Vfend - mode d'emploi, doses, effets secondaires, contre-indications

Excipients: saccharose 542,40 mg, colloïde de dioxyde de silicium 1,00 mg, dioxyde de titane 1,00 mg, gomme de xanthane 2,00 mg, citrate de sodium dihydraté 3,00 mg, acide citrique 4,20 mg, benzoate de sodium 2,40 mg, arôme orange 4,00 mg.

La description:

Poudre blanc ou presque blanc.

Suspension blanc ou presque blanc.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antifongique

ATX: & nbsp

J.02.A. C.03 Voriconazole

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action

Le voriconazole est un agent antifongique à large spectre du groupe des triazoles. Le mécanisme d'action du voriconazole est associé à l'inhibition de la déméthylation du 14α-stérol médiée par le cytochrome fongique P450, qui est l'éthane clé de la biosynthèse de l'ergostérol. L'accumulation de 14α-méthylsterol est en corrélation avec la perte subséquente d'ergostérol dans les membranes cellulaires fongiques, ce qui détermine l'activité antifongique du voriconazole. Il s'est avéré que voriconazole plus sélectif pour les isoenzymes du cytochrome P450 des champignons que pour divers systèmes enzymatiques du cytochrome P450 des mammifères.

Une relation positive entre les valeurs moyenne, maximale et minimale de la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin et l'efficacité du médicament dans les études thérapeutiques n'a pas été révélée et cette relation dans les études préventives n'a pas été étudiée.

L'analyse pharmacodynamique et pharmacocinétique de ces études cliniques a révélé une relation positive entre la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin et une déviation de la norme des paramètres biochimiques de la fonction hépatique, ainsi que des troubles visuels.

In vitro voriconazole a un large spectre d'action antifongique: actif contre Candida spp. (y compris les souches S. krusei, résistant au fluconazole et aux souches résistantes C. glabrata et C. albicans), et présente également un effet fongicide contre toutes les souches étudiées Aspergillus spp. et les champignons pathogènes qui sont devenus pertinents ces derniers temps, y compris Scedosporium spp. ou Fusarium spp., qui sont sensibles aux agents antifongiques existants.

L'efficacité clinique (avec réponse partielle ou complète) du voriconazole a été démontrée dans les infections causées par Aspergillus spp., comprenant A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., y compris C. albicans, DE. glabrata , S. krusei, C. parapsilosis et C. tropicalis, ainsi que pour un nombre limité de souches C. dubliniensis, C. inconspicua. et C. guilliermondii, Scedosporium spp., comprenant S. apiospermum, S. prolificans et Fusarium spp.

D'autres infections fongiques dans lesquelles voriconazole (parfois avec une réponse partielle ou complète), inclus des cas individuels d'infections causées par Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis. Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., Y compris P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicatdis et Trichosporon spp., comprenant T. beigelii.

L'activité du voriconazole a été démontrée in vitro par rapport aux souches cliniques Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Capsulation de l'Histoplasma. La croissance de la plupart des souches a été supprimée à des concentrations de voriconazole de 0,05 μg / ml à 2 μg / ml.

L'activité du voriconazole in vitro en couple Curvularia spp. et Sporothrix spp. Cependant, la signification clinique de cet effet est inconnue.

Pharmacocinétique

caractéristiques générales

Les paramètres pharmacocinétiques du voriconazole sont caractérisés par une variabilité interindividuelle significative.

La pharmacocinétique du voriconazole est non linéaire en raison de la saturation de son métabolisme. Lorsque la dose est augmentée, une augmentation disproportionnée (plus prononcée) de la zone sous la courbe concentration-temps (AUC_t). Une augmentation de la dose orale de 200 mg deux fois par jour à 300 mg deux fois par jour entraîne une augmentation AUC_ten moyenne 2,5 fois. Les effets du voriconazole administré à la dose d'entretien de 200 mg (ou de 100 mg chez les patients pesant moins de 40 kg) correspondent à l'effet du voriconazole administré par voie intraveineuse à la dose de 3 mg / kg. S'il est administré par voie orale à une dose d'entretien de 300 mg (ou 150 mg pour les patients pesant moins de 40 kg), l'exposition est compatible avec le voriconazole lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à une dose de 4 mg / kg.

