Vorikoz - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: amidon de maïs, prégélatinisé, 24,75 mg / 99,00 mg, crospovidone 3,75 mg / 15,00 mg, mannitol 62,50 mg / 250,00 mg, stéarate de magnésium 1,50 mg / 6,00 mg, croscarmellose sodique - 7,50 mg / 30,00 mg;

gaine de film): Rampage White II (85F18422) (alcool polyvinylique 1,20 mg / 4,8 mg, dioxyde de titane 0,75 mg / 3,0 mg, macrogol 4000 0,606 mg / 2,424 mg, talc 0,444 mg / 1,776 mg) 3 mg / 12 mg.

La description:

Pour une dose de 50 mg: comprimés ronds biconvexes, pelliculés, blancs ou presque blancs.

Pour une dose de 200 mg: comprimés oblongs, biconvexes revêtus d'une pellicule blanche ou presque blanche.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antifongique

ATX: & nbsp

J.02.A. C.03 Voriconazole

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action

Le voriconazole est un agent antifongique à large spectre du groupe des triazoles. Le mécanisme d'action est associé à l'inhibition de la déméthylation 14α-stérol à médiation par le cytochrome fongique R₄₅₀; cette réaction est une étape clé dans la biosynthèse de l'ergostérol. Accumulation 14L'α-méthylsterol est en corrélation avec la perte subséquente d'ergostérol dans les membranes cellulaires fongiques, ce qui détermine l'activité antifongique du voriconazole. c'était voriconazole plus sélectif pour les isoenzymes du cytochrome R₄₅₀ champignons que par rapport à divers systèmes enzymatiques de cytochrome R₄₅₀ mammifères.

Une relation positive entre les valeurs moyenne, maximale et minimale de la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin et l'efficacité du médicament dans les études thérapeutiques n'a pas été révélée et cette relation dans les études préventives n'a pas été étudiée.

L'analyse pharmacodynamique et pharmacocinétique de ces essais cliniques a révélé une relation positive entre la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin et la déviation de la norme des indicateurs biochimiques de la fonction hépatique, ainsi que des troubles visuels.

Dans in vitro Le voriconazole a un large spectre d'action antifongique: actif contre Candida spp. (y compris les souches DE. Krusei, résistant au fluconazole et aux souches résistantes DE. glabrata et DE. albicans) et a un effet fongicide contre toutes les souches étudiées Aspergillus spp., ainsi que les champignons pathogènes qui sont devenus pertinents ces derniers temps, y compris Scedosporium spp. ou Fusarium spp., qui sont dans une mesure limitée sensibles aux agents antifongiques existants. L'efficacité clinique (avec réponse partielle ou complète) du voriconazole a été démontrée dans les infections causées par Aspergillus spp., comprenant A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp.., y compris les souches C. albicans, C. glabrata, S. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, ainsi qu'avec un nombre limité de souches DE. dubliniensis, C. inconspicua, C. guilliermondii, Scedosporium spp. (comprenant S. apiospermum, S. prolificans) et Fusarium spp.

D'autres infections fongiques dans lesquelles voriconazole (avec réponse partielle ou complète), inclus des cas individuels d'infections causées par UNElternaire spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus néoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycétomatose, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., comprenant P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp., comprenant T. beigelii.

In vitro l'activité du voriconazole contre les souches cliniques a été démontrée Acremonium spp., Alternaria spp., Bipola est spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. La croissance de la plupart des souches a été supprimée à des concentrations de voriconazole de 0,05 à 2 μg / ml.

Dans in vitro l'activité du voriconazole par rapport à Curvularia spp. et Sporothrix spp. Cependant, sa signification clinique est inconnue.

Pharmacocinétique

caractéristiques générales

Voriconazole sous forme micronisée se dissout plus rapidement et est absorbé, pénétrant dans les tissus du corps, ce qui conduit à un effet antifongique plus prononcé. Les paramètres pharmacocinétiques du voriconazole sont caractérisés par une variabilité interindividuelle significative.

La pharmacocinétique du voriconazole est non linéaire en raison de la saturation de son métabolisme. Lorsque la dose est augmentée, une augmentation disproportionnée (plus prononcée) de la zone sous la courbe concentration-temps (AUC). L'augmentation de la dose orale de 200 mg 2 fois par jour à 300 mg 2 fois par jour entraîne une augmentation AUC en moyenne 2,5 fois. Les effets du voriconazole administré par voie orale à raison de 200 mg (100 mg pour les patients pesant moins de 40 kg) correspondent à l'effet du voriconazole administré par voie intraveineuse à la dose de 3 mg / kg. 300 mg (ou 150 mg pour les patients pesant moins de 40 kg), l'exposition correspond au voriconazole administré par voie intraveineuse à la dose de 4 mg / kg.

Avec des doses orales de voriconazole, la concentration d'équilibre est atteinte dans les 24 premières heures. Si le médicament est prescrit 2 fois par jour en doses moyennes (mais pas en saturation), le voriconazole est alors cumulé et les concentrations d'équilibre sont atteintes au 6ème jour chez la plupart des patients.

Aspiration et distribution

Le voriconazole est rapidement et presque complètement absorbé après administration orale; concentration maximale dans le plasma sanguin (DE_m_Oh) est atteint dans 1-2 heures après l'administration. La biodisponibilité du voriconazole pour l'administration orale est de 96%, avec des apports répétés avec des aliments riches en graisses._mOh et AUC diminuer de 34% et 24% respectivement. L'absorption du voriconazole ne dépend pas du pH du suc gastrique.

Le volume moyen de distribution du voriconazole à l'état d'équilibre est de 4,6 l / kg, indiquant une distribution active du voriconazole dans le tissu. La liaison aux protéines plasmatiques est de 58%.

Le voriconazole pénètre dans la barrière hémato-encéphalique (BHE) et est déterminé dans le liquide céphalo-rachidien.

Métabolisme

D'après les recherches dans in vitro déterminé que voriconazole métabolisé sous l'action des isoenzymes du cytochrome R₄₅₀ - CYP2C19, CYP2C9, CYP3UNE4, tandis que CYP2C19 joue un rôle important dans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme présente un polymorphisme génétique prononcé et, par conséquent, un métabolisme réduit du voriconazole est possible chez 15 à 20% des représentants de descendance asiatique et chez 3 à 5% des représentants des races caucasoïdes et négroïdes.

Le principal métabolite du voriconazole est N-oxyde (72% circulant dans les métabolites du plasma sanguin marqués par un marqueur radioactif). Ce métabolite a une activité antifongique minimale et ne contribue pas à l'effet clinique du voriconazole.

Excrétion

Le voriconazole est excrété sous forme de métabolites après biotransformation dans le foie; Sous forme inchangée, moins de 2% de la dose administrée est excrétée par les reins.

Après administration répétée de voriconazole, environ 83% de la dose est retrouvée dans l'urine. La plupart (> 94%) de la dose totale est excrétée dans les 96 premières heures après l'ingestion.

Demi vie (T_1/2Le voriconazole est dose-dépendant et est d'environ 6 heures lorsqu'il est pris en interne à la dose de 200 mg. En relation avec la non-linéarité de la pharmacocinétique, l'ampleur T_1/2 ne permet pas de prédire le cumul ou l'excrétion du voriconazole.

