Vikand - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: lactose monohydraté 35,2 mg / 140,8 mg, dioxyde de silice colloïdal (aérosil) 3,6 mg / 14,4 mg, cellulose microcristalline 33,0 mg / 132,0 mg, amidon de maïs 27,0 mg / 108,0 mg, povidone 4,4 mg / 17,6 mg, macrogol 6000 (polyéthylèneglycol 6000) 8,8 mg / 35,2 mg, crospovidone 12,6 mg / 50,4 mg, talc 3,6 mg / 14,4 mg, stéarate de magnésium 1,8 mg / 7,2 mg;

excipients pour la coquille: giprolose (hydroxypropylcellulose) 3,3 mg / 13,2 mg, macrogol 6000 (polyéthylèneglycol 6000) 0,7 mg / 2,8 mg, dioxyde de titane 1,0 mg / 4,0 mg.

La description:

Dosage de 50 mg. Comprimés ronds biconvexes recouverts d'une pellicule de couleur blanche ou presque blanche. Sur la section transversale, le noyau est blanc ou presque blanc.

Dosage de 200 mg. Comprimés obliques biconvexes aux extrémités arrondies, recouverts d'une pellicule blanche ou presque blanche, avec un risque. Sur la section transversale, le noyau est blanc ou presque blanc.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antifongique

ATX: & nbsp

J.02.A. C.03 Voriconazole

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action

Le voriconazole est un agent antifongique à large spectre du groupe des triazoles. Le mécanisme d'action du voriconazole est associé à l'inhibition de la déméthylation du 14α-stérol médiée par le cytochrome fongique R₄₅₀, qui est une étape clé dans la biosynthèse de l'ergostérol. L'accumulation de 14a-méthylsterol est en corrélation avec la perte subséquente d'ergostérol dans les membranes cellulaires fongiques, ce qui provoque l'activité antifongique du voriconazole. Il s'est avéré que voriconazole plus sélectif pour les isoenzymes du cytochrome R₄₅₀ champignons que par rapport à divers systèmes enzymatiques de cytochrome R₄₅₀ mammifères.

In vitro voriconazole a un large spectre d'action antifongique: actif contre Candida spp. (y compris les souches S. krusei, résistant au fluconazole et aux souches résistantes C. glabrata et C. albicans), et présente également un effet fongicide contre toutes les souches étudiées Aspergillus spp. et les champignons pathogènes qui sont devenus pertinents ces derniers temps, y compris Scedosporium spp. ou Fusarium spp., qui sont sensibles aux agents antifongiques existants.

L'efficacité clinique (avec réponse partielle ou complète) du voriconazole a été démontrée dans les infections causées par Aspergillus spp., comprenant A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., comprenant C. albicans, C. glabrata, S. krusei, C. parapsilosis et C. tropicalis, ainsi que pour un nombre limité de souches S. dubliniensis, S. inconspicua, et C. guilliermondii, Scedosporium spp., comprenant S. apiospermum, S. prolificans et Fusarium spp.

D'autres infections fongiques dans lesquelles voriconazole (parfois avec une réponse partielle ou complète), inclus des cas individuels d'infections causées par Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., comprenant P. mameffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp., comprenant T. beigelii.

L'activité du voriconazole a été démontrée in vitro par rapport aux souches cliniques Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Capsulation de l'Histoplasma. La croissance de la plupart des souches a été supprimée à des concentrations de voriconazole de 0,05 μg / ml à 2 μg / ml.

L'activité du voriconazole in vitro en couple Curvularia spp. et Sporothrix spp., mais la signification clinique de cet effet est inconnue.

Pharmacocinétique

caractéristiques générales

Les paramètres pharmacocinétiques du voriconazole sont caractérisés par une variabilité interindividuelle significative.

La pharmacocinétique du voriconazole est non linéaire en raison de la saturation de son métabolisme. Lorsque la dose est augmentée, une augmentation disproportionnée (plus prononcée) de la zone sous la courbe concentration-temps (ASC_τ). Une augmentation de la dose orale de 200 mg deux fois par jour à 300 mg deux fois par jour entraîne une augmentation de l'ASC_τ en moyenne 2,5 fois. Les effets du voriconazole administré à la dose d'entretien de 200 mg (ou de 100 mg chez les patients pesant moins de 40 kg) correspondent à l'effet du voriconazole administré par voie intraveineuse à la dose de 3 mg / kg. S'il est administré par voie orale à une dose d'entretien de 300 mg (ou 150 mg pour les patients pesant moins de 40 kg), l'exposition est compatible avec le voriconazole lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à une dose de 4 mg / kg.

Lorsque l'on prend des doses saturées de voriconazole, la concentration à l'équilibre est atteinte dans les premières 24 heures. Si le médicament est prescrit 2 fois par jour en doses moyennes (mais pas en saturation), le voriconazole est alors cumulé et les concentrations d'équilibre sont atteintes au sixième jour chez la plupart des patients.

Aspiration et distribution

Voriconazole rapidement et presque complètement absorbé après administration orale: la concentration maximale dans le plasma sanguin (C_max) est atteint 1-2 heures après l'admission. La biodisponibilité du voriconazole pour l'administration orale est de 96%. Avec l'administration répétée de voriconazole avec des aliments riches en graisses C_max et AUC_τ diminuer de 34% et 24%, respectivement. L'absorption du voriconazole ne dépend pas du pH du suc gastrique. Le volume moyen de distribution du voriconazole à l'état d'équilibre est d'environ 4,6 l / kg, ce qui indique la distribution active du voriconazole dans le tissu. La liaison aux protéines plasmatiques est de 58%.

Le voriconazole pénètre dans la barrière hémato-encéphalique (BHE) et est déterminé dans le liquide céphalo-rachidien.

Métabolisme

Selon des études in vitro voriconazole métabolisé sous l'action des isoenzymes CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Un rôle important dans le métabolisme du voriconazole est joué par l'isoenzyme CYP2C19, présentant un polymorphisme génétique prononcé, et donc un métabolisme réduit du voriconazole est possible chez 15-20% des représentants d'origine asiatique et 3-5% des représentants de Caucasoid et Les races négroïdes. Le principal métabolite du voriconazole est le N-oxyde, dont la proportion est d'environ 72% du nombre total de métabolites circulant dans le plasma sanguin avec un marqueur radioactif. Ce métabolite a une activité antifongique minimale et ne contribue pas à l'effet clinique du voriconazole.

Excrétion

Le voriconazole est excrété sous forme de métabolites après biotransformation dans le foie; Sous forme inchangée, moins de 2% de la dose administrée est excrétée par les reins.

Après l'administration répétée de voriconazole à l'intérieur ou l'injection intraveineuse dans l'urine, environ 83 % et 80 % de la dose, respectivement.

La plupart (> 94%) de la dose totale est excrétée dans les 96 premières heures après l'ingestion et par voie intraveineuse.

