Vfend - mode d'emploi, doses, effets secondaires, contre-indications

Le voriconazole est un agent antifongique à large spectre du groupe des triazoles. Le mécanisme d'action du voriconazole est associé à l'inhibition du cytochrome fongique P450, qui est une étape clé de la biosynthèse de l'ergostérol. Accumulation 14α-méthylsterol est en corrélation avec la perte subséquente d'ergostérol dans les membranes cellulaires fongiques, ce qui détermine l'activité antifongique du voriconazole. Il s'est avéré que voriconazole plus sélectif pour les isoenzymes du cytochrome P450 des champignons que pour divers systèmes enzymatiques du cytochrome P450 des mammifères.

Une relation positive entre les valeurs moyenne, maximale et minimale de la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin et l'efficacité du médicament dans les études thérapeutiques n'a pas été révélée et cette relation dans les études préventives n'a pas été étudiée.

L'analyse pharmacodynamique et pharmacocinétique de ces études cliniques a révélé une relation positive entre la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin et une déviation de la norme des paramètres biochimiques de la fonction hépatique, ainsi que des troubles visuels.

In vitro voriconazole a un large spectre d'action antifongique: actif contre Candida spp. (y compris les souches S. krusei, résistant au fluconazole et aux souches résistantes C. glabrata et C. albicans), et présente également un effet fongicide contre toutes les souches étudiées Aspergillus spp. et les champignons pathogènes qui sont devenus pertinents ces derniers temps, y compris Scedosporium spp. ou Fusarium spp., qui sont sensibles aux agents antifongiques existants.

L'efficacité clinique (avec réponse partielle ou complète) du voriconazole a été démontrée dans les infections causées par Aspergillus spp., comprenant A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., comprenant C. albicans, C. glabrata, S. krusei, C. parapsilosis et C. tropicalis, ainsi que pour un nombre limité de souches C. dubliniensis, C. inconspicua et C. guilliermondii, Scedosporium spp., Y compris S. apiospenmun, S. proliftcans et Fusarium spp.

D'autres infections fongiques dans lesquelles voriconazole (parfois avec une réponse partielle ou complète), inclus des cas individuels d'infections causées par Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitaus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus. Cryptococcus néoformans, Exsialium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., Y compris P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp.., comprenant T. beigelii.

L'activité du voriconazole a été démontrée in vitro par rapport aux souches cliniques Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. La croissance de la plupart des souches a été supprimée à des concentrations de voriconazole de 0,05 μg / ml à 2 μg / ml.

L'activité du voriconazole in vitro en couple Curvularia spp. et Sporothrix spp., Cependant, la signification clinique de cet effet est inconnue.

Pharmacocinétique

caractéristiques générales

Les paramètres pharmacocinétiques du voriconazole sont caractérisés par une variabilité interindividuelle significative.

La pharmacocinétique du voriconazole est non linéaire en raison de la saturation de son métabolisme.Lorsque la dose est augmentée, une augmentation disproportionnée (plus prononcée) de la zone sous la courbe concentration-temps (ASC_τ). Une augmentation de la dose orale de 200 mg deux fois par jour à 300 mg deux fois par jour entraîne une augmentation de l'ASC_τen moyenne 2,5 fois. L'effet du voriconazole administré à la dose d'entretien de 200 mg (ou de 100 mg pour les patients pesant moins de 40 kg) correspond à l'effet du voriconazole administré par voie intraveineuse à la dose de 3 mg / kg. S'il est administré par voie orale à une dose d'entretien de 300 mg (ou 150 mg pour les patients pesant moins de 40 kg), l'exposition est compatible avec le voriconazole lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à une dose de 4 mg / kg.

Avec l'administration intraveineuse ou l'ingestion de doses saturantes de voriconazole, la concentration d'équilibre est atteinte dans les premières 24 heures. Si le médicament est prescrit 2 fois par jour en doses moyennes (pas en saturation), alors le voriconazole est cumulé, et les concentrations d'équilibre sont atteintes au 6ème jour par la plupart des patients.

Aspiration et distribution

Voriconazole rapidement et presque complètement absorbé après administration orale: la concentration maximale dans le plasma sanguin (C_max) est atteint 1-2 heures après l'admission. La biodisponibilité du voriconazole pour l'administration orale est de 96%. À l'admission répétée avec de la nourriture à haute teneur en gras C_max et AUC_τ diminuer de 34% et 24%, respectivement. L'absorption du voriconazole ne dépend pas du pH du suc gastrique.

Le volume moyen de distribution du voriconazole à l'état d'équilibre est d'environ 4,6 l / kg, ce qui indique la distribution active du voriconazole dans le tissu. La liaison aux protéines plasmatiques est de 58%.

Le voriconazole pénètre dans la barrière hémato-encéphalique (BHE) et est déterminé dans le liquide céphalo-rachidien.

Métabolisme

Selon les données de recherche in vitro voriconazole métabolisé sous l'action des isoenzymes CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Un rôle important dans le métabolisme du voriconazole est joué par l'isoenzyme CYP2CI9, présentant un polymorphisme génétique prononcé, et donc un métabolisme réduit du voriconazole est possible chez 15-20% des représentants d'origine asiatique et 3-5% des représentants de Caucasoid et Races négroïdes.Il a été constaté que chez les patients avec un métabolisme réduit AUC_τLe voriconazole est en moyenne 4 fois plus élevé que chez les patients homozygotes ayant un métabolisme élevé. Chez les patients hétérozygotes avec un métabolisme élevé AUC_τ le voriconazole est en moyenne 2 fois plus élevé que chez les homozygotes.

Le principal métabolite du voriconazole est le N-oxyde, dont la proportion est d'environ 72% du nombre total de métabolites circulant dans le plasma sanguin avec un marqueur radioactif. Ce métabolite a une activité antifongique minimale et nc contribue à l'effet clinique du voriconazole.

Excrétion

Le voriconazole est excrété sous forme de métabolites après biotransformation dans le foie; Sous forme inchangée, moins de 2% de la dose administrée est excrétée par les reins.

Après administration répétée de voriconazole par voie intraveineuse ou intraveineuse, environ 83% et 80% de la dose du médicament sont détectés. La plupart (> 94%) de la dose totale est excrétée dans les 96 premières heures après l'ingestion et par voie intraveineuse. La demi-vie (T_1/2Le voriconazole est dose-dépendant et est d'environ 6 heures lorsqu'il est pris en interne à la dose de 200 mg. En relation avec la non-linéarité de la pharmacocinétique, la quantité T_1/2ne permet pas de prédire le cumul ou l'excrétion du voriconazole.

Pharmacocinétique dans des groupes spéciaux

Sol

Avec l'administration multiple de voriconazole à l'intérieur de C_max et AUC_τ chez les jeunes femmes en bonne santé étaient 83% et 113%, respectivement, plus élevé que chez les jeunes hommes en bonne santé (18-45 ans). Différences significatives C_max et AUC_τ chez les hommes âgés en bonne santé et les femmes âgées en bonne santé (≥65 ans) La concentration d'équilibre du voriconazole dans le plasma sanguin chez les femmes était de 100% et 91% plus élevée que chez les hommes après avoir pris le médicament sous forme de comprimés ou de suspension, respectivement. La nécessité d'une correction de dose voriconazole, en fonction du sexe de l'ist. Les concentrations dans le plasma sanguin chez les hommes et les femmes sont similaires.

Âge

Avec l'administration multiple de voriconazole sous la forme de comprimés à l'intérieur de C_max et AUC_τ chez les hommes âgés en bonne santé (≥ 65 ans) de 61% et 86%, respectivement, plus que chez les jeunes hommes en bonne santé (18-45 ans). Différences significatives C_max et AUC_τ chez les femmes âgées en bonne santé (≥ 65 ans) et les jeunes femmes en bonne santé (18-45 ans) n'en ont pas.

Le profil de tolérance du voriconazole chez les patients jeunes et âgés n'est pas différent. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de voriconazole en fonction de l'âge.