Pharmacocinétique dans des groupes spéciaux

Sol

Avec l'administration multiple de voriconazole à l'intérieur de C_maxet AUC chez les jeunes femmes en bonne santé étaient 83% et 113%, respectivement, plus élevé que chez les jeunes hommes en bonne santé (18-45 ans). Différences significatives C_mOh et AUC Chez les hommes âgés en bonne santé et chez les femmes âgées en bonne santé (≥ 65 ans), ce n'est pas le cas. La concentration d'équilibre du voriconazole dans le plasma sanguin chez les femmes était de 100% supérieure à celle des hommes. Le besoin d'ajustement de la dose par rapport au sexe n'est pas noté. Les concentrations dans le plasma sanguin chez les hommes et les femmes sont similaires.

Âge

Avec l'administration multiple de voriconazole à l'intérieur de C_mOhet AUC chez les hommes âgés en bonne santé (≥65 ans), respectivement de 61% et 86%, plus élevé que chez les hommes jeunes en bonne santé (18-45 ans). Différences significatives C_mOh et AUC chez les femmes âgées en bonne santé (≥ 65 ans) et les jeunes femmes en bonne santé (18-45 ans) ne le font pas.

L'innocuité du voriconazole chez les patients jeunes et âgés est la même, dans le cadre de laquelle la correction de la dose de voriconazolo n'est pas requise en fonction de l'âge.

Enfants

La concentration totale estimée de voriconazole chez les enfants recevant une dose d'entretien de 9 mg / kg (maximum 350 mg) deux fois par jour est comparable à celle des adultes prenant du voriconazole par voie orale à la dose de 200 mg deux fois par jour. La dose de voriconazole administré par voie intraveineuse à la dose de 8 mg / kg est deux fois plus élevée que celle ingérée à la dose de 9 mg / kg. La biodisponibilité du voriconazole pour l'administration orale chez les enfants peut être limitée par une malabsorption et un poids corporel suffisamment faible à cet âge, et dans ce cas, une administration intraveineuse peut être indiquée.

Chez la plupart des adolescents, la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin correspond à ce paramètre chez les patients adultes. Cependant, moins de concentrations de voriconazole dans le plasma ont été observées chez certains adolescents ayant un faible poids corporel comparativement aux adultes et étaient plus proches des mêmes valeurs chez les enfants. Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, les adolescents âgés de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg devraient recevoir une dose de voriconazole recommandée chez les enfants.

Altération de la fonction rénale

Avec une dose unique de voriconazole administrée à 200 mg chez les patients avec une fonction rénale normale et chez les patients avec légère (clairance de la créatinine 41-60 ml / min) à sévère (CF moins de 20 ml / min), le degré de pharmacocinétique du voriconazole n'est pas significativement La liaison du voriconazole aux protéines plasmatiques est similaire chez les patients présentant différents degrés d'insuffisance rénale (voir les sections «Dosage et administration» et «Instructions spéciales»).

Fonction hépatique altérée

Après une prise unique du médicament à la dose de 200 mg AUC Le voriconazole chez les patients présentant une sévérité légère ou modérée de la cirrhose du foie (classes A et B sur l'échelle de Child-Pugh) est supérieur de 233% à celui des patients ayant une fonction hépatique normale.

Le dysfonctionnement du foie n'affecte pas la liaison du voriconazole avec les protéines plasmatiques.

Avec l'apport répété de la drogue à l'intérieur AUC Le voriconazole est comparable chez les patients atteints de cirrhose du foie de gravité modérée (classe B sur l'échelle de Child-Pugh) qui ont reçu le médicament à une dose d'entretien de 100 mg 2 fois par jour et chez les patients voriconazole à une dose de 200 mg 2 fois / jour. Il n'y a pas d'information sur la pharmacocinétique du voriconazole chez les patients atteints de cirrhose grave du foie (grade C sur l'échelle de Child-Pugh). Recommandations pour l'administration du médicament (voir les sections «Dosage et administration» et «Instructions spéciales»).

Les indications:

- Aspergillose invasive;

- Candida chez les patients sans neutropénie;

- formes invasives graves d'infections à candidoses (y compris Candidose Krusei);

- Candidose de l'œsophage;

- infections fongiques graves causées par Scedosporium spp. et Fusarium spp.

- autres infections fongiques invasives sévères avec intolérance ou réfractaires à d'autres médicaments;

- prévention des infections fongiques de rupture chez les patients ayant une fonction immunitaire réduite, fièvre et neutropénie, provenant de groupes à haut risque (receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques, patients avec rechute de leucémie);

- la prévention des infections fongiques invasives chez les patients (adultes et enfants de plus de 12 ans) dans les groupes à haut risque, tels que les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Contre-indications

- Hypersensibilité au voriconazole ou à d'autres composants du médicament;

- l'administration simultanée de voriconazole et des médicaments suivants est contre-indiquée: les substrats isoenzymes CYP3UNE4-terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide et quinidine; sirolimus; rifampicine, carbamazépine et les barbituriques à action prolongée (phénobarbital); rifabutine; ritonavir à fortes doses (400 mg et plus deux fois par jour); éfavirenz à des doses de 400 mg et plus une fois par jour (avec du voriconazole aux doses standard); alcaloïdes de l'ergot (ergotamine, dihydroergotamine); Millepertuis (l'inducteur du cytochrome) R₄₅₀ et P-glycoprotéine) (voir la figure "Interaction avec d'autres médicaments");

- Voriconazole est contre-indiqué chez les enfants de moins de 3 ans (pour cette forme posologique).

Soigneusement:

Avec une sensibilité accrue à d'autres médicaments - dérivés d'azoles.

Le médicament est administré avec prudence aux patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale sévère.

Le voriconazole doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de troubles proarythmiques: augmentation congénitale ou acquise dans l'intervalle QT, Cardiomyopathie, en particulier insuffisance cardiaque, bradycardie sinusale, présence arythmie symptomatique, administration simultanée de médicaments qui provoquent un allongement QT.

Des précautions doivent également être prises lors de l'utilisation du voriconazole chez les patients présentant des troubles électrolytiques, tels que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie.

Grossesse et allaitement:

Il n'y a pas suffisamment d'informations sur l'utilisation du médicament chez les femmes enceintes. Dans les études expérimentales sur les animaux, il a été établi que voriconazole à fortes doses a un effet toxique sur la fonction de reproduction. Le risque possible pour l'homme est inconnu.

Le voriconazole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf lorsque le bénéfice attendu pour la mère dépasse le risque possible pour le fœtus.

L'excrétion du voriconazole avec le lait maternel n'a pas été étudiée. Pendant la durée du médicament, l'allaitement doit être interrompu.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception fiables pendant toute la durée du traitement par Voricose.

Dosage et administration:

Le médicament VORIKOZ (micronisé) est prescrit par voie orale, 1 heure avant les repas ou 1 heure après les repas. Le comprimé doit être avalé entier, non liquide, pressé avec suffisamment d'eau.

Avant le début du traitement, il est nécessaire de corriger les troubles électrolytiques tels que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie.

Pour les adultes, le médicament est prescrit le premier jour à la dose de saturation recommandée, de sorte que le premier jour du traitement, la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin proche de l'équilibre soit atteinte.