Demi vie (T_1/2Le voriconazole est dose-dépendant et est d'environ 6 heures lorsqu'il est pris en interne à la dose de 200 mg. En relation avec la non-linéarité de la pharmacocinétique, l'ampleur T_1/2 ne permet pas de prédire le cumul ou l'excrétion du voriconazole. Pharmacocinétique dans des groupes spéciaux

Sol

Avec l'administration multiple de voriconazole à l'intérieur de C_max et AUC_τ chez les jeunes femmes en bonne santé étaient 83% et 113%, respectivement, plus élevé que chez les jeunes hommes en bonne santé (18-45 ans). Différences significatives C_max et AUC_τ Chez les hommes âgés en bonne santé et chez les femmes âgées en bonne santé (≥ 65 ans), ce n'est pas le cas. La concentration d'équilibre du voriconazole dans le plasma sanguin chez les femmes était de 100% supérieure à celle des hommes. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de voriconazole en fonction du sexe. Les concentrations dans le plasma sanguin chez les hommes et les femmes sont similaires.

Âge

Avec l'administration multiple de voriconazole sous la forme de comprimés à l'intérieur de C_max et AUC_τ chez les hommes âgés en bonne santé (≥65 ans), respectivement de 61% et 86%, plus élevé que chez les hommes jeunes en bonne santé (18-45 ans). Différences significatives C_max et AUC_τ chez les femmes âgées en bonne santé (≥ 65 ans) et les jeunes femmes en bonne santé (18-45 ans) ne le font pas.

Le profil de tolérance du voriconazole chez les patients jeunes et âgés n'est pas différent. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de voriconazole en fonction de l'âge.

Enfants

La concentration totale estimée de voriconazole chez les enfants recevant une dose d'entretien de 9 mg / kg (maximum 350 mg) deux fois par jour est comparable à celle des adultes prenant du voriconazole par voie orale à la dose de 200 mg deux fois par jour. La concentration de voriconazole administrée par voie intraveineuse à la dose de 8 mg / kg est deux fois plus élevée que celle ingérée à la dose de 9 mg / kg. La biodisponibilité du voriconazole pour l'administration orale chez les enfants peut être limitée par une malabsorption et un poids corporel suffisamment faible, et dans ce cas, une administration intraveineuse peut être indiquée.

Chez la plupart des adolescents, la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin correspond à ce paramètre chez les patients adultes. Cependant, moins de concentrations de voriconazole dans le plasma ont été observées chez certains adolescents ayant un faible poids corporel comparativement aux adultes et étaient plus proches des mêmes valeurs chez les enfants. Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, les adolescents âgés de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg devraient recevoir une dose de voriconazole recommandée chez les enfants.

Altération de la fonction rénale

Avec une dose unique de voriconazole administré à 200 mg chez les patients ayant une fonction rénale normale et chez les patients présentant une dysfonction rénale légère (clairance de la créatinine de 41-60 ml / min) à un degré sévère (CC <20 ml / min), la pharmacocinétique du voriconazole significativement ne dépend pas du degré d'insuffisance rénale. La liaison du voriconazole aux protéines plasmatiques est à peu près la même chez les patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale (voir les sections «Dosage et administration» et «Instructions spéciales»).

Fonction hépatique altérée

Après une prise unique du médicament dans une dose de 200 mg AUC_τ Le voriconazole chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A et B selon la classification de Child-Pugh) était 233% plus élevé que chez les patients ayant une fonction hépatique normale. Le dysfonctionnement du foie n'affecte pas la liaison du voriconazole avec les protéines plasmatiques. Avec la consommation répétée de la drogue à l'intérieur de l'AUC_τ Le voriconazole est comparable chez les patients atteints de cirrhose hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) qui ont reçu le médicament à une dose d'entretien de 100 mg deux fois par jour et chez les patients dont la fonction hépatique est normale. voriconazole à la dose de 200 mg deux fois par jour. Il n'y a pas d'information sur la pharmacocinétique du voriconazole chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C selon la classification de Child-Pugh). Pour des recommandations sur la façon de doser le médicament, voir "Méthode d'administration et dose".

Les indications:

Aspergillose invasive.
Candidemia chez les patients sans neutropénie.
Infections candidose invasive sévère (y compris S. krusei).
Candidose de l'œsophage.
Les infections fongiques lourdes causées par Scedosporium spp. et Fusarium spp.
Autres infections fongiques invasives sévères avec intolérance ou réfractaires aux autres médicaments.
Prévention des infections fongiques «révolutionnaires» chez les patients ayant une fonction immunitaire réduite, fièvre et neutropénie, du groupe à haut risque (receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques, patients présentant une rechute de leucémie).
Prévention des infections fongiques invasives chez les patients (adultes et enfants de plus de 12 ans) des groupes à haut risque, tels que les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Contre-indications

Hypersensibilité au voriconazole ou à tout autre composant du médicament.
Utilisation simultanée avec les médicaments suivants: substrats isoenzymatiques CYP3UNE4-terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide ou quinidine; sirolimus; rifampicine, carbamazépine et les barbituriques à action prolongée (phénobarbital); rifabutine; éfavirenz à fortes doses (400 mg et plus une fois par jour); ritonavir à fortes doses (400 mg et plus deux fois par jour); alcaloïdes de l'ergot (ergotamine, dihydroergotamine), qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP3UNE4; Millepertuis (l'inducteur du cytochrome P)₄₅₀ et P-glycoprotéine) (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments").
Enfants de moins de 3 ans
Carence en lactase, intolérance au lactose, malabsorption du glucose et du galactose.

Soigneusement:

Hypersensibilité à d'autres médicaments - dérivés d'azoles.
Insuffisance sévère du foie, défaillance sévère de la fonction rénale.
Le voriconazole doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles proarythmiques: augmentation congénitale ou acquise de l'intervalle OT, cardiomyopathie, en particulier avec insuffisance cardiaque, bradycardie sinusale, présence d'arythmie symptomatique, utilisation simultanée de médicaments allongeant l'intervalle QT.
Des précautions doivent également être prises lors de l'utilisation du voriconazole chez les patients présentant des troubles électrolytiques, tels que: hypokaliémie, hypomagnésémie et hypocalcémie.

Grossesse et allaitement:

Il n'y a pas suffisamment d'informations sur l'utilisation du voriconazole chez la femme enceinte.

Dans les études animales, il a été établi que le médicament a un effet toxique sur la fonction de reproduction. Le risque possible pour l'homme est inconnu. Voriconazole ne devrait pas être utilisé chez les femmes enceintes, sauf lorsque le bénéfice attendu pour la mère dépasse clairement le risque possible pour le fœtus.

L'excrétion du voriconazole avec le lait maternel n'a pas été étudiée. Pendant la durée du médicament, l'allaitement doit être interrompu.

Les femmes en âge de procréer devraient utiliser des méthodes contraceptives fiables lors de l'utilisation du médicament.