Enfants

Les enfants ont une plus grande variabilité intra-individuelle que les adultes. Une comparaison des populations infantile et adulte a montré que l'AUC proposée_τ chez les enfants après l'administration d'une dose saturante de 9 mg / kg était comparable à celle chez les adultes après l'administration d'une dose saturante de 6 mg / kg. La concentration totale estimée chez les enfants après l'administration d'une dose d'entretien de 4 mg / kg et 8 mg / kg deux fois par jour était également comparable à celle des adultes après l'administration d'une dose d'entretien de 3 mg / kg et 4 mg / kg deux fois par jour. La concentration de voriconazole administrée par voie intraveineuse à la dose de 8 mg / kg est deux fois plus élevée que celle ingérée à la dose de 9 mg / kg. La biodisponibilité du voriconazole pour l'administration orale chez les enfants peut être limitée par une malabsorption et un poids corporel suffisamment faible à cet âge, et dans ce cas, une administration intraveineuse peut être indiquée.

Les résultats suggèrent une plus grande élimination du voriconazole chez les enfants par rapport aux adultes en raison du grand rapport entre le poids du foie et le poids corporel.

Chez la plupart des adolescents, la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin correspond à ce paramètre chez les patients adultes.Néanmoins, les concentrations de voriconazole dans le plasma sanguin étaient plus faibles chez certains adolescents de faible poids que chez les adultes et plus proches des valeurs du même index chez les enfants. D'après l'analyse pharmacocinétique de population, les adolescents de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg devraient recevoir une dose de voriconazole. recommandé pour l'admission aux enfants.

Altération de la fonction rénale

La liaison aux protéines plasmatiques est similaire chez les patients présentant différents degrés d'insuffisance rénale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (concentration sérique de créatinine ≥ 220 μmol / l ou 2,5 mg / dl), on observe un cumul de la substance auxiliaire bêta-beta sulfobutylate de sodium, qui fait partie du lyophilisat pour la préparation d'une solution pour perfusions.

Fonction hépatique altérée

Le dysfonctionnement du foie n'affecte pas la liaison du voriconazole avec les protéines plasmatiques. Il n'y a pas d'information sur la pharmacocinétique du voriconazole chez les patients atteints de cirrhose grave du foie (classe C selon la classification de Child-Pugh).

Les indications:

Aspergillose invasive.

Candidemia chez les patients sans neutropénie.

- Infections sévères de la candidose invasive (y compris S. krusei).

Candidose de l'œsophage.

- Infections fongiques graves causées par Scedosporium spp. et Fusarium spp.

- Autres infections fongiques invasives sévères avec intolérance ou réfractaires aux autres médicaments.

- Prévention des infections fongiques «révolutionnaires» chez les patients présentant une fonction réduite du système immunitaire, de la fièvre et de la neutropénie, provenant de groupes à haut risque (receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques, patients présentant une rechute de leucémie).

- Prévention des infections fongiques invasives chez les patients (adultes et enfants de plus de 12 ans) des groupes à haut risque, tels que les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Contre-indications

- Le médicament Vfend® est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au voriconazole ou à tout autre composant du médicament.

- Utilisation simultanée contre-indiquée de Vfend® et des médicaments suivants (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments"): substrats de l'isoenzyme CYP3A4 - terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide ou quinidine; sirolimus; la rifamycine, carbamazépine et les barbituriques à action prolongée (phénobarbital); rifabutine; éfavirenz à des doses de 400 mg et plus une fois par jour (avec du voriconazole aux doses standard); ritonavir à fortes doses (400 mg et plus deux fois par jour); les alcaloïdes de l'ergot (ergotamine, dihydroergotamine), les substrats de l'isoenzyme CYP3A4; Millepertuis (l'inducteur du cytochrome P450 et P-glycoprotéine).

- Vfend® est contre-indiqué chez les enfants de moins de 2 ans.

Soigneusement:

- Hypersensibilité à d'autres médicaments - dérivés d'azoles.

- Degré sévère d'insuffisance hépatique, défaillance sévère de la fonction rénale.

- Voriconazole doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints de troubles proarythmiques: augmentation congénitale ou acquise dans l'intervalle QT, Cardiomyopathie, en particulier insuffisance cardiaque, bradycardie sinusale, présence arythmie symptomatique, administration simultanée de médicaments qui provoquent un allongement QT (voir la section "Instructions spéciales").

- Il doit également être prudent lors de l'utilisation du médicament Vifend® chez les patients présentant des troubles électrolytiques tels que l'hypokaliémie, l'hypocalcémie et la giiomagniémie.

Grossesse et allaitement:

Il n'y a pas suffisamment d'informations sur l'utilisation du voriconazole chez la femme enceinte.

Dans les études animales, il a été établi que le médicament a un effet toxique sur la fonction de reproduction. Le risque possible pour l'homme est inconnu. Voriconazole ne devrait pas être utilisé chez les femmes enceintes, sauf lorsque le bénéfice attendu pour la mère dépasse clairement le risque possible pour le fœtus.

L'excrétion du voriconazole avec le lait maternel n'a pas été étudiée. Pendant la durée du médicament, l'allaitement doit être interrompu.

Les femmes en âge de procréer utilisant Vfend® doivent utiliser des méthodes contraceptives fiables.

Dosage et administration:

Le médicament Vfend^® Il n'est pas recommandé d'administrer sous la forme d'injections de bolus (jet). Le débit de perfusion ne doit pas dépasser 3 mg / kg / h pendant 1-3 heures.

Avant le début du traitement, il est nécessaire de corriger les perturbations électrolytiques telles que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie (voir la section «Effet secondaire»).

Patients adultes

Le rendez-vous de Vfend® doit être débuté par l'administration intraveineuse à la dose saturante recommandée, afin d'atteindre une concentration adéquate dans le plasma sanguin le premier jour. L'administration intraveineuse doit être poursuivie pendant au moins 7 jours, après quoi il est possible de passer à la prise orale du médicament, à condition que le patient soit capable de prendre un médicament pour l'administration orale. Compte tenu de la biodisponibilité élevée du médicament avec 96% (voir rubrique "Pharmacocinétique"), en présence d'indications cliniques, il est possible de passer de l'administration intraveineuse à l'administration orale du médicament sans ajustement de la dose.

Le tableau fournit des informations détaillées sur le dosage de Vfend®:

	Intraveineuse	À l'intérieur
	Intraveineuse	Les patients ayant un poids corporel de 40 kg et plus	Les patients pesant moins de 40 kg
Dose saturée - toutes les indications (premières 24 heures)	6 mg / kg toutes les 12 heures	ne pas conseillé	ne pas conseillé
La dose d'entretien (après les premières 24 heures)
Prévention des infections fongiques invasives chez les patients (adultes et enfants de plus de 12 ans) à haut risque, tels que les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques / prévention des infections fongiques percée chez les patients fébriles	3-4 mg / kg toutes les 12 heures	200 mg toutes les 12 heures	100 mg toutes les 12 heures
Aspergillose invasive / infections causées par Scedosporium spp. et Fusarium spp. / autres infections fongiques invasives graves	4 mg / kg toutes les 12 heures	200 mg toutes les 12 heures	100 mg toutes les 12 heures
Candidémie chez les patients sans neutropénie	3-4 mg / kg toutes les 12 heures	200 mg- toutes les 12 heures	100 mg toutes les 12 heures
Candidose de l'oesophage	Pas installé	200 mg toutes les 12 heures	100 mg toutes les 12

Sélection de la dose pour l'administration intraveineuse

Si le traitement n'est pas efficace, une dose d'entretien de Vfend® pour l'administration intraveineuse peut être augmentée à 4 mgs / kg toutes les 12 heures. Si le patient ne tolère pas le médicament à forte dose, il est réduit à 3 mg / kg tous les 12 h.

La durée du traitement doit être aussi courte que possible, en fonction de l'effet clinique et des résultats de l'examen mycologique. La durée du traitement ne doit pas dépasser 180 jours.

Prévention chez les adultes et les enfants

L'usage prophylactique du médicament doit être commencé le jour de la transplantation et peut être poursuivi jusqu'à 100 jours. La prolongation de la prophylaxie jusqu'à 180 jours après la transplantation n'est possible que si le traitement immunosuppresseur est poursuivi ou le développement de la réaction «greffon contre hôte» (TPH). L'innocuité et l'efficacité du voriconazole pendant plus de 180 jours dans les essais cliniques n'ont pas été suffisamment étudiées. Le schéma posologique pour la prévention est le même que pour le traitement dans les groupes d'âge appropriés.