Les indications	Patients avec un poids corporel ≥40 kg	Les patients ayant un poids corporel <40 kg
La dose de saturation toutes les indications (premières 24 h) 6 mg / kg toutes les 12 heures par voie intraveineuse voriconazole pendant au moins 7 jours, après quoi il est possible de passer à la prise orale du médicament, à condition que le patient puisse prendre des médicaments pour administration orale.
Doses d'entretien (après les premières 24 heures)
Prévention des infections fongiques invasives chez les patients (adultes et enfants de plus de 12 ans) des groupes à haut risque, tels que les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques. Prévention des infections fongiques «révolutionnaires» chez les patients fébriles	200 mg toutes les 12 heures	100 mg toutes les 12 heures
Aspergillose invasive, infections causées par Scedosporium spp. et Fusarium spp., autres infections fongiques invasives graves.	200 mg toutes les 12 heures	100 mg toutes les 12 heures
Candidémie chez les patients sans neutropénie	200 mg toutes les 12 heures	100 mg toutes les 12 heures
Candidose de l'oesophage	200 mg toutes les 12 heures	100 mg toutes les 12 heures

Sélection de dose

Si l'efficacité du traitement est insuffisante, la dose d'entretien pour l'ingestion peut être augmentée de 200 mg à 300 mg toutes les 12 heures, et chez les patients pesant moins de 40 kg, la dose peut être augmentée de 100 mg à 150 mg toutes les 12 heures.

Si le médicament est intolérant à forte dose (300 mg toutes les 12 heures), la dose d'entretien pour l'ingestion est progressivement réduite de 50 mg à 200 mg toutes les 12 heures (pour les patients de moins de 40 ans). kg - jusqu'à 100 mg toutes les 12 h).

La durée du traitement doit être aussi courte que possible, en fonction de l'effet clinique et des résultats de l'examen mycologique. La durée du traitement ne doit pas dépasser 180 jours.

Prévention chez les adultes et les enfants

L'usage prophylactique du médicament doit être commencé le jour de la transplantation et peut être poursuivi jusqu'à 100 jours. Pour prolonger la prophylaxie jusqu'à 180 jours après la transplantation, il est possible seulement en cas de poursuite du traitement immunosuppresseur ou de développement de la réaction «greffe contre hôte» (TPH).

L'innocuité et l'efficacité du voriconazole pendant plus de 180 jours dans les essais cliniques n'ont pas été étudiées.

Le schéma posologique pour la prévention est le même que pour le traitement dans les groupes d'âge appropriés.

Altération de la fonction rénale

La correction de la dose de voriconazole pour l'administration orale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou sévère n'est pas requise.

Fonction hépatique altérée

Dans les lésions hépatiques aiguës avec augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques» (ALT, ACTEL'ajustement de la posologie n'est pas nécessaire, mais la fonction hépatique doit être surveillée afin de détecter une nouvelle augmentation de l'activité transaminase.

Les patients présentant une insuffisance hépatique de gravité légère ou modérée (classe A et B sur l'échelle de Child-Pugh) doivent recevoir une dose standard de satiété de voriconazole et la dose d'entretien doit être réduite d'un facteur 2.

Patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère (grade C sur l'échelle de Child-Pugh) voriconazole ne devrait être prescrit que dans les cas où le bénéfice escompté dépasse le risque potentiel, auquel cas il est nécessaire de surveiller constamment l'état du patient afin d'identifier les signes d'effets toxiques du médicament.

Patients âgés

Ajustements de dose chez les patients âgés ne sont pas nécessaires.

Utiliser chez les enfants

Le médicament sous la forme de comprimés est prescrit aux enfants dans le cas où un enfant peut avaler des comprimés.

Le schéma posologique du voriconazole chez les enfants (âgés de 3 à 12 ans) et les adolescents âgés de 12 à 14 ans et pesant moins de 50 kg)

Intraveineuse	Ingestion
La dose de saturation (les premières 24 heures) 9 mg / kg toutes les 12 heures	Non recommandé
Dose d'entretien (après les premières 24 heures) 8 mg / kg 2 fois par jour	9 mg / kg toutes les 12 heures (dose maximale de 350 mg deux fois par jour)

Il est recommandé de commencer le traitement par l'administration intraveineuse de voriconazole, et la possibilité d'administration orale du médicament Vorikoz ne devrait être envisagée qu'après l'amélioration clinique et l'aptitude du patient à prendre des médicaments par voie orale. Il faut tenir compte du fait que l'effet du médicament lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à une dose de 8 mg / kg est environ deux fois plus élevé que lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à une dose de 9 mg / kg.

La pharmacocinétique et la tolérabilité de doses plus élevées de voriconazole pour l'administration orale chez les enfants n'ont pas été étudiées.

Application de voriconazole chez les enfants de 2 à 12 ans atteints d'insuffisance hépatique ou rénale pas étudié.

Pour les adolescents (âgés de 12 à 14 ans avec un poids corporel de 50 kg ou plus, 15 à 18 ans, quel que soit le poids corporel) Le schéma posologique du voriconazole est le même que pour les adultes.

Correction de dose

En cas de réponse clinique insuffisante du patient, la dose peut être augmentée par paliers de 1 mg / kg (ou 50 mg si une dose orale maximale de 350 mg a été initialement utilisée).

Si l'enfant ne tolère pas le traitement à la dose prescrite, il doit être réduit par paliers de 1 mg / kg (ou 50 mg si une dose orale maximale de 350 mg a été initialement utilisée).

Effets secondaires:

Ce qui suit sont des phénomènes indésirables qui ont été observés avec l'utilisation du médicament et, éventuellement, ont été associés au traitement.

Les effets indésirables les plus fréquents sont des anomalies des yeux, des anomalies des résultats des tests hépatiques fonctionnels, de la fièvre, des éruptions cutanées, des vomissements, des nausées, des diarrhées, des céphalées, des œdèmes périphériques, des douleurs abdominales et une dépression respiratoire. Les réactions indésirables étaient généralement facilement ou modérément exprimées. La dépendance cliniquement significative de la sécurité des médicaments sur l'âge, la race ou le sexe n'a pas été révélée.

Critères d'estimation fréquentielle: très souvent, • 10%; souvent, • 1% et <10%; rarement, • 0,1% et <1%; rarement, • 0,01% et <0,1%, très rarement <0,01%, la fréquence est inconnue - il est impossible de déterminer la fréquence sur la base des données disponibles.

Maladie cardiaque: souvent - arythmie supraventriculaire, tachycardie, bradycardie; rarement - fibrillation ventriculaire, extrasystole ventriculaire, tachycardie ventriculaire, tachycardie supraventriculaire; rarement - une arythmie du type "pirouette", un blocus auriculo-ventriculaire complet, un blocage du faisceau du faisceau, une arythmie nodale.

Troubles vasculaires souvent - hypotension artérielle, phlébite; rarement - thrombophlébite.

Les perturbations du système hématopoïétique et du système lymphatique: souvent - agranulocytose, pancytopénie, thrombocytopénie, anémie; rarement - dépression médullaire, leucopénie, lymphadénopathie, éosinophilie, syndrome de coagulation intravasculaire disséminée.

Du système nerveux: très souvent - mal de tête; souvent syncope, tremblements, étourdissements, convulsions, nystagmus, paresthésie, somnolence, vertiges; rarement - œdème cérébral, encéphalopathie, trouble extrapyramidal, neuropathie périphérique, ataxie, hypesthésie, dysgueusie (altération de la perception du goût); rarement - encéphalopathie hépatique, syndrome de Hyenna-Barre.

Du côté de l'organe de la vision: très souvent - déficience visuelle (vision floue, chromotopie, photophobie); souvent - hémorragie dans la rétine de l'œil; rarement - névrite optique, œdème du nerf optique, crise de l'oculogramme, sclérite, diplopie, blépharite; rarement - atrophie du nerf optique, opacité de la cornée.