Dosage et administration:

A l'intérieur, 1 heure avant les repas ou 1 heure après les repas.

Avant le début du traitement, il est nécessaire de corriger les anomalies électrolytiques telles que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie (voir également la section «Effet secondaire»).

Patients adultes

Le traitement doit commencer par l'introduction intraveineuse de voriconazole à la dose de saturation recommandée, afin d'atteindre une concentration adéquate dans le plasma sanguin le premier jour. L'administration intraveineuse doit être poursuivie pendant au moins 7 jours, après quoi il est possible de passer à la prise orale du médicament, à condition que le patient soit capable de prendre un médicament pour l'administration orale. Compte tenu de la biodisponibilité élevée du voriconazole en administration orale, atteignant 96% (voir rubrique «Pharmacocinétique»), en présence d'indications cliniques, il est possible de passer de l'administration intraveineuse à l'administration orale du médicament sans adaptation posologique.

Le tableau fournit des informations détaillées sur le dosage du voriconazole:

	Intraveineuse	À l'intérieur
		Les patients ayant un poids corporel de 40 kg et plus	Les patients pesant moins de 40 mg
Dose saturée - toutes les indications (premières 24 h)	6 mg / kg toutes les 12 heures
La dose d'entretien (après les premières 24 heures)
Prévention des infections fongiques invasives chez les patients (adultes et enfants de plus de 12 ans) à haut risque, tels que les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques / prévention des infections fongiques percée chez les patients fébriles	3-4 mg / kg toutes les 12 heures	200 mg toutes les 12 heures		100 mg toutes les 12 heures
Aspergillose invasive / infections causées par Scedosporium spp. et Fusarium spp. / autres infections fongiques invasives graves.	4 mg / kg toutes les 12 heures	200 mg toutes les 12 heures		100 mg toutes les 12 heures
Candidémie chez les patients sans neutropénie	3-4 mg / kg toutes les 12 heures	200 mg toutes les 12 heures		100 mg toutes les 12 heures
Candidose de l'oesophage	pas installé	200 mg toutes les 12 heures		100 mg toutes les 12 heures

Sélection de la dose pour l'administration orale

Si le traitement n'est pas efficace, la dose d'entretien du voriconazole pour l'administration orale peut être augmentée de 200 mg toutes les 12 heures à 300 mg toutes les 12 heures. Chez les patients pesant moins de 40 kg, la dose peut être augmentée de 100 mg à 150 mg toutes les 12 heures.

Si le patient ne tolère pas le médicament à forte dose (300 mg par voie orale toutes les 12 heures), la dose d'entretien pour l'administration orale est progressivement réduite par paliers de 50 mg à 200 mg toutes les 12 heures (pour les patients pesant moins de 40 kg, jusqu'à 100 mg toutes les 12 heures).

La durée du traitement dépend de l'effet clinique et des résultats des études de laboratoire.

Altération de la fonction rénale

La correction de la dose de voriconazole pour l'administration orale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou sévère n'est pas requise.

Fonction hépatique altérée

En cas d'atteinte hépatique aiguë, se manifestant par une activité accrue des transaminases «hépatiques»: alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (ACTE), il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose, mais il est recommandé de continuer à surveiller la fonction hépatique.

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh) doivent recevoir une dose standard de voriconazole saturée et la dose d'entretien doit être réduite d'un facteur 2. Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe de Child-Pugh) C) devrait être prescrit voriconazole seulement dans les cas où le bénéfice attendu dépasse le risque possible, et sous surveillance constante pour identifier les signes d'effets toxiques du médicament.

Patients âgés

Ajustements de dose chez les patients âgés ne sont pas nécessaires.

Utiliser chez les enfants

Le médicament sous la forme de comprimés est prescrit aux enfants dans le cas où un enfant peut avaler des comprimés.

Le schéma posologique du voriconazole chez les enfants (âgés de 3 à 12 ans) et les adolescents âgés de 12 à 14 ans et pesant moins de 50 kg:

	Intraveineuse	À l'intérieur
Dose saturée (premier 24 h)	9 mg / kg toutes les 12 heures	Non recommandé
La dose d'entretien (après les premières 24 heures)	8 mg / kg 2 fois par jour	9 mg / kg deux fois par jour (dose maximale de 350 mg deux fois par jour)

Il est recommandé de commencer le traitement par le voriconazole par voie intraveineuse, et la possibilité d'administration orale du médicament ne devrait être envisagée qu'après l'amélioration clinique et la capacité du patient à prendre des médicaments par voie orale.

Il faut tenir compte du fait que l'effet du médicament lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à une dose de 8 mg / kg est environ deux fois plus élevé que lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à une dose de 9 mg / kg. Si l'enfant peut avaler la pilule, la dose est arrondie à la dose la plus proche en mg / kg, un multiple de 50 mg, et est donnée sous forme de comprimés entiers, c'est-à-dire que les comprimés ne peuvent pas être divisés. La pharmacocinétique et la tolérabilité de doses plus élevées de voriconazole pour l'administration orale chez les enfants n'ont pas été étudiées.

Des recommandations pour l'utilisation du voriconazole chez les enfants sont données sur la base d'études de son utilisation sous la forme d'une poudre pour la préparation d'une suspension pour administration orale. La bioéquivalence du voriconazole sous la forme d'une poudre pour la préparation d'une suspension pour l'ingestion et de comprimés lorsqu'il est utilisé chez les enfants n'a pas été étudiée. Étant donné que les enfants ont ralenti le passage de la nourriture à travers le tractus gastro-intestinal, il est probable que l'absorption du voriconazole sous forme de comprimés sera différente de celle des adultes.

L'utilisation du voriconazole chez les enfants âgés de 3 à 12 ans présentant une altération de la fonction hépatique ou rénale n'a pas été étudiée.

Chez les adolescents (âgés de 12 à 14 ans et pesant 50 kg ou plus, 15 à 18 ans, quel que soit leur poids corporel) Le voriconazole est administré de la même manière que pour les adultes.

Correction de dose

En cas de réponse clinique inadéquate du patient, la dose peut être augmentée par paliers de 1 mg / kg (ou 50 mg si une dose maximale de 350 mg a été initialement administrée).

Effets secondaires:

Les données sur l'innocuité du voriconazole sont basées sur les résultats d'une étude portant sur plus de 2000 personnes représentées par une population hétérogène (patients atteints de tumeurs malignes du sang, patients infectés par le VIH avec candidose œsophagienne et infections fongiques réfractaires, patients sans neutropénie avec candidémie ou aspergillose et volontaires sains). De plus, l'innocuité du voriconazole a été étudiée dans le cadre d'études menées auprès de patients recevant un traitement au voriconazole à des fins prophylactiques. Le profil de l'effet secondaire du voriconazole dans ces études était le même que dans l'étude de 2000.