Lors de la réception des doses saturantes de la concentration d'équilibre voriconazole atteint dans les 24 heures. Si le médicament est administré 2 fois par jour dans des doses moyennes (mais non saturantes) de voriconazole, il se produit alors une concentration et la concentration d'équilibre est atteinte au jour 6 chez la majorité des patients.

Aspiration et distribution

Voriconazole rapidement et presque complètement absorbé après ingestion: la concentration maximale dans le plasma sanguin (DE_max) est atteint 1-2 heures après l'admission. La biodisponibilité du voriconazole pour l'administration orale est de 96%. Avec l'administration répétée de voriconazole avec des aliments riches en graisses DE_maxet AUC_tdiminuer de 34% et 24% respectivement.

L'absorption du voriconazole ne dépend pas du pH du suc gastrique. Le volume moyen de distribution du voriconazole à l'état d'équilibre est d'environ 4,6 l / kg, ce qui indique la distribution active du voriconazole dans le tissu. La liaison aux protéines plasmatiques est de 58%.

Le voriconazole pénètre dans la barrière hémato-encéphalique (BHE) et est déterminé dans le liquide céphalo-rachidien.

Métabolisme

Selon les données de recherche in vitro voriconazole métabolisé sous l'action des isoenzymes CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Un rôle important dans le métabolisme du voriconazole est joué par l'isoenzyme CYP2C19, présentant un polymorphisme génétique prononcé, et donc un métabolisme réduit du voriconazole est possible chez 15-20% des représentants d'origine asiatique et 3-5% des représentants de Caucasoid et Les races négroïdes. Le principal métabolite du voriconazole est le N-oxyde, dont la proportion est d'environ 72% du nombre total de métabolites circulant dans le plasma sanguin avec un marqueur radioactif. Ce métabolite a une activité antifongique minimale et ne contribue pas à l'effet clinique du voriconazole.

Excrétion

Le voriconazole est excrété sous forme de métabolites après biotransformation dans le foie; Sous forme inchangée, moins de 2% de la dose administrée est excrétée par les reins.

Après administration répétée de voriconazole ou administration intraveineuse dans l'urine, environ 83% et 80% de la dose du médicament sont détectés, respectivement. La plupart (> 94%) de la dose totale est excrétée dans les 96 premières heures après l'ingestion et par voie intraveineuse.

Demi vie (T_1/2Le voriconazole est dose-dépendant et est d'environ 6 heures lorsqu'il est pris en interne à la dose de 200 mg. En relation avec la non-linéarité de la pharmacocinétique, l'ampleur T_1/2ne permet pas de prédire le cumul ou l'excrétion du voriconazole.

Pharmacocinétique dans des groupes spéciaux

Sol

Avec l'administration multiple de voriconazole à l'intérieur DE_maxet AUC_t chez les jeunes femmes en bonne santé étaient 83% et 113%, respectivement, plus élevé que chez les jeunes hommes en bonne santé (18-45 ans). Différences significatives DE_maxet AUC_tChez les hommes âgés en bonne santé et chez les femmes âgées en bonne santé (≥ 65 ans), ce n'est pas le cas. La concentration d'équilibre du voriconazole dans le plasma sanguin chez les femmes était de 91% plus élevée que chez les hommes après avoir pris le médicament en suspension. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de voriconazole en fonction du sexe. Les concentrations dans le plasma sanguin chez les hommes et les femmes sont similaires.

Âge

Avec l'administration multiple de voriconazole à l'intérieur DE_maxet AUC_t chez les hommes âgés en bonne santé (≥65 ans), respectivement de 61% et 86%, plus élevé que chez les hommes jeunes en bonne santé (18-45 ans). Différences significatives DE_maxet AUC_tchez les femmes âgées en bonne santé (≥ 65 ans) et les jeunes femmes en bonne santé (18-45 ans) ne le font pas. Le profil de tolérance du voriconazole chez les patients jeunes et âgés n'est pas différent.

Si nécessaire, la correction de dose voriconazole, en fonction de l'âge, pas.

Enfants

La concentration totale estimée de voriconazole chez les enfants recevant une dose d'entretien de 9 mg / kg (maximum 350 mg) deux fois par jour est comparable à celle des adultes prenant du voriconazole par voie orale à la dose de 200 mg deux fois par jour. La concentration de voriconazole administré par voie intraveineuse à la dose de 8 mg / kg est deux fois plus élevée que lorsqu'il est ingéré à la dose de 9 mg / kg. La biodisponibilité du voriconazole pour l'administration orale chez les enfants peut être limitée par une malabsorption et un poids à cet âge, et dans ce cas l'administration intraveineuse peut être indiquée.