Violations de l'organe de l'appareil auditif et vestibulaire: rarement - le vertige, l'hypoacousie, l'acouphène.

Perturbations du système respiratoire, thorax et médiastin: souvent œ œdème pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë; très souvent - dépression respiratoire.

Troubles du tractus gastro-intestinal: très souvent - nausée, vomissement, diarrhée, douleur abdominale; souvent - chéilite, indigestion, constipation; rarement - duodénite, glossite, pancréatite, œdème de la langue.

Troubles des reins et des voies urinaires: insuffisance rénale aiguë souvent, hématurie; rarement - la nécrose des tubules rénaux, la protéinurie, la néphrite.

Les perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: très souvent - une éruption cutanée; souvent - dermatite exfoliatrice, alopécie, démangeaisons cutanées, éruption maculo-papuleuse, érythème; rarement - nécrolyse épidermique toxique, œdème de Quincke, érythème polymorphe, psoriasis, dermatite allergique, syndrome de Stevens-Johnson, photosensibilité, urticaire, purpura, éruption papuleuse, éruption maculaire, eczéma; rarement - pseudoporphyrie, érythème médicamenteux persistant; fréquence inconnue - forme dermique du lupus érythémateux disséminé.

Troubles du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif souvent - douleur dans le dos; rarement - l'arthrite; la fréquence est inconnue - périostite.

Troubles du système endocrinien: rarement - l'insuffisance du cortex surrénal, l'hypothyroïdie, rarement - l'hyperthyroïdie.

Troubles métaboliques et nutritionnels: très souvent - œdème périphérique, souvent - hypokaliémie, hypoglycémie, hyponatrémie (révélé dans les études post-enregistrement).

Infections et infestations souvent - sinusite, gastro-entérite, gingivite; rarement - la colite pseudomembraneuse, la lymphangite, la péritonite.

Troubles généraux très souvent pyrexie; souvent - syndrome grippal, frissons, asthénie, douleur thoracique, œdème facial (œdème périorbitaire, gonflement des lèvres, gonflement de la bouche).

Troubles du système immunitaire: rarement - les réactions allergiques; rarement des réactions anaphylactoïdes.

Troubles du système hépatobiliaire: très souvent - des anomalies dans les résultats des tests fonctionnels du foie, une activité accrue l'aspartate aminotransférase, l'alanine aminotransférase, la phosphatase alcaline, la gamma-glutamyltransférase, la lactate déshydrogénase, l'hyperbilirubinémie; souvent - jaunisse, ictère cholestatique, hépatite; rarement - la cholécystite, la lithiase biliaire, l'élargissement du foie, l'insuffisance hépatique.

Les troubles mentaux: souvent - hallucinations, dépression, anxiété insomnie, agitation, confusion.

Néoplasmes bénins, malin et non spécifié (y compris les kystes et les polypes): fréquence inconnue - carcinome épidermoïde de la peau.

Recherche: souvent - en augmentant la concentration de la créatinine dans le sang, rarement - allongeant l'intervalle QT sur un électrocardiogramme, une augmentation de la concentration d'urée dans le sang, une augmentation de la concentration de cholestérol dans le sang.

Effet secondaire lorsqu'il est utilisé chez les enfants

Il a été constaté que les effets indésirables du médicament chez les enfants âgés de 3 à 12 ans sont similaires à ceux des adultes.Les enfants avaient une fréquence plus élevée d'activité enzymatique hépatique. Au cours des études post-enregistrement, le développement de la pancréatite chez les enfants traités par le voriconazole a été révélé, ainsi que la fréquence plus fréquente des réactions cutanées.

Surdosage:

Traitement: antidote voriconazole n'est pas connu, si nécessaire, effectuer une thérapie symptomatique, il est possible de procéder à un lavage gastrique. Voriconazole est délivré en hémodialyse avec une clairance de 121 ml / min. En cas de surdosage, l'hémodialyse est indiquée.

Interaction:

Inhibiteurs ou inducteurs des isoenzymes du cytochrome P₄₅₀(CYP2C19, CYP2C9 et CYP3UNE4) peut provoquer, respectivement, une augmentation ou une diminution de la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin.

Le voriconazole inhibe l'activité des isoenzymes du cytochrome P450 - CYP2C19, CYP2C9 et CYP3UNE4, - et peut augmenter les concentrations plasmatiques de substances métabolisées avec la participation des isoenzymes du cytochrome P450

L'interaction du voriconazole avec d'autres médicaments et les recommandations pour une utilisation simultanée sont présentées dans le tableau ci-dessous:

Drogue (mécanisme d'interaction)	Interaction: changement paramètres pharmacocinétiques (%)	Recommandations pour simultané application de
Astémizole, cisapride, pimozide, quinidine et terfénadine [Substrats d'isoenzymes CYP3UNE4]	Les interactions n'ont pas été étudiées, mais il existe une forte probabilité que des concentrations élevées de ces médicaments puissent entraîner un allongement de l'intervalle QT._C et dans de rares cas, l'apparition d'une tachycardie ventriculaire du type "pirouette"	Contre-indiqué
Carbamazépine et les barbituriques à action prolongée (par exemple, phénobarbital, mefobarbital) [inducteurs puissants cytochrome R₄₅₀]	L'interaction n'a pas été étudiée, mais carbamazépine et les barbituriques à action prolongée sont susceptibles de réduire de manière significative les concentrations plasmatiques de voriconazole	Contre-indiqué
Efavirenz (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse) [inducteur du cytochrome R₄₅₀; inhibiteur et substrat de l'isoenzyme CYP3A4J
L'utilisation simultanée de l'éfavirenz à la dose de 400 mg une fois par jour et du voriconazole à la dose de 200 mg deux fois par jour *	DE_m_Oh éfavirenz ↑ 38% AUC_t éfavirenz ↑ 44% DE_m_Ohvoriconazole ↓61% AUC_T voriconazole-↓77%	L'utilisation de doses standard de voriconazole et d'éfavirenz 400 mg une fois par jour est contre-indiquée.
Application simultanée de 300 mg d'éfavirenz une fois par jour et de 400 mg de voriconazole deux fois par jour	En comparaison avec l'éfavirenz 600 mg une fois par jour: DE_m_Oh efavirenz ↔ AUC_téfavirenz↑17%	Une application simultanée est possible si la dose d'entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg deux fois par jour, et la dose d'éfavirenz est réduite à 300 mg une fois par jour.
	En comparaison avec le voriconazole 200 mg deux fois par jour: DE_m_Oh voriconazole ↑ 23% AUC_T voriconazole ↓17 %	Avec le retrait du traitement par le voriconazole, la dose initiale d'éfavirenz doit être rétablie.
Alcaloïdes de l'ergot (par exemple, ergotamine et dihydroergotamine) [substrats de l'isoenzyme CYP3A4]	L'interaction du voriconazole avec les alcaloïdes de l'ergot (ergotamine et dihydroergotamine) n'a pas été étudiée, mais il y a une forte probabilité que voriconazole peut provoquer une augmentation des concentrations de ces médicaments dans le plasma sanguin et conduire à l'ergotisme.	Contre-indiqué
Rifabutine [un puissant inducteur du cytochrome R₄₅₀] 300 mg une fois par jour	DE_m_Oh voriconazole ↓ 69% AUC_T voriconazole ↓ 78% DE_m_Oh rifabutine ↑ 195% AUC_T rifabutine ↑ 331%
300 mg une fois par jour (avec application simultanée de 400 mg de voriconazole deux fois par jour) *	En comparaison avec le voriconazole 200 mg deux fois par jour: DE_m_Ohvoriconazole ↑ 104% AUC_T voriconazole ↑ 87%	Contre-indiqué
Rifampicine (600 mg une fois par jour) [un inducteur puissant du cytochrome R₄₅₀]	DEmOh voriconazole ↓93% AUC_T voriconazole ↓96%	Contre-indiqué
Ritonavir (inhibiteur de la protéase) [puissant inducteur de cytochrome R₄₅₀; inhibiteur et substrat d'isoenzyme CYP3UNE4/ Des doses élevées (400 mg deux fois par jour)	DE_m_Oh AUC_T ritonavir ↔ DE_m_Oh voriconazole ↓66% AUC_T voriconazole ↓82%	L'utilisation simultanée de voriconazole et de fortes doses de ritonavir (400 mg et plus deux fois par jour) est contre-indiquée.
Faibles doses (100 mg deux fois par jour) *	DE_mOh ritonavir ↓25% AUC_T ritonavir ↓ 13% DE_mOh voriconazole ↓24% AUC_T voriconazole ↓ 39 %	Appliquer simultanément voriconazole et ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) ne doit être administré que si le bénéfice attendu de la prise de voriconazole dépasse de manière significative le risque de leur utilisation combinée
Millepertuis perforé [inducteur du cytochrome R₄₅₀ et P-glycoprotéine] 300 mg trois fois par jour (application simultanée avec une dose unique de 400 mg de voriconazole)	Selon une étude indépendante: AUC_0-∞voriconazole ↓59%	Contre-indiqué
Everolimus [substrat de l'isoenzyme CYP3A4 et P-glycoprotéine]	L'interaction n'a pas été étudiée, cependant voriconazole, probablement, peut augmenter de manière significative les concentrations plasmatiques d'everolimus.	L'utilisation simultanée n'est pas recommandée, car on s'attend à ce que voriconazole augmente considérablement la concentration d'évérolimus dans le plasma sanguin. Pour le moment, il n'y a pas assez d'informations pour recommander une correction du schéma posologique.
Fluconazole (200 mg une fois par jour) [inhibiteur des isoenzymes CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4J	DE_m_Oh voriconazole↑57% AUC_T voriconazole ↑ 79% Changements DE_m_Oh et AUC_t fluconazole non établi	Un régime approprié pour l'ajustement de la dose et / ou la fréquence de réception du voriconazole et du fluconazole n'est pas établi. Au cas où voriconazole est utilisé après le fluconazole, il est recommandé de surveiller attentivement les réactions indésirables associées à l'utilisation du voriconazole.
Phénytoïne [substrat de l'isoenzyme CYP2C9 et un puissant inducteur du cytochrome R₄₅₀] 300 mg une fois par jour	DE_m_Oh voriconazole ↓49 % AUC_T voriconazole ↓ 69%	Évitez l'administration simultanée de voriconazole et de phénytoïne, à moins que le bénéfice du patient dépasse le risque. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de phénytoïne.
300 mg une fois par jour (application simultanée de 400 mg de voriconazole deux fois par jour) *	DE_m_Oh phénytoïne ↑67% AUC_T phénytoïne ↑81% En comparaison avec le voriconazole 200 mg deux fois par jour, DE_m_Ohvoriconazole ↑34% AUC_T voriconazole ↑39%	L'application simultanée n'est possible que si la dose d'entretien du voriconazole est augmentée à 5 mg / kg par voie intraveineuse ou 200 mg à 400 mg par voie orale deux fois par jour (chez les patients pesant moins de 40 kg de 100 mg à 200 mg par voie orale deux fois par jour).
Anticoagulants Warfarine (30 mg une fois avec voriconazole 300 mg deux fois par jour) [substrat de l'isoenzyme CYP2C9J	L'augmentation du temps maximal de prothrombine était approximativement double.	Si les patients recevant des préparations de coumarine sont prescrits voriconazole. il est nécessaire à de courts intervalles et pour surveiller le temps de prothrombine et sélectionner de manière appropriée des doses d'anticoagulants.
D'autres anticoagulants oraux, par exemple, la fénoprokumone, acénocoumarol [Substrats d'isoenzymes CYP2C9 et CYP3UNE4]	Il est entendu que voriconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de coumarines, ce qui peut entraîner une augmentation du temps de prothrombine.
Benzodiazépines (par exemple, midazolam, le triazolam, alprazolam) [substrats de l'isoenzyme CYP3A4]	Dans in vitro Le voriconazole peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des benzodiazépines métabolisées par l'isoenzyme CYP3UNE4, et provoquer le développement de l'effet sédatif prolongé.	Il est recommandé d'évaluer l'adéquation de l'ajustement posologique pour les benzodiazépines.
Immunosuppresseurs [substrats isoenzymatiques CYP3UNE4] Sirolimus (2 mg une fois)	Selon une étude indépendante: DE_mOh sirolimus ↑ 6,6 fois AUC_0-∞ sirolimus ↑ 11 fois	L'utilisation simultanée du voriconazole et du sirolimus est contre-indiquée.
Cyclosporine (chez les patients ayant subi une transplantation rénale et qui sont dans un état stable)	DE_mOh cyclosporine ↑ 13% AUC_T cyclosporine ↑70%	Lorsque le voriconazole est prescrit aux patients recevant ciclosporine, il est recommandé de réduire de moitié la dose de cyclosporine et de surveiller sa concentration dans le plasma sanguin. Une augmentation de la concentration de cyclosporine s'accompagne d'une néphrotoxicité. Après l'élimination du voriconazole, il est nécessaire de contrôler la concentration de cyclosporine et, si nécessaire, d'augmenter sa dose.