Ce qui suit sont des événements indésirables qui ont été observés avec l'utilisation de voriconazole et, éventuellement, ont été associés à un traitement. Les effets indésirables les plus fréquents sont des troubles visuels, de la fièvre, des éruptions cutanées, des vomissements, des nausées, de la diarrhée, des maux de tête, des œdèmes périphériques et des douleurs abdominales. Les réactions indésirables étaient généralement facilement ou modérément exprimées. La dépendance cliniquement significative de la sécurité des médicaments sur l'âge, la race ou le sexe n'a pas été révélée.

Critères d'évaluation fréquentielle: très fréquent (≥ 10%), fréquent (≥1% et <10%), peu fréquent (≥ 0,1 % et <1%), rare (≥ 0,01% et <OD%), très rare (<0,01%).

Indicateurs de laboratoire: fréquent - une violation de la fonction hépatique (y compris une activité accrue ACTE, ALAT, phosphatase alcaline, gammaglutamintransférase, lactate déshydrogénase, concentration de bilirubine), augmentation de la concentration en créatinine dans le plasma sanguin; peu fréquent - augmentation de l'azote uréique résiduel, hypercholestérolémie.

Du système cardiovasculaire: très fréquent - œdème périphérique; abaissement fréquent de la pression artérielle, thrombophlébite, phlébite; peu fréquente - fibrillation ventriculaire, arythmie ventriculaire, syncope, arythmie auriculaire, arythmie supraventriculaire, tachycardie supraventriculaire, bradycardie, tachycardie, allongement de l'intervalle QT; tachycardie rare - ventriculaire de type "pirouette"; bloc auriculo-ventriculaire complet, blocage de la branche du faisceau, arythmies nodulaires, lymphangite.

Du système hématopoïétique et du système lymphatique: fréquentes - pancytopénie, thrombocytopénie, leucopénie, purpura, anémie (y compris macrocytaire, microcytaire, normocytaire, mégaloblastique, aplasique), dépression médullaire; peu fréquent - un syndrome de coagulation intravasculaire disséminée, lymphadénopathie, agranulocytose, éosinophilie.

Du système nerveux: très fréquent - mal de tête; fréquents - vertiges, confusion, agitation, tremblements, paresthésies; peu fréquents - œdème cérébral, ataxie, diplopie, vertiges, hypoesthésie; rares - convulsions, encéphalopathie, syndrome de Hyenna-Barre, troubles extrapyramidaux, somnolence pendant la perfusion, neuropathie périphérique.

Du côté de l'organe de la vision: des troubles visuels très fréquents (notamment altération / perception visuelle accrue, apparition de «linceuls» devant les yeux, modification de la perception des couleurs, photophobie); peu fréquents œdème du mamelon du nerf optique, sclérite, blépharite, névrite optique, nystagmus; rare - hémorragie de la rétine de l'œil, atrophie du nerf optique, opacité de la cornée, crise oculogique.

De l'organe de l'ouïe et de l'appareil vestibulaire: peu fréquent - hypoacousie, acouphène.

Du système respiratoire, thoracique et médiastinal: fréquence - syndrome de détresse respiratoire, œdème pulmonaire, insuffisance respiratoire, douleur thoracique.

Du tractus gastro-intestinal: très fréquent - nausée, vomissement, diarrhée, douleur abdominale; peu fréquents - constipation, duodénite, indigestion, gingivite, glossite, pancréatite, œdème de la langue, péritonite; rare - une violation de la perception du goût.

Du système génito-urinaire: fréquente - insuffisance rénale aiguë, hématurie; peu fréquents - albuminurie, néphrite; rare - nécrose des tubules rénaux.

De la peau et des tissus sous-cutanés: très fréquent - éruption cutanée; fréquents œdème du visage, prurit, éruption maculo-papuleuse, éruption maculaire, éruption papuleuse, photosensibilité, alopécie, dermatite exfoliative, chéilite, érythème; peu fréquents - syndrome de Stevens-Johnson, angioedème, érythème induit par les médicaments, eczéma, psoriasis, urticaire; rare - lupus érythémateux discoïde, érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique, pseudoporphyrie.

Du côté du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif: fréquente - mal de dos; peu fréquent - arthrite; rare - hypertension.

Du système endocrinien: rare - insuffisance du cortex surrénalien; rare - hyperthyroïdie, hypothyroïdie.

Troubles métaboliques et nutritionnels: fréquente - hypokaliémie, hypoglycémie.

Infections et infestations fréquente - gastro-entérite, syndrome pseudo-grippal; rare - colite pseudomembraneuse.

Réactions générales et locales: fièvre très fréquente; Fréquents - frissons, asthénie.

Du système immunitaire: fréquente - sinusite; peu fréquentes - réactions allergiques, réactions anaphylactoïdes.

Du système hépatobiliaire: ictère fréquent, jaunisse cholestatique; peu fréquents - cholécystite, cholélithiase, hépatomégalie, hépatite, insuffisance hépatique; rare - coma hépatique.

Les troubles mentaux: fréquentes - hallucinations, dépression, anxiété; rare - insomnie.

Effet secondaire lorsqu'il est appliqué la les enfants

Il a été constaté que les effets indésirables du voriconazole chez les enfants âgés de 3 à 12 ans sont similaires à ceux observés chez les adultes. Au cours des études post-commercialisation, le développement de la pancréatite chez les enfants traités par le voriconazole a été révélé, ainsi que la fréquence plus fréquente des réactions cutanées.

Si l'une des réactions indésirables listées dans le manuel est aggravée, ou si vous remarquez d'autres réactions indésirables non répertoriées dans les instructions, signalez-le le docteur.

Surdosage:

Il y a trois cas de surdosage accidentel. Tous ces cas sont survenus chez des enfants ayant reçu une dose de voriconazole par voie intraveineuse, soit cinq fois la dose recommandée.

Il y a un rapport d'un seul cas de photophobie, d'une durée de 10 minutes. L'antidote du voriconazole est inconnu. En cas de surdosage, une thérapie symptomatique et de soutien est indiquée.

Le voriconazole est excrété pendant l'hémodialyse avec une clairance de 121 ml / min. En cas de surdosage, l'hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole du corps.

Interaction:

Inhibiteurs ou inducteurs des isoenzymes du cytochrome R₄₅₀ (CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4) peut provoquer, respectivement, une augmentation ou une diminution de la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin.

Le voriconazole inhibe l'activité des isoenzymes du cytochrome R₄₅₀ - CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 - et peut augmenter les concentrations plasmatiques de substances métabolisées avec la participation des isoenzymes du cytochrome P₄₅₀.