Altération de la fonction rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml / min), on observe une accumulation du composant auxiliaire de la préparation de bétadex sulfobutylate de sodium. Si malade est la drogue Vfend^® devrait être administré par voie orale, sauf lorsque l'utilisation prévue de l'administration intraveineuse dépasse le risque potentiel. Dans de telles situations, la concentration de créatinine doit être surveillée régulièrement et, si elle augmente, la possibilité de passer à l'ingestion de voriconazole doit être discutée.

Le voriconazole est excrété pendant l'hémodialyse avec une clairance de 121 ml / min. L'hémodialyse de 4 heures n'entraîne pas l'élimination d'une partie significative de la dose de voriconazole et ne nécessite pas de correction. Le sulfobutylate de sodium Betadex est excrété pendant l'hémodialyse avec une clairance de 55 ml / min.

Fonction hépatique altérée

En cas d'atteinte hépatique aiguë, se manifestant par une activité accrue des transaminases «hépatiques»: alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (ACTE), il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose, mais il est recommandé de continuer à surveiller la fonction hépatique. Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classes de classe A et B de Child-Pugh) doivent recevoir une dose standard de Vatend® et une réduction de deux fois la dose d'entretien. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) ne doivent recevoir Vfend® que dans les cas où le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel et sous surveillance constante pour identifier les signes d'effets toxiques du médicament.

Patients âgés

Ajustements de dose chez les personnes âgées ne sont pas nécessaires.

Utiliser chez les enfants

L'innocuité et l'efficacité du voriconazole chez les enfants de moins de 2 ans n'ont pas été établies.

Le schéma posologique du voriconazole chez les enfants (âgés de 2 à 12 ans) et les adolescents âgés de 12 à 14 ans et pesant moins de 50 kg:

	Intraveineuse	À l'intérieur
Dose saturée (premier 24 h)	9 mg / kg toutes les 12 heures	Non recommandé
La dose d'entretien (après les premières 24 heures)	8 mg / kg 2 fois par jour	9 mg / kg deux fois par jour (dose maximale de 350 mg deux fois par jour)

Il est recommandé de commencer le traitement par l'administration intraveineuse du médicament, et la possibilité d'administration orale de Vfend® ne devrait être envisagée qu'après amélioration clinique et la capacité du patient à prendre des médicaments par voie orale.

Il faut tenir compte du fait que l'effet du médicament lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à une dose de 8 mg / kg est environ deux fois plus élevé que lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à une dose de 9 mg / kg. L'utilisation du voriconazole chez les enfants âgés de 2 à 12 ans présentant une insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée.

Chez les adolescents (âgés de 12 à 14 ans et pesant 50 kg ou plus, 15 à 18 ans, quel que soit leur poids corporel) voriconazole dosés de la même manière que pour les adultes.

Correction de dose

En cas de réponse clinique insuffisante du patient, la dose peut être augmentée par paliers de 1 mg / kg (ou 50 mg si une dose orale maximale de 350 mg a été initialement utilisée). Si l'enfant ne tolère pas le traitement, vous pouvez réduire la dose de voriconazole par paliers de 1 mg / ml (ou 50 mg si la dose orale initiale était initialement de 350 mg).

Instructions pour préparer une solution pour perfusions

Le médicament Vfend® est disponible dans des flacons à usage unique. Le contenu du flacon est reconstitué par dissolution dans 19 ml d'eau pour préparations injectables et 20 ml d'un concentré clair contenant voriconazole à une concentration de 10 mg / ml. Si le solvant ne pénètre pas dans le flacon sous l'action d'un aspirateur, le flacon ne peut pas être utilisé.Avant utilisation, le volume de concentré requis (voir tableau) est ajouté à la solution de perfusion compatible recommandée (voir ci-dessous), et une solution contenant voriconazole à des concentrations de 0,5 mg / ml à 5 mg / ml.

Les volumes requis de concentré Vfend® 10 mg / ml:

Poids corporel (kg)	Les volumes de Vfend® concentré (10 mg / ml) requis pour les préparatifs:
Poids corporel (kg)	Dose 3 mg / kg (nombre de flacons)	Dose 4 mg / kg (nombre de flacons)	Dose 6 mg / kg (nombre de flacons)	Dose 8 mg / kg (nombre de flacons)	Dose 9 mg / kg (nombre de flacons)
10	-	4,0 ml (1)	-	8,0 ml (1)	9,0 ml (1)
15	-	6,0 ml (1)	-	12,0 ml (1)	13,5 ml (1)
20	-	8,0 ml (1)	-	16,0 ml (1)	18,0 ml (1)
25	-	10,0 ml (1)	-	20,0 ml (1)	22,5 ml (2)
30	9,0 ml (1)	12,0 ml (1)	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	27,0 ml (2)
35	10,5 ml (1)	14,0 ml (1)	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	31,5 ml (2)
40	12,0 ml (1)	16,0 ml (1)	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	36,0 ml (2)
45	13,5 ml (1)	18,0 ml (1)	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	40,5 ml (3)
50	15,0 ml (1)	20,0 ml (1)	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	45,0 ml (3)
55	16,5 ml (1)	22,0 ml (2)	33,0 ml (2)	44,0 ml (3)	49,5 ml (3)
60	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	36,0 ml (2)	48,0 ml (3)	54,0 ml (3)
65	19,5 ml (1)	26,0 ml (2)	39,0 ml (2)	52,0 ml (3)	58,5 ml (3)
70	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	42,0 ml (3)	-	-
75	22,5 ml (2)	30,0 ml (2)	45,0 ml (3)	-	-
80	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	48,0 ml (3)	-	-
85	25,5 ml (2)	34,0 ml (2)	51,0 ml (3)	-	-
90	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	54,0 ml (3)	-	-
95	28,5 ml (2)	38,0 ml (2)	57,0 ml (3)	-	-
100	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	60,0 ml (3)	-	-

Le médicament Vfend® lyophilizate pour la préparation d'une solution pour perfusions est un lyophilisat stérile sans conservateur, destiné à un usage unique. Du point de vue microbiologique, le médicament doit être administré immédiatement. La solution reconstituée (concentré) peut être conservée pendant 24 heures maximum à une température de 2 à 8 ° C, si elle a été préparée dans des conditions aseptiques contrôlées.

Concentrationrat plus loin dilué avec les solutions suivantes:

- Solution à 0,9% de chlorure de sodium pour administration intraveineuse;

- Solution de lactate de Ringer pour l'administration intraveineuse;

- Solution de dextrose à 5% et solution de lactate de Ringer pour l'administration intraveineuse;

- 5% de solution de dextrose et 0,45% de solution de chlorure de sodium pour administration intraveineuse;

- Solution de dextrose à 5% pour administration intraveineuse;

- 5% de solution de dextrose et 0,15% de solution de chlorure de potassium pour administration intraveineuse;

- Solution de chlorure de sodium à 0,45% pour administration intraveineuse;

- Solution de dextrose à 5% et solution de chlorure de sodium à 0,9% pour administration intraveineuse.

La compatibilité du voriconazole avec d'autres solutions autres que celles mentionnées ci-dessus est inconnue.

Effets secondaires:

Les données de tolérance pour le voriconazole sont basées sur les résultats d'une étude menée sur plus de 2000 personnes (1655 patients utilisant voriconazole à des fins thérapeutiques et 279 à des fins prophylactiques) représentées par une population hétérogène (patients atteints de tumeurs sanguines malignes, patients infectés par le VIH avec candidose œsophagienne et infections fongiques réfractaires, patients sans neutropénie avec candidémie ou aspergillose, et volontaires sains).

Les réactions indésirables les plus fréquentes sont des violations du côté de l'organe de vision, une déviation de la norme des résultats des tests hépatiques fonctionnels, de la fièvre, des éruptions cutanées, des vomissements, des nausées, diarrhées, maux de tête, œdème périphérique, douleur abdominale et dépression respiratoire. Les réactions indésirables étaient généralement facilement ou modérément exprimées. La dépendance cliniquement significative de la sécurité des médicaments sur l'âge, la race ou le sexe n'a pas été révélée.

