcinome épidermoïde de la peau et d'un mélanome sur fond de traitement prolongé est rapporté. Si un patient subit des réactions phototoxiques, il doit être consulté par des spécialistes appropriés et envoyé à un dermatologue. Le voriconazole doit être envisagé. Avec la poursuite du traitement par le voriconazole, malgré l'apparition de lésions cutanées phototoxiques, le patient doit régulièrement subir un examen dermatologique en vue d'une détection et d'un traitement précoces des maladies cutanées précancéreuses. Si un patient développe une lésion cutanée associée à des maladies précancéreuses de la peau, un carcinome épidermoïde du feu mélanome de la peau, vous devriez envisager d'arrêter le traitement par le voriconazole.

Périostite non infectieuse.

Des cas de périostite ont été rapportés chez des patients après une greffe recevant un traitement à long terme par le voriconazole. Le traitement par le voriconazole doit être interrompu si le patient présente une douleur osseuse et si la radiographie montre des changements caractéristiques de la périostite.

Utilisez chez les enfants.

L'efficacité et la tolérance du voriconazole chez les enfants de moins de 2 ans n'ont pas été étudiées. Voriconazole est indiqué pour une utilisation chez les enfants âgés de 2 ans et plus avec une surveillance continue de la fonction hépatique. La biodisponibilité du voriconazole pour l'administration orale chez les enfants âgés de 2 à 12 ans peut être réduite par une diminution de l'absorption ou une diminution du poids corporel. Dans de tels cas, l'administration intraveineuse de voriconazole est indiquée.

La fréquence des réactions phototoxiques chez les enfants est plus élevée. En raison du fait que les lésions phototoxiques peuvent dégénérer en carcinome épidermoïde (PKC), les enfants devraient prendre des mesures strictes pour protéger la peau contre les rayons ultraviolets. Il est conseillé aux enfants présentant des signes de photo-vieillissement de la peau, tels que le lentigo ou les taches de rousseur, d'éviter le soleil et d'être examinés par un dermatologue même après l'arrêt du traitement.

Analgésiques narcotiques de courte action (substrats d'isoenzyme CYP3UNE4)

Puisque la demi-vie de l'alfentanil lorsqu'il est utilisé simultanément avec le voriconazole est multipliée par 4, une surveillance attentive phénomènes indésirables associés à l'utilisation d'analgésiques narcotiques, y compris une surveillance plus longue de la fonction respiratoire.

Analgésiques narcotiques à action prolongée (substrats d'isoenzyme CYP3UNE4)

Il devrait être possible de réduire la dose d'oxycodone et d'autres analgésiques narcotiques à action prolongée, métabolisés par l'isoenzyme CYP3UNE4 (hydrocodone) avec application simultanée avec le voriconazole.Il est nécessaire de surveiller attentivement les phénomènes indésirables associés à l'utilisation d'analgésiques narcotiques (voir la section «Interaction avec d'autres médicaments»).

Phénytoïne (puissant inducteur du cytochrome P450 et substrat des isoenzymes) CYP2C9)

Avec l'utilisation simultanée de la phénytoïne et du voriconazole, il est recommandé de surveiller continuellement la concentration de phénytoïne. Si possible, l'utilisation simultanée du voriconazole et de la phénytoïne doit être évitée, sauf si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel (voir «Interactions avec d'autres médicaments»).

Efavirenz (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, inducteur du cytochrome P450, inhibiteur et substrat isoenzymatique CYP3UNE4)

En cas d'utilisation simultanée du voriconazole et de l'éfavirenz, la dose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg deux fois par jour et la dose d'éfavirenz doit être réduite à 300 mg toutes les 24 heures (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»).

Rifabutine

L'utilisation simultanée du voriconazole et de la rifabutine est contre-indiquée rifabutine réduit de manière significative la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin.

Ritonavir (puissant inducteur du cytochrome P450, inhibiteur et substrat de l'isoenzyme CYP3UNE4)

Appliquer simultanément voriconazole et ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) ne doit être administré que si le bénéfice attendu de la prise de voriconazole est significativement supérieur au risque de leur utilisation combinée (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions avec d'autres médicaments»).

Everolimus (substrat isoenzymatique CYP3UNE4 et P-glycoprotéine)

L'utilisation simultanée de voriconazole et d'everolimus n'est pas recommandée, car on s'attend à ce que voriconazole augmente considérablement la concentration d'évérolimus dans le plasma du sang. Pour le moment, il n'y a pas suffisamment d'informations pour correction du régime posologique.

Méthadone (substrat isoenzymatique CYP3UNE4)

Une augmentation de la concentration de méthadone dans le plasma sanguin entraîne l'apparition d'effets toxiques, y compris l'allongement de l'intervalle QT. Avec l'utilisation simultanée de voriconazole et de méthadone, il est nécessaire de surveiller de près la manifestation des effets indésirables et toxiques. Si nécessaire, la dose de méthadone peut être réduite (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments").

Fluconazole (inhibiteur des isoenzymes CYP2C9, CYP2C19 et CYP3UNE4)

L'utilisation simultanée du voriconazole et du fluconazole chez des volontaires sains entraîne une augmentationmune main AUCt voriconazole. Un régime approprié pour l'ajustement de la dose et / ou la fréquence de réception du voriconazole et du fluconazole n'est pas établi. Au cas où voriconazole est utilisé après le fluconazole, il est recommandé de surveiller attentivement les réactions indésirables associées à l'utilisation du voriconazole.

La teneur en sodium

Chaque flacon de médicament contient 217,6 mg de sodium, ce qui doit être pris en compte lors de l'utilisation du médicament chez les patients qui adhèrent à un régime à teneur réduite en sodium.

Réactions associées à l'introduction

Lors de l'administration intraveineuse de voriconazole, il existe des perfusions associées à la perfusion, en particulier des «marées» de sang sur la peau du visage et des nausées. Si ces symptômes sont exprimés, alors l'opportunité d'arrêter le traitement doit être discutée (voir la section «Effet secondaire»).

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Le voriconazole peut entraîner une déficience visuelle transitoire et réversible, notamment l'apparition d'un «voile» devant les yeux, une perception visuelle altérée / accrue et / ou une photophobie. En présence de tels symptômes, les patients doivent éviter d'effectuer des actions potentiellement dangereuses, en particulier , conduire des véhicules ou utiliser un équipement complexe. Lors de la prise de voriconazole, les patients ne doivent pas conduire la voiture la nuit.

Forme de libération / dosage:Liofilizate pour la préparation de concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion 200 mg.

Emballage:Par 200 mg de voriconazole dans les flacons de verre neutre incolore I de la classe hydrolytique, scellés avec des bouchons en caoutchouc avec un couvercle en aluminium à couvercle en plastique "flip-de". Pour chaque bouteille, collez l'étiquette auto-adhésive.

1 bouteille avec les instructions d'utilisation est placé dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

Conserver dans un endroit sombre à une température ne dépassant pas 30 ° C. Conserver hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-004210

Date d'enregistrement:24.03.2017

Date d'expiration:24.03.2022

Le propriétaire du certificat d'inscription:BIOCAD, CJSC BIOCAD, CJSC Russie

Fabricant: & nbsp

BIOCAD, CJSC Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp04.05.2017

Instructions illustrées

Instructions

Voriconazole (Voriconazole)