L'interaction du voriconazole avec d'autres médicaments et les recommandations pour une utilisation simultanée sont présentées dans le tableau ci-dessous:

Drogue (mécanisme d'interaction)	Interaction: changements dans les paramètres pharmacocinétiques (%)	Recommandations pour une application simultanée
Astémizole, cisapride, pimozide, quinidine et terfénadine [substrats isoenzymatiques CYP3UNE4]	Les interactions n'ont pas été étudiées, mais il existe une forte probabilité que des concentrations élevées de ces médicaments puissent conduire à allonger l'intervalle QTc et dans de rares cas, l'apparition de la tachycardie ventriculaire comme pirouette.	Contre-indiqué
Carbamazépine et les barbituriques à action prolongée (par exemple, phénobarbital, mefobarbital) [Puissants inducteurs du cytochrome P₄₅₀]	L'interaction n'a pas été étudiée, cependant carbamazépine et les barbituriques à longue durée d'action sont susceptibles de réduire considérablement les concentrations plasmatiques de voriconazole.	Contre-indiqué
Efavirenz (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse) [inducteur du cytochrome P₄₅₀; inhibiteur et isoenzymes du substrat CYP3UNE4]
Des doses élevées (400 mg une fois par jour) *	DE_m_Oh éfavirenz ↑ 38% AUC_τ éfavirenz ↑44% DE_m_Oh voriconazole ↓ 61% AUC_τ voriconazole ↓77 %	Les doses standard de voriconazole et d'éfavirenz (400 mg une fois par jour) sont contre-indiqués
Faibles doses (avec l'utilisation simultanée de 300 mg d'éfavirenz une fois par jour et de 400 mg de voriconazole deux fois par jour)	En comparaison avec l'éfavirenz 600 mg une fois par jour: DE_m_Ohefavirenz ↔ AUC_τ éfavirenz ↑ 17 % En comparaison avec le voriconazole 200 mg deux fois par jour: DE_m_Oh voriconazole ↑ 23 % AUC_τ voriconazole ↓7 %	L'application simultanée est possible si la dose d'entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg deux fois par jour et la dose d'éfavirenz est réduite à 300 mg une fois par jour. Avec l'arrêt du traitement par voriconazole, la dose initiale d'éfavirenz doit être rétablie.
Alcaloïdes de l'ergot (p. Ex. Ergotamine et dihydroergotamine) [substrats isoenzymatiques CYP3A4]	L'interaction du voriconazole avec les alcaloïdes de l'ergot (ergotamine et dihydroergotamine) n'a pas été étudiée, mais il y a une forte probabilité que voriconazole peut provoquer une augmentation des concentrations de ces médicaments dans le plasma sanguin et conduire à l'ergotisme.	Contre-indiqué
Rifabutine [puissant inducteur de cytochrome R₄₅₀] 300 mg une fois par jour 300 mg une fois par jour (avec application simultanée de 400 mg de voriconazole deux fois par jour) *	DE_m_Ohvoriconazole ↓ 69 % AUC_Ʈ voriconazole ↓ 78 % DE_m_Oh rifabutine # 195 % AUC_Ʈ rifabutine # 331 % En comparaison avec le voriconazole 200 mg deux fois par jour: DE_m_Oh voriconazole # 104 % AUC_Ʈ voriconazole # 87 %	Contre-indiqué
Rifampicine (600 mg une fois par jour) [puissant inducteur de cytochrome R _45o]	DE_m_Ohvoriconazole ↓ 93 % AUC_Ʈ voriconazole ↓ 96 %	Contre-indiqué
Ritonavir (inhibiteur de la protéase) [puissant inducteur de cytochrome P₄₅₀ inhibiteur et substrat d'isoenzyme CYP3UNE4] Des doses élevées (400 mg deux fois par jour)	DE_m_Oh et AUC_Ʈ ritonavir ↔ DE_m_Oh voriconazole ↓ 66 % AUC_Ʈ voriconazole ↓ 82 %	L'utilisation simultanée de voriconazole et de fortes doses de ritonavir (400 mg et plus deux fois par jour) est contre-indiquée.
Faibles doses (100 mg deux fois par jour) *	DE_m_Oh ritonavir ↓ 25 % AUC_Ʈ ritonavir ↓13 % DE_m_Oh voriconazole ↓ 24 % AUC_Ʈ voriconazole ↓ 39 %	Appliquer simultanément voriconazole et ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) ne doit être administré que si le bénéfice attendu de la prise de voriconazole dépasse de manière significative le risque de leur utilisation combinée.
Rifabutine [puissant inducteur de cytochrome R₄₅₀] 300 mg une fois par jour 300 mg une fois par jour (avec application simultanée de 400 mg de voriconazole deux fois par jour) *	DE_m_Ohvoriconazole ↓ 69 % AUC_Ʈ voriconazole ↓ 78 % DE_m_Oh rifabutine # 195 % AUC_Ʈ rifabutine # 331 % En comparaison avec le voriconazole 200 mg deux fois par jour: DE_m_Oh voriconazole # 104 % AUC_Ʈ voriconazole # 87 %	Contre-indiqué
Rifampicine (600 mg une fois par jour) [puissant inducteur de cytochrome R _45o]	DE_m_Ohvoriconazole ↓ 93 % AUC_Ʈ voriconazole ↓ 96 %	Contre-indiqué
Ritonavir (inhibiteur de la protéase) [puissant inducteur de cytochrome P₄₅₀ inhibiteur et substrat d'isoenzyme CYP3UNE4] Des doses élevées (400 mg deux fois par jour)	DE_m_Oh et AUC_Ʈ ritonavir ↔ DE_m_Oh voriconazole ↓ 66 % AUC_Ʈ voriconazole ↓ 82 %	L'utilisation simultanée de voriconazole et de fortes doses de ritonavir (400 mg et plus deux fois par jour) est contre-indiquée.
Faibles doses (100 mg deux fois par jour) *	DE_m_Oh ritonavir ↓ 25 % AUC_Ʈ ritonavir ↓13 % DE_m_Oh voriconazole ↓ 24 % AUC_Ʈ voriconazole ↓ 39 %	Appliquer simultanément voriconazole et ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) ne doit être administré que si le bénéfice attendu de la prise de voriconazole dépasse de manière significative le risque de leur utilisation combinée.
Phénytoïne [substrat isoenzymatique CYP2C9 et un puissant inducteur du cytochrome P₄₅₀] 300 mg une fois par jour	DE_m_Ohvoriconazole ↓ 49 % AUC_Ʈ voriconazole ↓ 69 %	Il devrait éviter l'administration simultanée de voriconazole et de phénytoïne, sauf lorsque le bénéfice du patient dépasse le risque. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de phénytoïne.
300 mg une fois par jour (application simultanée de 400 mg de voriconazole deux fois par jour) *	DE_m_Oh phénytoïne # 67 % AUC_Ʈ phénytoïne # 81 % En comparaison avec le voriconazole 200 mg deux fois par jour, DE_m_Oh voriconazole # 34 % AUC_Ʈ voriconazole # 39 %	L'application simultanée n'est possible que si la dose d'entretien du voriconazole est augmentée à 5 mg / kg par voie intraveineuse ou 200 mg à 400 mg par voie orale deux fois par jour (chez les patients de moins de 40 kg avec 100 mg à 200 mg par voie orale deux fois par jour ).
Anticoagulant		Si les patients reçoivent
Warfarine (30 mg une fois	Augmenter le maximum	préparations de coumarine,
concomitamment avec le voriconazole	le temps de prothrombine était	nommer voriconazole,
300 mg deux fois par jour)	environ deux fois.	nécessaire avec court
[substrat isoenzymatique		intervalles
CYP2C9]		temps de prothrombine et
Autre oral	Il est entendu que	en conséquence
anticoagulants, par exemple,	le voriconazole peut augmenter	titrer
fénprokumone, acénocoumarol	les concentrations plasmatiques	anticoagulants.
[Substrats d'isoenzymes	coumarines, ce qui peut conduire à
CYP2C9 et CYP3A4]	pour augmenter le temps de prothrombine.
Benzodiazépines (par exemple,	In vitro voriconazole peut	Il est recommandé de
midazolam, triazolam,	provoquer une augmentation	opportunité de correction
alprazolam)	les concentrations plasmatiques	doses de benzodiazépines.
[substrats isoenzymatiques	benzodiazépines, qui
CYP3A4]	métabolisé par l'isoenzyme CYP3UNE4, et provoquer le développement de la sédation prolongée.
Immunosuppresseurs [substrats isoenzymatiques CYP3UNE4] Sirolimus (2 mg une fois) Cyclosporine (chez les patients ayant subi une transplantation rénale et qui sont dans un état stable)	Selon une étude indépendante: Stam sirolimus # dans 6,6 fois AUC_o-∞ sirolimus # 11 fois DE_max cyclosporine # 13 % AUC_Ʈ cyclosporine # 70 %	L'utilisation simultanée du voriconazole et du sirolimus est contre-indiquée. Lors de la prescription de voriconazole, les patients recevant ciclosporine, il est recommandé de réduire de moitié la dose de cyclosporine et de surveiller sa concentration dans le plasma sanguin. Une augmentation de la concentration de cyclosporine s'accompagne d'une néphrotoxicité. Après l'élimination du voriconazole, il est nécessaire de contrôler la concentration de cyclosporine et, si nécessaire, d'augmenter sa dose.