Critères d'estimation de fréquence: très souvent ≥ 10%; souvent ≥1% et <10%; rarement ≥ 0,1% et <1%; rarement ≥ 0,01% et <0,1%; très rarement <0,01%; la fréquence est inconnue - il est impossible de déterminer la fréquence en fonction des données disponibles.

Du coeur: souvent arythmie supraventriculaire, tachycardie, bradycardie; rarement - Fibrillation ventriculaire, extrasystole ventriculaire, tachycardie supraventriculaire, tachycardie ventriculaire; rarement - arythmie sous la forme de "pirouette", blocus auriculo-ventriculaire complet, blocage de la branche du faisceau, arythmies nodulaires.

Du côté des vaisseaux: souvent - hypotension artérielle, phlébite; rarement thrombophlébite.

De la part de l'hématopoïèse et du système lymphatique: souvent - l'agranulocytose (y compris la neutropénie fébrile et la neutropénie), la pancytopénie, la thrombocytopénie (y compris le purpura thrombocytopénique immunologique), l'anémie; rarement - dépression médullaire, leucopénie, lymphadénopathie, éosinophilie, syndrome de coagulation intravasculaire disséminée.

Du système nerveux: très souvent - mal de tête; souvent - syncope, tremblement, paresthésie, somnolence, vertiges, convulsions, nystagmus; rarement - œdème cérébral, encéphalopathie, trouble extrapyramidal, neuropathie périphérique, ataxie, hypesthésie, dysgueusie (altération de la perception gustative); rarement - encéphalopathie hépatique, syndrome de Guillain-Barré.

Du côté de l'organe de vision: très souvent - une vision brouillée, vision floue, photophobie, chloropsie, chromatopsie, photophobie, daltonisme, cyanopsie, présence de cercles arc-en-ciel autour des sources lumineuses dans le champ de vision, cécité nocturne, oscilloscopie, photopsie, scotome à la coriandre, réduction de l'acuité visuelle, brillance visuelle, défaut des champs visuels, opacités vitreuses flottantes et xantopsie); souvent - hémorragie dans la rétine de l'œil; rarement - névrite optique, œdème du mamelon du nerf optique, crise oculogique, diplopie, sclérite, blépharite; rarement - atrophie du nerf optique, opacité de la cornée.

Du côté de l'ouïe et des organes vestibulaires: rarement - vertiges, hypoacousie, acouphènes.

Du système respiratoire, thorax et médiastin: très souvent - dépression respiratoire; souvent - œdème pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë.

Du tractus gastro-intestinal: très souvent - nausée, vomissement, diarrhée, douleur abdominale; souvent - chéilite, indigestion, constipation; rarement - duodénite, glossite, pancréatite, œdème de la langue.

Des reins et du système urinaire: souvent - Renal aigu insuffisance, hématurie; rarement la nécrose des tubules rénaux, la protéinurie, la néphrite.

De la peau et des tissus sous-cutanés: très souvent - une éruption cutanée; dermatite exfoliatrice fréquente, alopécie, prurit, éruption maculopapulaire, érythème; rarement - syndrome de Stevens-Johnson, photosensibilité, urticaire, eczéma, nécrolyse épidermique toxique, œdème de Quincke, érythème polymorphe, psoriasis, dermatite allergique, purpura, éruption papuleuse, éruption maculaire; rarement - pseudoporphyrie, érythème médicamenteux persistant; La fréquence est la forme cutanée du lupus érythémateux disséminé.

Du côté du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif: souvent - mal au dos; rarement - l'arthrite; la fréquence est inconnue - périostite.

Du système endocrinien: rarement - l'insuffisance du cortex surrénal, l'hypothyroïdie; rarement hyperthyroïdie.

Troubles métaboliques et nutritionnels: Souvent - œdème périphérique; souvent hypokaliémie, hypoglycémie, hyponatrémie (identifiées dans les études post-enregistrement).

Infections et invasions: souvent - sinusite, gastro-entérite, gingivite; rarement colite pseudomembraneuse, lymphangite, péritonite.

Troubles généraux et troubles au site d'administration: très souvent - fièvre; souvent - frissons, asthénie, douleur thoracique, syndrome grippal, œdème facial (y compris œdème périorbitaire, gonflement des lèvres et gonflement de la bouche); rarement réaction / inflammation au site d'injection.

Du système immunitaire: rarement - réactions allergiques; rarement des réactions anaphylactoïdes.

Du système hépatobiliaire: très souvent des écarts par rapport à la norme des résultats des tests hépatiques fonctionnels (activité accrue de l'aspartate aminotransférase, de l'alanine aminotransférase, de la phosphatase alcaline, de la gamma-glutamyltransférase, de la lactate déshydrogénase, de l'hyperbilirubinémie); souvent - jaunisse, ictère cholestatique, hépatite; rarement - l'insuffisance hépatique, la cholécystite, la lithiase biliaire, l'élargissement du foie.

Les troubles mentaux: souvent hallucinations, confusion, dépression, anxiété, insomnie, agitation.

Les néoplasmes sont bénins, malin et non spécifié (y compris les kystes et les polypes): la fréquence inconnu - carcinome épidermoïde de la peau.

Recherche: souvent - l'augmentation de la concentration de la créatinine dans le sang; peu fréquent - la prolongation de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme, l'augmentation de la concentration de l'urée dans le sang, l'augmentation de la concentration du cholestérol dans le sang.

Effet secondaire lorsqu'il est utilisé chez les enfants: il s'est avéré que Les effets indésirables du médicament chez les enfants âgés de 2 à 12 ans sont similaires à ceux observés chez les adultes. Les enfants avaient une fréquence plus élevée d'activité enzymatique hépatique. Au cours des études post-enregistrement, le développement de la pancréatite chez les enfants traités par le voriconazole a été révélé, ainsi que la fréquence plus fréquente des réactions cutanées.

Surdosage:

Il y a trois cas de surdosage accidentel. Tous ces cas sont survenus chez des enfants ayant reçu une dose de voriconazole par voie intraveineuse, soit cinq fois la dose recommandée.

Il y a un rapport d'un seul cas de photophobie, d'une durée de 10 minutes.

L'antidote du voriconazole est inconnu. En cas de surdosage, une thérapie symptomatique et de soutien est indiquée.

Le voriconazole est excrété pendant l'hémodialyse avec une clairance de 121 ml / min. Betadex sulfobutylate de sodium - avec une clairance de 55 ml / min. 13 En cas de surdosage, l'hémodialyse peut favoriser l'élimination du voriconazole et des bétadecks du sulfobutylate de sodium dans l'organisme.

Interaction:

Les inhibiteurs ou les inducteurs des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4) peuvent provoquer, respectivement, une augmentation ou une diminution de la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin.

Le voriconazole inhibe l'activité des isoenzymes du cytochrome P450 - CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 - et peut augmenter les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par les isoenzymes du cytochrome P450.

L'interaction du voriconazole avec d'autres médicaments et les recommandations pour une utilisation simultanée sont présentées dans le tableau ci-dessous:

Drogue (mécanisme d'interaction)	Interaction: changements dans les paramètres pharmacocinétiques (%)	Recommandations pour une application simultanée
Astémizole, cisapride, pimozide, quinidine et terfénadine [substrats isoenzymatiques CYP3UNE4]	Les interactions n'ont pas été étudiées, mais il existe une forte probabilité que des concentrations élevées de ces médicaments puissent entraîner une prolongation de l'intervalle QTc. et dans de rares cas, l'apparition d'une tachycardie ventriculaire du type "pirouette"	Contre-indiqué
Carbamazépine et les barbituriques à action prolongée (par exemple, phénobarbital, mefobarbital) [puissants inducteurs de cytochromes R450]	L'interaction n'a pas été étudiée, cependant carbamazépine et les barbituriques à action prolongée sont susceptibles de réduire considérablement les concentrations plasmatiques de voriconazole	Contre-indiqué
Efavirenz (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse) [inducteur du cytochrome R450; inhibiteur et substrat de l'isoenzyme CPJ3UNE4]
L'utilisation simultanée de l'éfavirenz à la dose de 400 mg une fois par jour et du voriconazole à la dose de 200 mg deux fois par jour *	DEmax éfavirenz ↑ 38% AUCτ éfavirenz ↑ 44% DEmax voriconazole ↓61% AUCτ voriconazole ↓77%	L'utilisation de doses standard de voriconazole et d'éfavirenz 400 mg une fois par jour est contre-indiquée.
	En comparaison avec l'éfavirenz 600 mg une fois par jour:	L'application simultanée est possible si
Application simultanée de 300 mg d'éfavirenz une fois par jour et de voriconazole 400 mg deux une fois par jour *	DEmax éfavirenz ↔ AUCτ éfavirenz ↑ 17%	la dose d'entretien du voriconazole sera augmentée à 400 mg deux fois par jour, et la dose d'éfavirenz est réduite à 300 mg une fois par jour. Avec l'arrêt du traitement par le voriconazole, la dose initiale d'éfavirenz doit être rétablie.
	En comparaison avec le voriconazole 200 mg deux fois par jour: DEmax voriconazole ↑23% AUCτ voriconazole ↓ 7%
Alcaloïdes de l'ergot (p. Ex. Ergotamine et dihydroergotamine) [Substrats de l'isoenzyme CYP3A4]	L'interaction du voriconazole avec les alcaloïdes de l'ergot (ergotamine et dihydroergotamine) n'a pas été étudiée, mais il y a une forte probabilité que voriconazole peut provoquer une augmentation de la concentration de ces médicaments dans le plasma sanguin et conduire à l'ergotisme.	Pcontre-indiqué
Rifabutine [puissant inducteur de cytochrome R450]
300 mg une fois par jour	DEmax voriconazole ↓ 69% AUCτ voriconazole ↓78% DEmax rifabutine ↑195% AUCτ rifabutine ↑ 331%	Contre-indiqué
300 mg une fois par jour (avec application simultanée de 400 mg de voriconazole deux fois par jour) *	En comparaison avec le voriconazole 200 mg deux fois par jour: DEmax voriconazole ↑ 104% AUCτ voriconazole ↑ 87%
Rifampicine (600 mg une fois par jour) [puissant inducteur de cytochrome R450]	DEmax voriconazole ↓ 93% AUCτ voriconazole ↓ 96%	Contre-indiqué
Ritonavir (inhibiteur de la protéase) [un puissant inducteur du cytochrome P450;inhibiteur et substrat de l'isoenzyme CYP3A4]
Des doses élevées (400 mg deux fois par jour)	DEmax et AUCτ ritonavir ↔ DEmax voriconazole ↓ 66% AUCτ voriconazole ↓ 82%	L'utilisation simultanée du voriconazole à fortes doses de ritonavir (400 mg et plus deux fois par jour) est contre-indiquée.
Faibles doses (100 mg deux fois par jour) *	DEmax pitonavir ↓ 25% AUCτ ritonavir ↓ 13% DEmax voriconazole ↓ 24% AUCτ voriconazole ↓ 39%	Appliquer simultanément voriconazole et de faibles doses de ritonavir (100 mg deux fois par jour) ne doivent être administrées que si le bénéfice attendu de la prise de voriconazole est significativement supérieur au risque de leur utilisation combinée.
Millepertuis perforé [inducteur du cytochrome P450 et P-glycoprotéine] 300 mg trois fois par jour (application simultanée avec une dose unique de 400 mg de voriconazole)	Selon une étude indépendante: AUC0-∞ voriconazole ↓ 59%	Contre-indiqué
Everolimus [substrat isoenzymatique CYP3UNE4 et P-glycoprotéine]	L'interaction n'a pas été étudiée, cependant voriconazole, probablement, peut augmenter de manière significative les concentrations plasmatiques d'everolimus.	L'utilisation simultanée n'est pas recommandée, car on s'attend à ce que voriconazole augmente considérablement la concentration d'évérolimus dans le plasma sanguin. Pour le moment, il n'y a pas assez d'informations pour recommander une correction du schéma posologique.
Fluconazole (200 mg une fois par jour) [inhibiteur des isoenzymes CYP2C9, DEYP2C19 et CYP3UNE4]	DEmax voriconazole ↑ 57% AUCτ voriconazole ↑ 79% Changements DEmax et AUCτ, fluconazole non établi	Un régime approprié pour l'ajustement de la dose et / ou la fréquence de réception du voriconazole et du fluconazole n'est pas établi. Au cas où voriconazole est utilisé après le fluconazole, il est recommandé de surveiller attentivement les réactions indésirables associées à l'utilisation du voriconazole.
Phénytoïne [substrat isoenzymatique CYP2C9 et un puissant inducteur de cytochrome R450]
300 mg une fois par jour	DEmax voriconazole ↓ 49% AUCτ voriconazole ↓ 69%	Évitez l'administration simultanée de voriconazole et de phénytoïne, à moins que le bénéfice du patient dépasse le risque.Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de phénytoïne.
300 mg une fois par jour (application simultanée de 400 mg de voriconazole deux fois par jour) *	DEmax phénytoïne ↑ 67% AUCτ fénitopna ↑ 81% En comparaison avec le voriconazole 200 mg deux fois par jour, DEmax voriconazole ↑ 34% AUCτ voriconazole ↑ 39%	L'application simultanée n'est possible que si la dose d'entretien de voriconazole est augmentée à 5 mg / kg par voie intraveineuse ou 200 mg à 400 mg par voie orale deux fois par jour (chez les patients avec un zèbre moins de 40 kg de 100 mg à 200 mg par voie orale). ).
Anticoagulants		Si le patient reçoit préparations de coumarine, nommer voriconazole. il est nécessaire de surveiller le temps de prothrombine avec de courts intervalles etsélectionner de manière appropriée les doses d'anticoagulants.
Warfarine (30 mg une fois avec du voriconazole 300 mg deux fois par jour) [substrat de la proenzyme CYP2C9]	L'augmentation du temps maximal de prothrombine était approximativement double.
Autres anticoagulants oraux, par exemple fénprocumone, acénocoumarol [Substrats de proenzymes CYP2C9 et CYP3UNE4]	Il est entendu que voriconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de coumarines, ce qui peut conduire à une augmentation du temps pro-thrombine.
Benzodiazépines (par exemple, midazolam, le triazolam, alprazolam) [Substrats pro-enzyme CYP3UNE4]	Dans in vitro Le voriconazole peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des benzodiazépines métabolisées par l'isoenzyme CYP3UNE4, et provoquer le développement de la sédation prolongée.	Il est recommandé d'évaluer la pertinence de l'ajustement de la dose Benzodiazépines.
Immunosuppresseurs [substrats isoenzymatiques CYP3A4]
Sirolimus (2 mg une fois)	Selon une étude indépendante: DEmax sirolimus ↑ 6,6 fois AUC0-∞ sirolimus ↑ 11 fois	L'utilisation simultanée du voriconazole et du sirolimus est contre-indiquée.
Cyclosporine (chez les patients ayant subi une transplantation rénale et état stable)	DEmax cyclosporine ↑ 13% AUCτ cyclosporine ↑ 70%	Lorsque le voriconazole est prescrit aux patients recevant ciclosporine, Il est recommandé de réduire de moitié la dose de cyclosporine et de contrôler sa concentration dans le plasma sanguin. Une augmentation de la concentration de cyclosporine s'accompagne d'une néphrotoxicité. Après l'élimination du voriconazole, il est nécessaire de contrôler la concentration de cyclosporine et, si nécessaire, d'augmenter sa dose.