Chez la plupart des adolescents, la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin correspond à ce paramètre chez les patients adultes. Néanmoins, moins de concentrations de voriconazole dans le plasma sanguin ont été observées chez certains adolescents ayant un faible poids corporel par rapport aux adultes et étaient plus proches des valeurs du même indice chez les enfants. Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, les adolescents âgés de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg devraient recevoir une dose de voriconazole recommandée chez les enfants.

Altération de la fonction rénale

Lors de la prise de voriconazole une fois à la dose de 200 mg chez les patients ayant une fonction nocturne normale et chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine <41-60 ml / min) à sévère (KC <20 ml / min) pharmacocinétique du voriconazole ne dépend pas du degré d'altération de la fonction rénale. La liaison du voriconazole avec les protéines plasmatiques est à peu près la même chez les patients présentant différents degrés d'insuffisance rénale. Sections "Mode d'administration et dose" et "Instructions spéciales").

Fonction hépatique altérée

Après une prise unique du médicament à la dose de 200 mg AUC_tLe voriconazole chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A et B selon la classification de Child-Pyo) était 233% plus élevé que chez les patients dont la fonction hépatique était normale. Le dysfonctionnement du foie n'affecte pas la liaison du voriconazole avec les protéines plasmatiques.

Avec l'apport répété de la drogue à l'intérieur AUC_tLe voriconazole est comparable chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique moyen (classe B selon la classification de Child-Pugh) ayant reçu le médicament à une dose d'entretien de 100 mg deux fois par jour et chez les patients dont la fonction hépatique est normale. voriconazole à la dose de 200 mg deux fois par jour. Il n'y a pas d'information sur la pharmacocinétique du voriconazole chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C selon la classification de Child-Pugh). Pour des recommandations sur la façon de doser le médicament, voir "Méthode d'administration et dose".

Les indications:

- ETAspergillose invasive;

- Candida chez les patients sans neutropénie;

- formes invasives graves de candidose (y compris DE. Krusei);

- Candidose de l'œsophage;

- infections fongiques graves causées par Scedosporium spp. et Fusarium spp.;

- autres infections fongiques invasives sévères avec intolérance ou réfractaires à d'autres médicaments;

- prévention des infections fongiques de rupture chez les patients ayant une fonction immunitaire réduite, fièvre et neutropénie de groupes à haut risque (receveurs allogéniques de moelle osseuse, patients avec rechute de la leucémie).

Contre-indications

Vfend® est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au voriconazole ou à tout autre composant du médicament.

Utilisation simultanée contre-indiquée de Vfend® et des médicaments suivants: substrats isoenzyme CYP3UNE4-terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide ou quinidine; sirolimus; rifampicine, carbamazépine et les barbituriques à action prolongée (phénobarbital); rifabutine; éfavirenz à fortes doses (400 mg et plus une fois par jour); ritonavir (400 mg et plus deux fois par jour); alcaloïdes de l'ergot (ergotamine, dihydroergotamine) qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP3UNE4; Millepertuis (l'inducteur du cytochrome P)₄₅₀ et P-glycoprotéine).

Vfend® est contre-indiqué chez les enfants de moins de 2 ans.

Déficience en sucre / isomaltase, intolérance au fructose, malabsorption du glucosogalactose.

Soigneusement:

Hypersensibilité à d'autres médicaments - dérivés d'azoles.

Insuffisance sévère du foie, défaillance sévère de la fonction rénale.

Les troubles électrolytiques tels que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie.

Diabète.

Le voriconazole doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de troubles proarythmiques:

- augmentation d'intervalle congénitale ou acquise QT;

- cardiomyopathie, en particulier avec une insuffisance cardiaque;

- bradycardie sinusale;

- présence d'arythmie symptomatique;

- administration simultanée de médicaments qui provoquent un allongement de l'intervalle QT.

Grossesse et allaitement:

Il n'y a pas suffisamment d'informations sur l'utilisation du voriconazole chez la femme enceinte.

Dans les études animales, il a été établi que le médicament a un effet toxique sur la fonction de reproduction. Le risque possible pour l'homme est inconnu. Voriconazole ne devrait pas être utilisé chez les femmes enceintes, sauf lorsque le bénéfice attendu pour la mère dépasse clairement le risque possible pour le fœtus.