Tacrolimus (0,1 mg / kg une fois)	DE_m_Ohtacrolimus ↑ 117% AUC_t tacrolimus ↑ 221%	Lorsque le voriconazole est prescrit aux patients recevant tacrolimus, il est recommandé de réduire la dose de ce dernier à un tiers et de surveiller sa concentration dans le plasma sanguin. L'augmentation de la concentration de tacrolimus s'accompagne d'une néphrotoxicité. Après l'arrêt du voriconazole Il est nécessaire de surveiller la concentration de tacrolimus et, si nécessaire, d'augmenter sa dose.
Opiacés à longue durée d'action [substrats isoenzymatiques CYP3UNE4J Oxycodone (10 mg une fois)	Selon une étude indépendante: DE_m_Oh oxycodone ↑ 1,7 fois AUC_0-∞ oxycodone ↑ 3,6 fois	La possibilité de réduire la dose d'oxycodone et d'autres opiacés à action prolongée métabolisés par l'isoenzyme CYP3UNE4 (par exemple, hydrocodone). Il peut être nécessaire de surveiller l'état du patient à de courts intervalles pour le développement de réactions indésirables associées aux opiacés.
Méthadone (32-100 mg une fois par jour) [substrat de l'isoenzyme CYP3A4	DE_m_Oh R-métadone (métabolite actif) ↑ 31% AUC_T R-metadone (métabolite actif) ↑ 47% DE_mOh S-metadone ↑ 65% AUC_T Sméthadone ↑ 103%	Une augmentation de la concentration de méthadone dans le plasma sanguin entraîne l'apparition d'effets toxiques, y compris la prolongation de l'intervalle QT. Il est recommandé que le patient soit fréquemment surveillé pour le développement de réactions non désirées et de toxicité (y compris l'allongement de l'intervalle QT) associé à la méthadone. Vous devrez peut-être réduire la dose de méthadone.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) [substrats de l'isoenzyme CYP2C9] Ibuprofène (400 mg une fois)	DE_mOh S-ibuprofène ↑ 20% AUC_0-∞ Sibuprofène ↑ 100%	Les patients doivent être observés pour identifier les effets toxiques possibles et, si nécessaire, ajuster la dose d'AINS.
Diclofénac (50 mg une fois)	DE_mOh diclofénac ↑ 114% AUC_0-∞ diclofénac ↑78%
Oméprazole (40 mg une fois par jour) * [inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C19; substrat des isoenzymes CYP2C19 et CYP3A4]	DE_mOh oméprazole ↑ 116% AUC_T oméprazole ↑ 280% DE_mOh voriconazole ↑ 15% AUC_T voriconazole ↑ 41% Le voriconazole peut également inhiber l'action d'autres inhibiteurs de la pompe à protons, qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP2C19, ce qui peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.	La correction de la dose de voriconazole n'est pas requise. Au début du traitement par le voriconazole chez les patients recevant déjà un traitement par l'oméprazole à des doses de 40 mg ou plus, une réduction de la dose d'oméprazole est recommandée dans la moitié des cas.
Contraceptifs oraux * [substrats isoenzymatiques CYP3UNE4; les inhibiteurs de l'isoenzyme CYP2C19] Norethisterone / éthinylestradiol (1 mg / 0,35 mg une fois par jour)	DE_mOh éthinylestradiol↑36% AUC_Téthinylestradiol ↑ 61% DE_mOh noréthistérone ↑ 15% AUC_T noréthistérone ↑ 53% DE_mOh voriconazole ↑ 14% AUC_T voriconazole ↑46%	Il est recommandé de surveiller l'état du patient pour le développement de réactions indésirables associées à l'utilisation de contraceptifs oraux et de voriconazole.
Analgésiques narcotiques de courte action [substrats isoenzymatiques CYP3UNE4] Alfentanil (une dose unique de 20 mcg / kg avec l'utilisation simultanée de naloxone)	Selon une recherche indépendante: AUC₀_-∞ alfentanil ↑ 6 fois	Il devrait évaluer la possibilité de réduire la dose d'alfentanil, de fentanyl et d'autres analgésiques narcotiques à action brève, ayant une structure chimique similaire à celle de l'alfentanilom et de l'isoenzyme CYP3A4 métabolisable (par exemple, le sufentanil). Les patients doivent être sous surveillance constante pour prévenir la dépression respiratoire ou d'autres effets secondaires associés à l'utilisation d'analgésiques narcotiques à action rapide et, si nécessaire, leur dose doit être réduite.
Fentanyl (dose unique de 5 mkg / kg)	Selon une étude indépendante: AUC_0-∞ fentanyl ↑ 1,34 fois
Statines (par exemple, lovastatine) [substrats isoenzymatiques CYP3UNE4]	L'interaction n'a pas été étudiée, cependant, voriconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de statines qui sont métabolisées par une isoenzyme CYP3UNE4 et peut conduire à la rhabdomyolyse.	Il devrait être évalué la possibilité de réduire la dose de statines.
Dérivés de sulfonylurées (par exemple, tolbutamide, glipizide, glibenclamide) [substrats de l'isoenzyme CYP2C9J	L'interaction n'a pas été étudiée, cependant, voriconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de sulfonylurées et provoquer une hypoglycémie.	Il est nécessaire de surveiller attentivement la concentration de glucose dans le plasma sanguin.
Alcaloïdes Vinca (par exemple, vincristine et vinblastine) [substrats de l'isoenzyme CYP3A4]	Le voriconazole peut augmenter les alcaloïdes vinca (vincristine et vinblastine) dans le plasma sanguin et provoquer une neurotoxicité.	Il est recommandé d'évaluer la possibilité de corriger la dose de vinca alcaloïdes.
D'autres inhibiteurs de la protéase du VIH (AI) (p. saquinavir, amprenavir et nelfinavir) * [inhibiteurs et substrats de l'isoenzyme CYP3A4J	Recherche dans in vitro preuve que voriconazole peut inhiber le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH: le saquinavir, l'amprénavir et le nelfinavir. À leur tour, les inhibiteurs de la protéase du VIH peuvent supprimer le métabolisme du voriconazole.	Il est recommandé que le patient soit soigneusement surveillé pour toute manifestation de toxicité médicamenteuse et / ou d'absence d'action. Probablement, la correction de la dose de préparations est nécessaire.
D'autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (p. Ex. Delavirdine, névirapine) * [inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome R₄₅₀ et substrats de l'isoenzyme CYP3A4]	Recherche dans in vitro a montré que le métabolisme du voriconazole pouvait être inhibé par les INNTI, et voriconazole à son tour, peut inhiber le métabolisme de l'INNTI. Sur la base des résultats de l'étude de l'effet de l'éfavirenz sur voriconazole, on peut supposer que les INNTI peuvent améliorer le métabolisme du voriconazole.	Il est recommandé de surveiller attentivement l'état du patient pour le développement d'une toxicité médicamenteuse et / ou d'un manque d'action. Vous devrez peut-être ajuster la dose de médicaments.
Cimétidine (400 mg deux fois par jour) [inhibe de manière non spécifique le cytochrome R₄₅₀ et augmente le pH du suc gastrique	DE_m_Ohvoriconazole↑18% AUC_T voriconazole ↑23%	La correction de dose n'est pas requise
Digoxine (0,25 mg une fois par jour) [substrat de la glycoprotéine P]	DE_m_Oh digoxine ↔ AUC_T digoxine	La correction de dose n'est pas requise
Indinavir (800 mg trois fois par jour) [inhibiteur et substrat de l'isoenzyme CYP3A4]	DE_m_Ohindinavir ↔ AUC_t indinavir ↔ DE_m_Oh voriconazole AUC_T voriconazole	La correction de dose n'est pas requise
Antibiotiques du groupe des macrolides Erythromycine (1 g deux fois par jour) [inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4]	DE_m_Ohet AUC_T voriconazole	La correction de dose n'est pas requise
Azithromycine (500 mg une fois par jour)	DE_m_Oh et AUC_T voriconazole L'effet du voriconazole sur le métabolisme de l'érythromycine ou de l'azithromycine est inconnu.
Acide mycophénolique (1 g une fois) [substrat uridine-5-diphosphate-glucuronyltransférase]	DE_m_Oh acide mycophénolique↔ AUC_t acide mycophénolique ↔	La correction de dose n'est pas requise
Prednisolone (60 mg une fois) [substrat de l'isoenzyme CYP3A4]	DE_m_Oh prednisolone ↑ 11% AUC₀_-∞ prednisolone ↑ 34%	La correction de dose n'est pas requise
Ranitidine (150 mg deux fois par jour) [augmente le pH du suc gastrique]	DE_m_Ohet AUC_T voriconazole ↔	La correction de dose n'est pas requise