Tacrolimus (0,1 mg / kg une fois)	DEmax tacrolimus ↑ 117% AUCτ tacrolimus ↑ 221%	Lorsque le voriconazole est prescrit aux patients recevant tacrolimus. Il est recommandé de réduire la dose de ce dernier à un tiers et de surveiller sa concentration dans le plasma sanguin. L'augmentation de la concentration de tacrolimus s'accompagne d'une néphrotoxicité. Après l'élimination du voriconazole, il est nécessaire de surveiller la concentration de tacrolimus et, si nécessaire, d'augmenter sa dose.
Opiacés à longue durée d'action [substrats isoenzymatiques CYP3UNE4]
Oxycodone (10 mg une fois que)	Selon une étude indépendante: DEmax oxycodone ↑ dans 1,7 fois AUC0-∞ oxycodone ↑ 3,6 fois	La possibilité de réduire la dose d'oxycodone et d'autres effets à action prolongée décriremétabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 (par exemple hydrocodone). Il peut être nécessaire de surveiller l'état du patient à de courts intervalles pour le développement de réactions indésirables associées aux opiacés.
Méthadone (32-100 mg une fois par jour) [substrat isoenzymatique CYP3A4]	DEmax R-méthadone (métabolite actif) ↑ 31% AUCτ R-méthadone (métabolite actif) ↑ 47% DEmax S-méthadone ↑ 65% AUCτ S-méthadone ↑103%	Une augmentation de la concentration de méthadone dans le plasma sanguin entraîne l'apparition d'effets toxiques, y compris la prolongation de l'intervalle QT. Il est recommandé de surveiller fréquemment le patient afin de détecter les réactions indésirables et la toxicité (y compris l'allongement de l'intervalle QT) associées à la méthadone. Vous devrez peut-être réduire la dose de méthadone.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (HBPP) [substrats isoenzymatiques CYP2C9]		Les patients doivent être observés pour identifier les effets toxiques possibles et, si nécessaire, ajuster la dose d'AINS.
Ibuprofène (400 mg une fois)	DEmax S-ibuprofène ↑ 20% AUC0-∞ S-ibuprofène ↑ 100%
Diclofénac (50 mg une fois)	DEmax diclofénac ↑ 114% AUC0-∞ diclofénac ↑ 78%
Oméprazole (40 mg une fois par jour) * [inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C19; substrat d'isoenzyme CYP2C19 et CYP3UNE4]	DEmax oméprazole ↑ 116% AUCτ oméprazole ↑ 280% DEmax voriconazole ↑ 15% AUCτ voriconazole ↑ 41%. Le voriconazole peut également inhiber l'action d'autres inhibiteurs de la pompe à purine, qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP2C19. ce qui peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicamentsM.fonds.	La correction de la dose de voriconazole n'est pas requise. Quand vous commencez à prendre du voriconazole la patients recevant déjà un traitement par oméprazole à des doses de 40 mg ou ci-dessus, une réduction de la dose d'oméprazole est recommandée de moitié.
Contraceptifs oraux * [substrats isoenzymatiques CYP3UNE4; les inhibiteurs de l'isoenzyme CYP2S19] Norethisterone / éthinylestradiol (1 mg / 0,35 mg une fois par jour)	DEmax éthinylestradiol ↑ 36% AUCτ éthinylestradiol ↑ 61% DEmax noréthistérone ↑ 15% AUCτ noréthistérone ↑ 53% DEmax voriconazole ↑ 14% AUCτ voriconazole ↑ 46%	Il est recommandé de surveiller l'état du patient pour le développement de réactions indésirables associées à l'utilisation de contraceptifs oraux et de voriconazole.
Analgésiques narcotiques de courte action [substrats isoenzymatiques CYP3UNE4]		La possibilité de réduire la dose d'alfentanil devrait être évaluée. fentanyl et d'autres analgésiques narcotiques à action brève ayant une structure chimique similaire à l'alfentanil et métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 (par exemple, le sufentanil). Les patients doivent être sous surveillance constante pour prévenir la dépression respiratoire ou d'autres effets secondaires associés à l'utilisation d'analgésiques narcotiques à action rapide et, si nécessaire, leur dose doit être réduite.
Alfentanil (une dose unique de 20 mcg / kg avec l'utilisation simultanée de naloxone)	Selon une étude indépendante: AUC0-∞ alfentanil ↑ 6 fois
Fentanyl (une dose unique de 5 μg / kg)	Selon une étude indépendante: AUC0-∞ fentanyl ↑ dans 1,34 fois
Statines (par exemple, lovastatine) [substrats isoenzymatiques CYP3UNE4]	L'interaction n'a pas été étudiée, cependant, voriconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques des statines qui sont métabolisées par l'isoenzyme CYP3A4 et peut entraîner une rhabdomyolyse.	Il devrait être évalué la possibilité de réduire la dose de statines.
Dérivés sulfonylurées (par exemple, tolbutamide, glipizide, glibenclamide) [substrats isoenzymatiques CYP2C9]	L'interaction n'a pas été étudiée, cependant, voriconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de sulfonylurées et provoquer une hypoglycémie.	Il est nécessaire de surveiller attentivement la concentration de glucose dans le plasma sanguin.
Alcaloïdes Vinca (par exemple, vincristine et vinblastine) [substrats isoenzymatiques CYP3UNE4]	Le voriconazole peut augmenter les alcaloïdes vinca (vincristine et vinblastine) dans le plasma sanguin et provoquer une neurotoxicité.	Il est recommandé d'évaluer la possibilité de corriger la dose de vinca alcaloïdes.
D'autres inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) (p. saquinavir, amprenavir et nelfinavir)* [inhibiteurs et substrats d'isoenzymes CYP3UNE4]	Recherche dans in vitropreuve que voriconazole peut inhiber le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH: le saquinavir, l'amprénavir et le nelfinavir. À leur tour, les inhibiteurs de la protéase du VIH peuvent inhiber le métabolisme du voriconazole.	Il est recommandé que le patient soit soigneusement surveillé pour toute manifestation de toxicité médicamenteuse et / ou d'absence d'action. Probablement, la correction de la dose de préparations est nécessaire.
D'autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (p. Ex. Delavirdine, névirapine)* [inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 et substrats isoenzymatiques CYP3UNE4]	Recherche dans in vitro a montré que le métabolisme du voriconazole pouvait être inhibé par les INNTI, et voriconazole à son tour, peut inhiber le métabolisme de l'INNTI. Sur la base des résultats de l'étude de l'effet de l'éfavirenz sur voriconazole, on peut supposer que les INNTI peuvent améliorer le métabolisme du voriconazole.	Il est recommandé de surveiller attentivement l'état du patient pour le développement d'une toxicité médicamenteuse et / ou d'un manque d'action. Vous devrez peut-être ajuster la dose de médicaments.
Cimétidine (400 mg deux fois par jour) [inhibe de manière non spécifique le cytochrome P450 et augmente le pH du suc gastrique	DEmax voriconazole ↑ 18% AUCτ voriconazole ↑ 23%	La correction de dose n'est pas requise
Digoxine (0,25 mg une fois par jour)	DEmax digoxine ↔ AUCτ digoxine ↔	La correction de dose n'est pas requise
Indinavir (800 mg trois fois par jour) [inhibiteur et substrat de l'isoenzyme CYP3UNE4]	DEmax indinavir ↔ AUCτ indinavir ↔ DEmax voriconazole ↔ AUCτ voriconazole ↔	La correction de dose n'est pas requise
Antibiotiques du groupe des macrolides		La correction de dose n'est pas requise
Erythromycine (1 g deux fois par jour) [inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4]	DEmax et AUCτ voriconazole ↔
Azithromycine (500 mg une fois par jour)	DEmax et AUCτ , le voriconazole ↔ L'effet du voriconazole sur le métabolisme de l'érythromycine ou de l'azithromycine est inconnu.
Acide mycophénolique (1 g une fois) [substrat de l'uridine-5'-diphosphate-glucuronyl transférase]	DEmax mycophénolique ACIDE ↔ AUCτ acide mycophénolique ↔	La correction de dose n'est pas requise
Prednisolone (60 mg une fois) [substrat isoenzymatique CYP3UNE4]	DEmax prednisolone ↑11% AUC0-∞ prednisolone ↑ 34%	La correction de dose n'est pas requise
Ranitidine (150 mg deux fois par jour) [augmente le pH du suc gastrique]	DEmax et AUCτ voriconazole	La correction de dose n'est pas requise