Tacrolimus (0,1 mg / kg une fois)	DE_max tacrolimus # 117 % AUCt tacrolimus # 221%	Lors de la prescription de voriconazole, les patients recevant tacrolimus, il est recommandé de réduire la dose de ce dernier à un tiers et de surveiller sa concentration dans le plasma sanguin. L'augmentation de la concentration de tacrolimus s'accompagne d'une néphrotoxicité. Après l'annulation de voriconazole, il est nécessaire de surveiller la concentration de tacrolimus et, si nécessaire, augmenter sa dose.
Opiacés à longue durée d'action [substrats isoenzymatiques CYP3UNE4] Oxycodone (10 mg une fois)	Selon indépendant	L'opportunité devrait être évaluée
	Recherche:	réduire la dose d'oxycodone et
	DE_m_Oh oxycodone # dans 1,7 fois	d'autres pendant longtemps
	AUC_o_-∞ oxycodone # en 3,6 fois	opiacés existants,
Méthadone (32-100 mg une fois par jour	Смах R(actif	métabolisé par l'isoenzyme CYP3UNE4 (par exemple, hydrocodone). Il peut être nécessaire de surveiller l'état du patient à de courts intervalles pour le développement de réactions indésirables associées aux opiacés. Augmentation de la concentration
crochets)	métabolite)# 31 %	de la méthadone dans le plasma sanguin
[substrat isoenzymatique	AUCt R(actif	conduit à la manifestation
CYP3A4]	métabolite)# 47 %	effets toxiques,
	Смах S-méthadone #65 %	y compris l'allongement de l'intervalle
	AUCt S-méthadone # 103 %	QT. Recommandé fréquemment
		surveillance de l'état du patient pour le développement de réactions indésirables et la toxicité (y compris l'allongement de l'intervalle QT), associé à la méthadone. Vous devrez peut-être réduire la dose de méthadone.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) [substrats isoenzymatiques CYP2C9] Ibuprofène (400 mg une fois) Diclofénac (50 mg une fois)	DE_m_Oh S-Ibuprofène # 20 % AUC_o_-∞ S-Ibuprofène #100 % DE_m_Oh diclofénac # 114 % AUCo-∞ de diclofénac # 78 %	Les patients doivent être surveillés pour identifier les effets toxiques possibles et, si nécessaire, ajuster la dose d'AINS.
Oméprazole (40 mg une fois par jour	DE_m_Oh oméprazole # 116 %	Correction de la dose de voriconazole
journée)*	AUC_Ʈ oméprazole # 280 %	non requis.
[inhibiteur de l'isoenzyme	DE_m_Oh voriconazole # 15 %	Au début de l'admission
CYP2C19; substrat	AUC_Ʈ voriconazole # 41 %	voriconazole chez les patients déjà
isozymes CYP2C19 et	Le voriconazole peut aussi	recevoir une thérapie.
CYP3A4]	opprimer l'action d'autres inhibiteurs de la pompe à protons, qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP2C19, ce qui peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.	oméprazole à des doses de 40 mg ou plus, il est recommandé de réduire la dose d'oméprazole de moitié.
Contraceptifs oraux *	DE_m_Oh éthinylestradiol # 36 %	Le contrôle est recommandé
[substrats isoenzymatiques	AUC_Ʈ éthinylestradiol #61 %	la condition du patient pour
CYP3A4; inhibiteurs	DE_m_Oh noréthistérone # 15 %	développement de indésirables
isoenzyme CYP2C19]	AUC_Ʈ noréthistérone # 53 %	réactions associées à
Norethisterone / éthinylestradiol	DE_m_Oh voriconazole # 14 %	utilisation de l'oral
(1 mg / 0,35 mg une fois par jour)	AUC_Ʈ voriconazole # 46 %	contraceptifs et voriconazole.
Analgésiques narcotiques		L'opportunité devrait être évaluée
courte durée d'action		réduire la dose d'alfentanil,
[substrats isoenzymatiques		fentanyl et autres
CYP3A4]		Analgésiques narcotiques
Alfentanil (dose unique	Selon indépendant	courte durée d'action
20 μg / kg avec simultané	Recherche:	apparenté à l'alfentanil
application de naloxone)	AUCo-∞ alfentanil # 6 fois	structure chimique et métabolisable
Fentanyl (dose unique de 5	Selon indépendant	isoenzyme CYP3A4
mkg / kg)	Recherche:	(par exemple le sufentanil).
	AUCo-∞ fentanyl # dans 1,34 fois	Les patients doivent être sous surveillance constante pour prévenir l'oppression de la fonction respiratoire ou d'autres effets secondaires associés à l'utilisation de stupéfiants
		analgésiques de courte durée, et si nécessaire, leur dose doit être réduite.
Statines (par exemple,	l'interaction n'a pas été étudiée,	devrait évaluer la possibilité
lovastatine)	cependant, probablement le voriconazole	réduction de la dose de statines.
[substrats isoenzymatiques	peut augmenter le plasma
cyp3a4]	les concentrations de statines qui sont métabolisées par l'isoenzyme cyp3une4 et peut conduire à la rhabdomyolyse.
dérivés	l'interaction n'a pas été étudiée,	doit être soigneusement
sulfonylurées	cependant, probablement le voriconazole	concentration de contrôle
(par exemple, le tolbutamide,	peut augmenter le plasma	glucose dans le plasma sanguin.
le glipizide, glibenclamide)	concentration de dérivés
[substrats isoenzymatiques	sulfonylurées et être
cyp2c9]	cause de l'hypoglycémie.
vinca alcaloïdes (par exemple, vincristine et vinblastine) [substrats isoenzymatiques cyp3a4]	le voriconazole peut augmenter teneur en alcaloïdes vinca (vincristine et vinblastine) dans le plasma sanguin et provoquer une neurotoxicité.	il est recommandé de opportunité de correction doses de vinca alcaloïdes.
autres inhibiteurs de la protéase (un) VIH (par exemple, le saquinavir, amprenavir et nelfinavir) * [inhibiteurs et substrats isoenzyme cyp3a4]	recherche in vitro preuve que voriconazole peut inhiber le métabolisme inhibiteurs de la protéase VIH: le saquinavir, l'amprénavir et le nelfinavir. à leur tour, les inhibiteurs de la protéase du VIH peuvent supprimer le métabolisme du voriconazole.	prudent surveillance de l'état du patient pour le développement de tout manifestations de la drogue toxicité et / ou insuffisance d'action. vous devrez peut-être ajuster la dose de médicaments.
autre non-nucléoside inhibiteurs inverses transcriptase (nioth) (par exemple, delavirdine, névirapine) * [inhibiteurs ou inducteurs cytochrome p₄₅₀ et Substrats isoenzyme cyp3a4]	recherche in vitro Ils ont montré, que le métabolisme du voriconazole peut être opprimé par l'action de Nniot, et voriconazole dans son tourner peut opprimer métabolisme des niottes. basé sur résultats de l'étude de l'effet de l'éfavirenz sur voriconazole, on peut supposer que le niote peut améliorer le métabolisme du voriconazole.	prudent surveillance de l'état du patient Pour le developpement toxicité médicamenteuse et / ou insuffisance actes. peut-être, un ajustement de la dose est requis les préparatifs.
cimétidine (400 mg deux fois par jour)[inhibe de manière non spécifique le cytochrome p450 et augmente le pH du suc gastrique	de_maxvoriconazole # 18 % auc_Ʈ voriconazole # 23 %	l'ajustement de la dose n'est pas nécessaire
digoxine (0,25 mg une fois par jour journée)[substrat de p-glycoprotéine]	de_m_Oh digoxine ↔ auc_t digoxine	l'ajustement de la dose n'est pas nécessaire
indinavir (800 mg trois fois journée) [inhibiteur et substrat isoenzyme cyp3une4]	de_m_Oh indinavir ↔ auc_Ʈindinavir ↔ de_m_Oh voriconazole ↔ auc_Ʈvoriconazole ↔	l'ajustement de la dose n'est pas nécessaire
les antibiotiques du groupe des macrolides		l'ajustement de la dose n'est pas nécessaire
érythromycine (1 g deux fois par jour) [inhibiteur de l'isoenzyme cyp3a4]	de_m_Oh et auc_Ʈ voriconazole ↔
azithromycine (500 mg une fois par jour)	de_m_Oh et auc_Ʈ voriconazole ↔ l'effet du voriconazole sur le métabolisme de l'érythromycine ou de l'azithromycine est inconnu.
acide mycophénolique (1 g une fois que) [substrat de l'uridine -5 - diphosphate- glucuronyltransférase]	de_m_Oh mycophénolique les acides auc_Ʈ mycophénolique les acides ↔	l'ajustement de la dose n'est pas nécessaire
prednisolone (60 mg une fois que) [substrat isoenzymatique cyp3une4]	de_m_Oh prednisolone # 11 % auc _o_-∞, prednisolone # 34 %	l'ajustement de la dose n'est pas nécessaire
ranitidine (150 mg deux fois par jour) [augmente le pH du suc gastrique]	de_m_Oh et auc_Ʈ voriconazole ↔	l'ajustement de la dose n'est pas nécessaire
paramètre pharmacocinétique, basé sur un intervalle de confiance de 90% de la valeur géométrique moyenne est à l'intérieur (↔), plus élevé (↑) ou ci-dessous (↓) de l'intervalle 80% -125 %. * impact mutuel. auc_τ, auc_t, auco-∞ - aire sous la courbe "concentration-temps" pendant la période de dosage, à partir de le moment de l'administration du médicament à la concentration visible dans le plasma sanguin, à partir du moment de l'administration drogue à l'infini, respectivement.