Le paramètre pharmacocinétique basé sur l'intervalle de confiance à 90% de la valeur géométrique moyenne est à l'intérieur (↔), supérieur (↑) ou inférieur (↓) de l'intervalle 80-125%.

* Effet mutuel.

AUC_T, AUC_t, AUC₀_-∞ - aire sous la courbe "concentration-temps" au cours de la période de dosage, à partir du moment de l'administration du médicament à la concentration visible dans le plasma sanguin, du moment de l'administration du médicament à l'infini, respectivement.

Instructions spéciales:

La prise du matériel pour l'ensemencement et d'autres tests de laboratoire (sérologie, histopathologie) dans le but d'isoler et d'identifier les pathogènes doit être effectuée avant le début du traitement. Le traitement peut commencer avant les résultats des tests de laboratoire. Cependant, après avoir reçu ces résultats, il est nécessaire d'ajuster la thérapie antifongique.

Les types qui causent le plus souvent l'infection chez les humains comprennent DE. albicans, DE. parapsilose, DE. tropicalis, DE. glabrata et C. kgutilisationje, tandis que pour tous, la concentration minimale inhibitrice (CMI) du voriconazole est habituellement inférieure à 1 mg / ml. mais dans in vitro activité du voriconazole contre les champignons de différentes espèces Candidose ce n'est pas la même chose. En particulier, la CMI du voriconazole pour les isolats résistants au fluconazole de C. glabrata est proportionnellement plus élevé que la CMI pour les isolats sensibles au fluconazole. À cet égard, les champignons du genre Candidose identifier dans tous les cas possibles le niveau de l'espèce. S'il est possible de déterminer la sensibilité des champignons aux médicaments antifongiques, les valeurs de la CMI doivent être interprétées en utilisant des critères de seuil.

Les effets indésirables du système cardiovasculaire. L'utilisation de voriconazole est associée à l'allongement de l'intervalle QT sur un électrocardiogramme, qui s'accompagne de rares cas de fibrillation / flutter ventriculaire chez des patients gravement malades présentant de multiples facteurs de risque, tels qu'une chimiothérapie cardiotoxique, une cardiomyopathie, une hypokaliémie et un traitement concomitant, qui pourraient contribuer au développement de cette complication.

Le voriconazole doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant les états potentiellement pro-arythmiques suivants:

- intervalle d'allongement congénital ou acquis QT;

- Cardiomyopathie, en particulier en association avec une insuffisance cardiaque;

- bradycardie sinusale;

- arythmies existantes avec des manifestations cliniques;

- utilisation simultanée de médicaments qui prolongent l'intervalle QT (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments").

Les troubles électrolytiques, par exemple l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie, si nécessaire, doivent être surveillés et éliminés avant et pendant la thérapie. voriconazole th.

Lorsque testé sur des volontaires sains, les effets du voriconazole sur l'intervalle QT sur l'ECG en utilisant des doses uniques dépassant la dose quotidienne habituelle pas plus de 4 fois, il a été constaté qu'aucun des sujets avait une augmentation de l'intervalle QT à 60 millisecondes ou plus de la norme.En outre, aucun des sujets a eu un dépassement de l'intervalle au-dessus du seuil cliniquement significatif de 500 msec.

Hépatotoxicité. La fréquence de l'augmentation cliniquement significative de l'activité des transaminases «hépatiques» chez les patients voriconazole, est de 13,4%. Dans la plupart des cas, les paramètres de la fonction hépatique sont normalisés à la fois pendant la poursuite du traitement sans modification de la dose ou après sa correction, et après l'arrêt du traitement. Lorsque le voriconazole était utilisé, les cas d'hépatotoxicité sévère (ictère, hépatite et insuffisance hépatocellulaire entraînant la mort) étaient rares chez les patients atteints de maladies sous-jacentes graves.

Des phénomènes indésirables du foie sont observés, principalement, chez les patients atteints de maladies graves, principalement des tumeurs sanguines malignes. Chez les patients sans facteurs de risque, des réactions transitoires du foie, y compris l'hépatite et la jaunisse, sont observées. Le dysfonctionnement du foie est habituellement réversible et passe après l'arrêt du traitement.

Surveillance de la fonction hépatique. Pendant le traitement par voriconazole, il est recommandé de surveiller constamment la fonction hépatique chez les enfants et les adultes.La prise en charge clinique de ces patients doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonction hépatique (en particulier, la détermination de l'activité ACTE et ALT) au début du traitement par le voriconazole et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement. Dans le cas de la poursuite du traitement en l'absence de changements dans les paramètres biochimiques de la fonction hépatique, la fréquence des tests de laboratoire peut être réduite à une fois par mois. Avec une augmentation marquée des paramètres biochimiques de la fonction hépatique voriconazole doit être écarté, sauf si le rapport bénéfice / risque du traitement selon l'évaluation médicale ne justifie pas son utilisation continue (voir la section «Application et posologie»).

Troubles visuels Dans le traitement par le voriconazole, environ 21% des patients présentent une déficience visuelle: vision floue, altération de la vision des couleurs ou photophobie. Les perturbations visuelles sont transitoires et complètement réversibles; dans la plupart des cas, ils disparaissent spontanément dans les 60 minutes. Avec l'utilisation répétée de voriconazole, il y a un affaiblissement de leur gravité. Les troubles visuels sont généralement facilement exprimés, nécessitent rarement l'arrêt du traitement et n'entraînent aucune conséquence à distance.

Le mécanisme du développement des violations visuelles est inconnu. Déterminé que voriconazole réduit l'amplitude des ondes sur l'électrorétinogramme (ERG) chez des volontaires sains.Ces changements n'augmentent pas l'ERG avec un traitement continu pendant 29 jours et disparaissent complètement après l'arrêt du voriconazole.

Le traitement prolongé par le voriconazole (169 jours en moyenne) chez les patients atteints de paracoccidioïdose n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la fonction visuelle confirmé par les résultats des tests d'acuité visuelle, de champs visuels, de perception des couleurs et de sensibilité aux contrastes.

D'après les recherches post-marketing, on signale des cas de troubles visuels qui persistent depuis longtemps, notamment l'apparition d'un «voile» devant les yeux, la névrite optique et l'œdème du disque optique. Il est à noter que ces troubles se développent le plus souvent chez des patients gravement malades et / ou recevant une thérapie concomitante, qui peut provoquer de tels phénomènes indésirables.

Les effets indésirables des reins. Chez les patients gravement malades recevant voriconazole, il y avait des cas de développement de l'insuffisance rénale aiguë, qui était probablement associée au traitement des maladies primaires ou concomitantes avec des médicaments néphrotoxiques.

Surveillance de la fonction rénale. Les patients doivent être observés pour identifier les signes d'altération de la fonction rénale. Pour ce faire, il est nécessaire d'effectuer des tests de laboratoire, en particulier pour déterminer la concentration de créatinine dans le sérum sanguin (voir rubrique "Mode d'administration et dose").

Surveillance de la fonction pancréatique. Les adultes et les enfants présentant des facteurs de risque de pancréatite aiguë (chimiothérapie récente, greffe de cellules souches hématopoïétiques) doivent subir un dépistage (détermination de l'activité de l'amylase et de la lipase dans le sérum sanguin) pour traiter le traitement par le voriconazole.

Effets secondaires indésirables de la peau. Lorsque le traitement par voriconazole développe souvent des réactions cutanées, surtout chez les patients souffrant de maladies sous-jacentes graves, tout en prenant d'autres médicaments. Dans la plupart des cas, une éruption cutanée légère à modérée a été notée.

Au cours du traitement par le voriconazole, les patients ont présenté de rares cas de réactions cutanées exfoliatives, comme le syndrome de Stevens-Johnson.

Si le patient développe des réactions cutanées exfoliatives, voriconazole devrait être annulé. Puisque le développement de la photosensibilisation est possible pendant le traitement par le voriconazole, il est recommandé aux patients (y compris les enfants) de ne pas s'exposer à la lumière directe du soleil et de prendre des mesures protectrices telles que le port de vêtements.SPF).