Pharmacocinétique le paramètre basé sur l'intervalle de confiance à 90% de la valeur géométrique moyenne est à l'intérieur (↔), supérieur (↑) ou inférieur (↓) de l'intervalle 80% -125%.

* Effet mutuel.

AUC_τ, AUC_t, AUC_0-∞ - aire sous la courbe "concentration-temps" au cours de la période de dosage, à partir du moment de l'administration du médicament à la concentration visible dans le plasma sanguin, du moment de l'administration du médicament à l'infini, respectivement.

Incompatibilité pharmaceutique

Le voriconazole est incompatible avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 4,2%, il n'est donc pas recommandé de l'utiliser comme solvant. La compatibilité avec d'autres concentrations de bicarbonate de sodium est inconnue.

Vfend® ne doit pas être administré en concomitance avec des produits sanguins ou des solutions d'électrolytes à concentration élevée, même si des cathéters séparés sont utilisés pour les perfusions.

La perfusion de Vfend® ne doit pas être réalisée à l'aide d'un seul cathéter ou d'une canule avec d'autres médicaments, y compris les préparations parentérales (Aminofusin 10% Plus). Cependant, le médicament peut être administré simultanément avec une alimentation parentérale complète et avec des solutions d'électrolytes de faible concentration par des cathéters séparés ou une entrée séparée d'un cathéter multicanal.

Vfend® ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux listés dans les «Instructions pour la préparation d'une solution pour perfusion».

Instructions spéciales:

La prise du matériel pour l'ensemencement et d'autres tests de laboratoire (sérologie, histopathologie) dans le but d'isoler et d'identifier les pathogènes doit être effectuée avant le début du traitement. Le traitement peut commencer avant les résultats des tests de laboratoire. Cependant, après avoir reçu ces résultats, il est nécessaire d'ajuster la thérapie antifongique.

Les types qui causent le plus souvent l'infection chez les humains comprennent DE. albicans, DE. parapsilose, DE. tropicalest, DE. glabratune et DE. Krusei, tandis que pour tous, la concentration minimale suppressive (CMI) du voriconazole est habituellement inférieure à 1 mg / ml.

mais dans in vitro activité du voriconazole contre les champignons de différentes espèces Candidose ce n'est pas la même chose. En particulier, la CMI du voriconazole pour les isolats résistants au fluconazole DE. glabrata est proportionnellement plus élevé que la CMI pour les isolats sensibles au fluconazole. À cet égard, les champignons du genre Candidose identifier dans tous les cas possibles le niveau de l'espèce. S'il est possible de déterminer la sensibilité des champignons aux médicaments antifongiques, les valeurs de la CMI doivent être interprétées en utilisant des critères de seuil.

Des souches cliniques isolées de microorganismes, qui ont une sensibilité réduite au voriconazole. Cependant, l'augmentation des concentrations inhibitrices minimales (CMI) ne permet pas toujours de prédire l'inefficacité clinique: il existe des cas où voriconazole était efficace chez les patients infectés par des micro-organismes résistants aux autres azoles.

Évaluer la corrélation entre l'activité du voriconazole dans des conditions dans in vitro et les résultats du traitement clinique sont difficiles, étant donné la complexité des patients qui ont été inclus dans les essais cliniques. Les concentrations limites de voriconazole, qui permettent d'évaluer la sensibilité à ce médicament, n'ont pas été établies.

Effets indésirables du système cardiovasculaire

L'utilisation de voriconazole est associée à l'allongement de l'intervalle QT sur un électrocardiogramme, qui s'accompagne de rares cas de fibrillation / flutter ventriculaire chez des patients gravement malades présentant de multiples facteurs de risque, tels qu'une chimiothérapie cardiotoxique, une cardiomyopathie, une hypokaliémie et un traitement concomitant, qui pourraient contribuer au développement de cette complication.

Le voriconazole doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant les états potentiellement pro-arythmiques suivants:

- intervalle d'allongement congénital ou acquis QT;

- Cardiomyopathie, en particulier en association avec une insuffisance cardiaque;

- bradycardie sinusale;

- arythmies existantes avec des manifestations cliniques;

- utilisation simultanée de médicaments qui prolongent l'intervalle QT (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments").

Les troubles électrolytiques, tels que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie, si nécessaire, doivent être surveillés et éliminés avant et pendant le traitement par le voriconazole. Lorsque testé sur des volontaires sains, les effets du voriconazole sur l'intervalle QT sur l'ECG en utilisant des doses uniques dépassant la dose quotidienne habituelle pas plus de 4 fois, il a été constaté qu'aucun des sujets avait une augmentation de l'intervalle QT à 60 millisecondes ou plus de la norme. De plus, aucun des sujets n'avait un dépassement de l'intervalle au-dessus du seuil cliniquement significatif de 500 msec.

Hépatotoxicité

La fréquence de l'augmentation cliniquement significative de l'activité des transaminases «hépatiques» chez les patients voriconazole, est de 13,4%. Dans la plupart des cas, les paramètres hépatiques sont normalisés à la fois pendant la poursuite du traitement sans modification de la dose ou après sa correction et après l'arrêt du traitement. Lorsque le voriconazole est utilisé, hépatotoxicité sévère (jaunisse, hépatite et insuffisance hépatocellulaire) conduisant à la mort) étaient rares chez les patients atteints de maladies sous-jacentes graves.

Des phénomènes indésirables du foie sont observés, principalement, chez les patients atteints de maladies graves, principalement des tumeurs sanguines malignes. Chez les patients sans facteurs de risque, des réactions transitoires du foie, y compris l'hépatite et la jaunisse, sont observées. Le dysfonctionnement du foie est habituellement réversible et passe après l'arrêt du traitement.

Surveillance de la fonction hépatique

Pendant le traitement par le voriconazole, il est recommandé de surveiller constamment la fonction hépatique chez les enfants et les adultes. La prise en charge clinique de ces patients doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonction hépatique (en particulier, détermination de l'activité ACTE et ALT) au début du traitement par le voriconazole et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement.Dans le cas de la poursuite du traitement en l'absence de changements dans les paramètres biochimiques de la fonction hépatique, la fréquence des tests de laboratoire peut être réduite à une fois par mois.Avec une augmentation marquée des paramètres biochimiques de la fonction hépatique voriconazole devrait être aboli, à moins que le rapport entre les avantages et les risques de la thérapie selon l'évaluation médicale ne justifie pas son utilisation continue.

Troubles visuels

Dans le traitement par le voriconazole, environ 21% des patients présentent une déficience visuelle: vision floue, altération de la vision des couleurs ou photophobie. Les perturbations visuelles sont transitoires et complètement réversibles; dans la plupart des cas, ils disparaissent spontanément dans les 60 minutes. Avec l'utilisation répétée de voriconazole, il y a un affaiblissement de leur gravité. Les troubles visuels sont généralement facilement exprimés, nécessitent rarement l'arrêt du traitement et n'entraînent aucune conséquence à distance.

Le mécanisme du développement des violations visuelles est inconnu. Déterminé que voriconazole réduit l'amplitude des ondes sur l'électrorétinogramme (ERG) chez des volontaires sains. Ces changements n'augmentent pas l'ERG avec un traitement continu pendant 29 jours et disparaissent complètement après l'arrêt du voriconazole.

Le traitement prolongé par le voriconazole (169 jours en moyenne) chez les patients atteints de paracoccidioïdose n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la fonction visuelle, confirmé par les résultats des tests d'acuité visuelle, de champs visuels, de perception des couleurs et de sensibilité aux contrastes.

D'après les recherches post-marketing, on signale des cas de troubles visuels qui persistent depuis longtemps, notamment l'apparition d'un «voile» devant les yeux, la névrite optique et l'œdème du disque optique. Il est à noter que ces troubles se développent le plus souvent chez des patients gravement malades et / ou recevant une thérapie concomitante, qui peut provoquer de tels phénomènes indésirables.

Effets indésirables des reins

Chez les patients gravement malades recevant voriconazole, il y avait des cas de développement de l'insuffisance rénale aiguë, qui était probablement associée au traitement des maladies primaires ou concomitantes avec des médicaments néphrotoxiques.

Surveillance de la fonction rénale

Les patients doivent être observés pour identifier les signes d'altération de la fonction rénale. Pour ce faire, il est nécessaire d'effectuer des tests de laboratoire, en particulier pour déterminer la concentration de créatinine sérique (voir rubrique "Mode d'administration et dose").

Surveillance de la fonction pancréatique

Les adultes et les enfants présentant des facteurs de risque de pancréatite aiguë (chimiothérapie récente, greffe de cellules souches hématopoïétiques) doivent subir un dépistage (détermination de l'activité de l'amylase et de la lipase dans le sérum sanguin) pour traiter le traitement par le voriconazole.

Effets indésirables sur la peau

Lorsque le traitement par voriconazole développe souvent des réactions cutanées, surtout chez les patients souffrant de maladies sous-jacentes graves, tout en prenant d'autres médicaments. Dans la plupart des cas, une éruption cutanée légère à modérée a été notée.