Instructions spéciales:

La prise du matériel pour l'ensemencement et d'autres tests de laboratoire (sérologie, histopathologie) dans le but d'isoler et d'identifier les pathogènes doit être effectuée avant le début du traitement. Le traitement peut commencer avant les résultats des tests de laboratoire. Cependant, après avoir reçu ces résultats, il est nécessaire d'ajuster la thérapie antifongique.

Souches cliniques isolées de micro-organismes, qui ont une sensibilité réduite au voriconazole. Cependant, l'augmentation des concentrations inhibitrices minimales (CMI) ne permet pas toujours de prédire l'inefficacité clinique: il y a des cas où voriconazole était efficace chez les patients infectés par des micro-organismes résistants à d'autres azoles.Pour évaluer la corrélation entre l'activité du voriconazole dans des conditions dans in vitro et les résultats du traitement clinique sont difficiles, étant donné la complexité des patients qui ont été inclus dans les essais cliniques. Les concentrations limites de voriconazole, qui permettent d'évaluer la sensibilité à ce médicament, n'ont pas été établies.

Les effets indésirables du système cardiovasculaire. L'utilisation de voriconazole est associée à l'allongement de l'intervalle QT sur un électrocardiogramme, qui s'accompagne de rares cas de fibrillation / flutter ventriculaire chez des patients gravement malades présentant de multiples facteurs de risque, tels qu'une chimiothérapie cardiotoxique, une cardiomyopathie, une hypokaliémie et un traitement concomitant, qui pourraient contribuer au développement de cette complication.

Hépatotoxicité. La fréquence d'une augmentation cliniquement significative de l'activité des transaminases «hépatiques» chez les patients voriconazole, est de 13,4%. Dans la plupart des cas, les paramètres de la fonction hépatique sont normalisés à la fois pendant la poursuite du traitement sans modification de la dose ou après sa correction, et après l'arrêt du traitement. Lors de l'utilisation de voriconazole, des cas d'hépatotoxicité sévère (jaunisse, hépatite et insuffisance hépatocellulaire, entraînant la mort) chez les patients atteints de maladies sous-jacentes graves.