Traitement à long terme

Chez les patients présentant des réactions de photosensibilité de la peau et des facteurs de risque supplémentaires, le développement d'un carcinome épidermoïde de la peau et d'un mélanome sur fond de traitement prolongé est rapporté. Si un patient subit des réactions phototoxiques, il doit être consulté par des spécialistes appropriés et envoyé à un dermatologue. Le voriconazole devrait être considéré. Avec la poursuite du traitement par le voriconazole, malgré l'apparition de lésions cutanées phototoxiques, le patient doit régulièrement subir un examen dermatologique en vue d'une détection précoce et d'un traitement des maladies cutanées précancéreuses.Si le patient développe des lésions cutanées associées à des maladies cutanées précancéreuses, carcinome de la peau ou mélanome, il faut envisager l'arrêt du traitement par le voriconazole.

Périostite non infectieuse. Des cas de périostite ont été rapportés chez des patients après une greffe recevant un traitement à long terme par le voriconazole. Le traitement par le voriconazole doit être interrompu si le patient présente une douleur osseuse et si la radiographie montre des changements caractéristiques de la périostite.

Utiliser chez les enfants. Voriconazole est indiqué pour une utilisation chez les enfants âgés de 3 ans (pour une forme posologique donnée) et plus âgés avec une surveillance constante de la fonction hépatique. La biodisponibilité du voriconazole pour l'administration orale chez les enfants âgés de 3 ans (pour une forme posologique donnée) à 12 ans peut être réduite par une diminution de l'absorption ou une diminution du poids corporel. Dans de tels cas, l'administration intraveineuse de voriconazole est indiquée.

La fréquence des réactions phototoxiques chez les enfants est plus élevée. En raison du fait que les lésions phototoxiques peuvent dégénérer en carcinome épidermoïde (PKC), les enfants devraient prendre des mesures strictes pour protéger la peau des rayons ultraviolets. Il est conseillé aux enfants présentant des signes de photovieillissement de la peau, tels que lentigo ou taches de rousseur. soleil et être examiné par un dermatologue même après l'arrêt du traitement.

Analgésiques narcotiques de courte action (substrats de l'isoenzyme СYР3А4)

Puisque la demi-vie de l'alfentanil lorsqu'il est utilisé simultanément avec le voriconazole est multipliée par 4, un suivi attentif des phénomènes indésirables associés à l'utilisation d'analgésiques narcotiques, y compris une surveillance plus longue de la fonction respiratoire, est nécessaire.

Analgésiques narcotiques à action prolongée (substrats d'isoenzyme CYP3UNE4)

Il devrait être possible de réduire la dose d'oxycodone et d'autres analgésiques narcotiques à action prolongée, métabolisés par l'isoenzyme CYP3UNE4 (hydrocodone) avec application simultanée avec le voriconazole. Il est nécessaire de surveiller attentivement les phénomènes indésirables associés à l'utilisation d'analgésiques narcotiques (voir la section «Interaction avec d'autres médicaments»).

Phénytoïne (un puissant inducteur du cytochrome P450 et substrat isoenzyme CYP2C9)

Avec l'utilisation simultanée de la phénytoïne et du voriconazole, il est recommandé de surveiller continuellement la concentration de phénytoïne. Si possible, l'utilisation simultanée du voriconazole et de la phénytoïne doit être évitée, sauf si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel (voir «Interactions avec d'autres médicaments»).

Efavirenz (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, inhibiteur inducteur du cytochrome P450 et substrat des isoenzymes CYP3UNE4)

En cas d'utilisation simultanée du voriconazole et de l'éfavirenz, la dose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg deux fois par jour et la dose d'éfavirenz doit être réduite à 300 mg toutes les 24 heures (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»).

Rifabutine

L'utilisation simultanée du voriconazole et de la rifabutine est contre-indiquée rifabutine réduit de manière significative la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin.

Ritonavir (un puissant inducteur du cytochrome P450 inhibiteur et substrat d'isoenzyme CYP3UNE4)

Appliquer simultanément voriconazole et ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) ne doit être administré que si le bénéfice attendu de la prise de voriconazole est significativement supérieur au risque de leur utilisation combinée (voir les sections «Contre-indications» et «Interactions avec d'autres médicaments»).

Everolimus (substrat isoenzymatique CYP3UNE4 et P-glycoprotéine)

L'utilisation simultanée de voriconazole et d'everolimus n'est pas recommandée, car on s'attend à ce que voriconazole augmente considérablement la concentration d'évérolimus dans le plasma du sang. Pour le moment, il n'y a pas assez d'informations pour recommander une correction du schéma posologique.

Méthadone (substrat isoenzymatique CYP3UNE4)

Une augmentation de la concentration de méthadone dans le plasma sanguin entraîne l'apparition d'effets toxiques, y compris l'allongement de l'intervalle QT. Avec l'utilisation simultanée de voriconazole et de méthadone, il est nécessaire de surveiller de près la manifestation des effets indésirables et toxiques. Si nécessaire, la dose de méthadone peut être réduite (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments").

Fluconazole (inhibiteur des isoenzymes CYP2C9, CYP2C19 et CYP3F4)

L'utilisation simultanée du voriconazole et du fluconazole vers l'intérieur chez des volontaires sains entraîne une augmentation_max et AUCt voriconazole. Un régime approprié pour l'ajustement de la dose et / ou la fréquence de réception du voriconazole et du fluconazole n'est pas établi. Au cas où voriconazole est utilisé après le fluconazole, il est recommandé de surveiller attentivement les réactions indésirables associées à l'utilisation du voriconazole.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Le voriconazole peut causer une déficience visuelle transitoire et réversible, notamment l'apparition d'un «voile» devant les yeux, une perception visuelle altérée / accrue et / ou une photophobie. En présence de tels symptômes, les patients doivent éviter d'effectuer des actions potentiellement dangereuses, en particulier en conduisant ou en utilisant des équipements complexes. Lors de la prise de voriconazole, les patients ne doivent pas conduire la voiture la nuit.

Forme de libération / dosage:Comprimés enrobés d'une pellicule, 50 mg et 200 mg.

Emballage:

Par 1, 2, 4, 5, 7 ou 10 comprimés dans un blister de Al / PVDC ou un blister de Al / Al. Par 1, 2, 5 ou 10 ampoules [№ 1 (1X1); № 2 (1X2); № 4 (1X4; 2X2); № 5 (1X5); № 7 (1X7); № 10 (1X10; 2X5); № 14 (2X7); № 40 (10X4); № 50 (5X10; 10X5); № 70 (7X10; 10X7); № 100 (10X10)] avec les instructions d'utilisation dans un paquet de carton.

Pour les hôpitaux: Pour 100, 500 ou 1000 comprimés dans un sac de PVC, un emballage avec des instructions pour une utilisation dans un pot de polyéthylène haute densité.

Conditions de stockage:

Conserver dans un endroit sec et sombre à une température de 8 ° C à 25 ° C.

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date de péremption.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-003577

Date d'enregistrement:19.04.2016

Date d'expiration:19.04.2021

Le propriétaire du certificat d'inscription:Highgans Laboratories Pvt. Ltd.Highgans Laboratories Pvt. Ltd. Inde

Fabricant: & nbsp

LABORATOIRES D'HIGLANCE Pvt. Ltd. Inde

Représentation: & nbspPharma Group, LLCPharma Group, LLCRussie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp06.03.2017

Instructions illustrées

Instructions

VORICOZ (Voricoze)