Pendant le traitement par le voriconazole, les patients ont présenté des cas de réactions cutanées exfoliatives, comme le syndrome de Stevens-Johnson.

Si le patient développe des réactions cutanées exfoliatives, voriconazole devrait être annulé.

Puisque le développement de la photosensibilisation est possible pendant le traitement par le voriconazole, il est recommandé aux patients (y compris les enfants) de ne pas s'exposer à la lumière directe du soleil et de prendre des mesures protectrices telles que le port de vêtements.SPF).

Traitement à long terme

Chez les patients présentant des réactions de photosensibilité de la peau et des facteurs de risque supplémentaires, le développement d'un carcinome épidermoïde de la peau et d'un mélanome sur fond de traitement prolongé est rapporté. Si un patient subit des réactions phototoxiques, il doit être consulté par des spécialistes appropriés et envoyé à un dermatologue. Le voriconazole devrait être considéré. Avec la poursuite du traitement par le voriconazole, malgré l'apparition de lésions cutanées phototoxiques, le patient doit régulièrement subir un examen dermatologique en vue d'une détection précoce et d'un traitement des maladies cutanées précancéreuses. Si le patient développe des lésions cutanées associées à des affections cutanées précancéreuses, à un carcinome épidermoïde de la peau ou à un mélanome, l'arrêt du traitement par le voriconazole doit être envisagé.

Périostite non infectieuse

Des cas de périostite ont été rapportés chez des patients après une greffe recevant un traitement à long terme par le voriconazole. Le traitement par le voriconazole doit être interrompu si le patient présente une douleur osseuse et si la radiographie montre des changements caractéristiques de la périostite.

Utiliser chez les enfants

L'efficacité et la tolérance du voriconazole chez les enfants de moins de 2 ans n'ont pas été étudiées. Voriconazole est indiqué pour une utilisation chez les enfants âgés de 2 ans et plus avec une surveillance continue de la fonction hépatique. Les enfants avaient une fréquence plus élevée d'activité enzymatique hépatique que chez les adultes. La biodisponibilité du voriconazole pour administration orale chez les enfants âgés de 2 à 12 ans peut être réduite par une diminution de l'absorption ou une diminution du poids corporel. Dans de tels cas, l'administration intraveineuse de voriconazole est indiquée. La fréquence des réactions phototoxiques chez les enfants est plus élevée. En raison du fait que les lésions phototoxiques peuvent dégénérer en carcinome épidermoïde (PKC), les enfants devraient prendre des mesures strictes pour protéger la peau contre les rayons ultraviolets. Il est conseillé aux enfants présentant des signes de vieillissement cutané, tels que le lentigo ou les taches de rousseur, d'éviter le soleil et d'être examinés par un dermatologue même après l'arrêt du traitement.

Analgésiques narcotiques de courte action (substrats d'isoenzyme CYP3UNE4)

Étant donné que la demi-vie de l'alfentanil lorsqu'il est administré simultanément avec le voriconazole est multipliée par 4, un suivi attentif des phénomènes indésirables associés à l'utilisation d'analgésiques narcotiques, y compris un suivi plus long de la fonction respiratoire, est nécessaire.

Analgésiques narcotiques à action prolongée (substrats d'isoenzyme CYP3UNE4)

Il devrait être possible de réduire la dose d'oxycodone et d'autres analgésiques narcotiques à action prolongée, métabolisés par l'isoenzyme CYP3UNE4 (hydrocodone) avec application simultanée avec le voriconazole. Il est nécessaire de surveiller attentivement les phénomènes indésirables associés à l'utilisation d'analgésiques narcotiques (voir la section «Interaction avec d'autres médicaments»).

Phénytoïne (un puissant inducteur du cytochrome P₄₅₀ et substrat isoenzyme CYP2C9)

Avec l'utilisation simultanée de la phénytoïne et du voriconazole, il est recommandé de surveiller continuellement la concentration de phénytoïne. Si possible, l'utilisation simultanée du voriconazole et de la phénytoïne doit être évitée, sauf si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel (voir «Interactions avec d'autres médicaments»).

Efavirenz (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse), inducteur du cytochrome P₄₅₀, inhibiteur et substrat de l'isoenzyme CYP3UNE4)

En cas d'utilisation simultanée du voriconazole et de l'éfavirenz, la dose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg deux fois par jour et la dose d'éfavirenz doit être réduite à 300 mg toutes les 24 heures (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»).

Rifabutine

L'utilisation simultanée du voriconazole et de la rifabutine est contre-indiquée rifabutine réduire de manière significative la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin.

Ritonavir (puissant inducteur du cytochrome P)₄₅₀, inhibiteur et substrat de l'isoenzyme CYP3UNE4)

Appliquer simultanément voriconazole et ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) ne doit être administré que si le bénéfice attendu de la prise de voriconazole dépasse de manière significative le risque de leur utilisation combinée (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions avec d'autres médicaments»).

Everolimus (substrat isoenzymatique CYP3UNE4 et P-glycoprotéine)

L'utilisation simultanée de voriconazole et d'everolimus n'est pas recommandée, car on s'attend à ce que voriconazole augmente considérablement la concentration d'évérolimus dans le plasma sanguin. Pour le moment, il n'y a pas assez d'informations pour recommander une correction du schéma posologique.

Méthadone (substrat isoenzymatique CYP3UNE4)

Une augmentation de la concentration de méthadone dans le plasma sanguin entraîne l'apparition d'effets toxiques, y compris l'allongement de l'intervalle QT. Avec l'utilisation simultanée de voriconazole et de méthadone, il est nécessaire de surveiller de près la manifestation des effets indésirables et toxiques. Si nécessaire, la dose de méthadone peut être réduite (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments").

Fluconazole (inhibiteur des isoenzymes CYP2C9, CYP2C19 et CYP3UNE4)

L'utilisation simultanée du voriconazole et du fluconazole chez des volontaires sains entraîne une augmentation_mOh et AUC_τ voriconazole. Un régime approprié pour l'ajustement de la dose et / ou la fréquence de réception du voriconazole et du fluconazole n'est pas établi. Au cas où voriconazole est utilisé après le fluconazole, il est recommandé de surveiller attentivement les réactions indésirables associées à l'utilisation du voriconazole.

La teneur en sodium

Chaque flacon de médicament contient 217,6 mg de sodium, ce qui doit être pris en compte lors de l'utilisation du médicament chez les patients qui adhèrent à un régime à teneur réduite en sodium.

Réactions, associé à l'introduction

Lors de l'administration intraveineuse de voriconazole, il existe des perfusions associées à la perfusion, en particulier des «marées» de sang sur la peau du visage et des nausées. Si ces symptômes sont exprimés, alors l'opportunité d'arrêter le traitement doit être discutée (voir la section «Effet secondaire»).

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Le voriconazole peut causer une déficience visuelle transitoire et réversible, notamment l'apparition d'un «voile» devant les yeux, une perception visuelle altérée / accrue et / ou une photophobie. En présence de tels symptômes, les patients doivent éviter d'effectuer des actions potentiellement dangereuses, en particulier conduire ou utiliser un équipement complexe. Lors de la prise de voriconazole, les patients ne doivent pas conduire la voiture la nuit.

Forme de libération / dosage:Lyophilizate pour solution pour perfusion, 200 mg.

Emballage:

3,4 g de lyophilisat dans une bouteille de verre clair et incolore (type I), scellé avec un bouchon en caoutchouc et un bouchon en aluminium scellé avec un bouchon en plastique.

1 bouteille dans une boîte en carton avec les instructions d'utilisation.

Conditions de stockage:

Lyophilisat - à une température ne dépassant pas 30 ° C

La solution reconstituée - à une température de 2 à 8 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

Lyophilisat - 3 années.

La solution reconstituée - pas plus de 24 heures.

Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:P N 015539/01

Date d'enregistrement:27.04.2009 / 14.11.2016

Date d'expiration:Illimité

Le propriétaire du certificat d'inscription: Pfizer Inc. Pfizer Inc. Etats-Unis

Fabricant: & nbsp

PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Etats-Unis

Fareva Amboise France

Représentation: & nbspPfizer LtdPfizer LtdEtats-Unis

Date de mise à jour de l'information: & nbsp23.03.2017

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Instructions

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