Des phénomènes indésirables du foie sont observés, principalement, chez les patients atteints de maladies graves, principalement des tumeurs sanguines malignes. Les patients sans facteurs de risque ont des réactions hépatiques transitoires, y compris l'hépatite et la jaunisse. Le dysfonctionnement du foie est habituellement réversible et passe après l'arrêt du traitement.

Surveillance de la fonction hépatique. Pendant le traitement par le voriconazole, il est recommandé de surveiller en permanence la fonction hépatique, en particulier pour effectuer des tests hépatiques et déterminer la bilirubine. Lorsqu'il y a des signes cliniques de dysfonctionnement hépatique pouvant être associés au traitement par le voriconazole, il est nécessaire de discuter de l'opportunité d'interrompre le traitement (voir la section «Dosage et administration»). Le contrôle de la fonction hépatique doit être effectué chez les enfants et les adultes.

Troubles visuels Dans le traitement par le voriconazole, environ 21% des patients ont une déficience visuelle: vision floue, changements de la vision des couleurs ou photophobie. Les troubles visuels sont transitoires et complètement réversibles; dans la plupart des cas, ils disparaissent spontanément dans les 60 minutes. Avec l'utilisation répétée de voriconazole, il y a un affaiblissement de leur gravité. Les troubles visuels sont généralement facilement exprimés, nécessitent rarement l'arrêt du traitement et n'entraînent aucune conséquence à distance.

Le mécanisme du développement des violations visuelles est inconnu. Déterminé que voriconazole réduit l'amplitude des ondes sur l'électrorétinogramme (ERG) chez des volontaires sains. Ces changements n'augmentent pas l'ERG avec un traitement continu pendant 29 jours et disparaissent complètement après l'arrêt du voriconazole.

Le traitement prolongé par le voriconazole (169 jours en moyenne) chez les patients atteints de paracoccidioïdose n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la fonction visuelle confirmé par les résultats des tests d'acuité visuelle, de champs visuels, de perception des couleurs et de sensibilité aux contrastes.

Selon les recherches post-marketing, des cas de troubles visuels persistant depuis longtemps, notamment l'apparition d'un «voile» devant les yeux, une névrite optique et un œdème du mamelon du nerf optique, ont été signalés. Il convient de noter que ces troubles se développent le plus souvent chez des patients gravement malades et / ou recevant une thérapie concomitante, qui peut provoquer de tels phénomènes indésirables.

Les effets indésirables des reins. Chez les patients gravement malades recevant voriconazole, il y avait des cas de développement de l'insuffisance rénale aiguë, qui était probablement associée au traitement des maladies primaires ou concomitantes avec des médicaments néphrotoxiques.

Surveillance de la fonction rénale. Les patients doivent être observés pour identifier les signes d'altération de la fonction rénale. Pour ce faire, il est nécessaire d'effectuer des tests de laboratoire, en particulier pour déterminer la concentration de créatinine dans le sérum sanguin (voir rubrique "Mode d'administration et dose").

Surveillance de la fonction pancréatique. Les adultes et les enfants présentant des facteurs de risque de pancréatite aiguë (chimiothérapie récente, greffe de cellules souches hématopoïétiques) doivent subir un dépistage (détermination de l'activité de l'amylase et de la lipase dans le sérum sanguin) pour traiter le traitement par le voriconazole.

Effets secondaires indésirables de la peau. Lorsque le traitement par voriconazole développe souvent des réactions cutanées, surtout chez les patients souffrant de maladies sous-jacentes graves, tout en prenant d'autres médicaments. Dans la plupart des cas, une éruption cutanée légère à modérée a été notée.

Si le patient développe des réactions cutanées exfoliatives, voriconazole devrait être annulé.Puisque le traitement par le voriconazole peut entraîner une photosensibilisation, il est recommandé aux patients de ne pas s'exposer de façon intense ou prolongée à la lumière directe du soleil pendant le traitement. Chez les patients présentant des réactions de photosensibilité de la peau et des facteurs de risque supplémentaires, le développement d'un carcinome épidermoïde de la peau et d'un mélanome sur fond de traitement prolongé est rapporté. Si le patient développe des lésions cutanées associées à un carcinome épidermoïde de la peau ou à un mélanome, l'arrêt du traitement par le voriconazole doit être envisagé.

Les effets indésirables du système musculo-squelettique. Des cas de périostite ont été signalés chez des patients après une greffe recevant un traitement à long terme par le voriconazole. Le traitement par voriconazole doit être interrompu si le patient présente des douleurs osseuses et que la radiographie montre des changements caractéristiques de la périostite.

Utilisez chez les enfants. Le voriconazole est indiqué chez les enfants âgés de 3 ans et plus, et son utilisation continue est surveillée. La biodisponibilité du voriconazole pour l'administration orale chez les enfants âgés de 3 à 12 ans peut être réduite par une diminution de l'absorption ou une diminution du poids corporel. Dans de tels cas, l'administration intraveineuse de voriconazole est indiquée.

Analgésiques narcotiques de courte action (substrats d'isoenzyme CYP3UNE4). Puisque la demi-vie de l'alfentanil lorsqu'il est utilisé simultanément avec le voriconazole est multipliée par 4, un suivi attentif des phénomènes indésirables associés à l'utilisation d'analgésiques narcotiques, y compris une surveillance plus longue de la fonction respiratoire, est nécessaire.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Le voriconazole peut entraîner une déficience visuelle transitoire et réversible, notamment l'apparition d'un «voile» devant les yeux, une perception visuelle altérée / accrue et / ou une photophobie. En présence de tels symptômes, les patients doivent éviter d'effectuer des actions potentiellement dangereuses, en particulier conduire un véhicule ou utiliser un équipement complexe. Lors de la prise de voriconazole, les patients ne doivent pas conduire la voiture la nuit.

Forme de libération / dosage:

Comprimés enrobés d'une pellicule, 50 mg et 200 mg.

Emballage:

Par 2, 7, 10, 14 comprimés dans un emballage cellulaire profilé fait de film de polychlorure de vinyle et de papier d'aluminium laqué.

Selon 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 10 paquets de cellules de contour ainsi que des instructions pour une utilisation dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

Dans un endroit sec et sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années. Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-002395

Date d'enregistrement:07.03.2014 / 14.04.2016

Date d'expiration:Illimité

Le propriétaire du certificat d'inscription:OBOLENSKOE PHARMACEUTICAL ENTERPRISE, CJS OBOLENSKOE PHARMACEUTICAL ENTERPRISE, CJS Russie

Fabricant: & nbsp

OBOLENSKOE PHARMACEUTICAL ENTERPRISE, CJS Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp14.02.2017

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