L'excrétion du voriconazole avec le lait maternel n'a pas été étudiée. Voriconazole Ne pas utiliser chez les femmes qui allaitent. Pendant la durée du médicament, l'allaitement doit être interrompu.

Les femmes en âge de procréer utilisant Vfend® doivent utiliser des méthodes contraceptives fiables.

Dosage et administration:

A l'intérieur, 1 heure avant les repas ou 1 heure après les repas.

Avant le début du traitement, il est nécessaire de corriger les anomalies électrolytiques telles que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie (voir également la section «Effet secondaire»).

Patients adultes

L'utilisation de Vfend® doit être débutée par l'administration intraveineuse à la dose de saturation recommandée, afin d'atteindre une concentration adéquate dans le plasma sanguin le premier jour. L'administration intraveineuse doit être poursuivie pendant au moins 7 jours, après quoi il est possible de passer à la prise orale du médicament, à condition que le patient soit capable de prendre un médicament pour l'administration orale. Compte tenu de la forte biodisponibilité du médicament lorsqu'il est ingéré, atteignant 96% (voir la section «Pharmacocinétique»), en présence d'indications cliniques, il est possible de passer de l'administration intraveineuse à l'administration orale du médicament sans ajustement de dose.

Le tableau fournit des informations détaillées sur le dosage du médicament:

	Intraveineuse	À l'intérieur
	Intraveineuse	Les patients ayant un poids corporel de 40 kg et plus	Les patients pesant moins de 40 kg
Dose saturée - toutes les indications (premières 24 h)	6 mg / kg toutes les 12 heures	Non recommandé	ne pas conseillé
La dose d'entretien (après les premières 24 heures)
Prévention des infections fongiques invasives chez les patients (adultes et enfants de plus de 12 ans) dans les groupes à haut risque, tels que pexciserLes trainsimplantationet cellules souches hématopoïétiques / prévention des infections fongiques «révolutionnaires» chez les patients fébriles	3-4 mg / kg toutes les 12 heures	200 mg (5 ml) toutes les 12 heures	100 mg (2,5 ml) toutes les 12 heures
Aspergillose invasive / infections causées par Scedosporium spp. et Fusarium spp. / autres infections fongiques invasives graves	4 mg / kg toutes les 12 heures	200 mg (5 ml) toutes les 12 heures	100 mg (2,5 ml) toutes les 12 heures
Candidémie chez les patients sans neutropénie	3-4 mg / kg chaque 12 h	200 mg (5 ml) toutes les 12 heures	100 mg (2,5 ml) toutes les 12 heures
Candidose oesophagienne	Pas installé	200 mg (5 ml) toutes les 12 heures	100 mg (2,5 ml) toutes les 12 heures

Sélection de la dose pour l'administration orale

Si le traitement n'est pas efficace, une dose d'entretien de Vfend® pour administration orale peut être augmentée de 200 mg (suspension de 5 ml) toutes les 12 heures à 300 mg (suspension de 7,5 ml) toutes les 12 heures. Chez les patients ayant un poids inférieur à 40 kg, la dose peut être augmentée de 100 mg (suspension de 2,5 ml) à 150 mg (3,75 ml) toutes les 12 heures.

Si le patient ne tolère pas le médicament à forte dose (300 mg par voie orale toutes les 12 heures), la dose d'entretien pour l'ingestion diminue progressivement par paliers de 50 mg à 200 mg toutes les 12 heures (pour les patients pesant moins de 40 kg - 100 mg toutes les 12 heures).

La durée du traitement doit être aussi courte que possible, en fonction de l'effet clinique et des résultats de l'examen mycologique. La durée du traitement ne doit pas dépasser 180 jours.

Prévention chez les adultes et les enfants

L'usage prophylactique du médicament doit être commencé le jour de la transplantation et peut être poursuivi jusqu'à 100 jours. La prolongation de la prophylaxie jusqu'à 180 jours après la transplantation n'est possible que si le traitement immunosuppresseur est poursuivi ou le développement de la réaction «greffon contre hôte» (TPH).

L'innocuité et l'efficacité du voriconazole pendant plus de 180 jours dans les essais cliniques n'ont pas été suffisamment étudiées.

Le schéma posologique pour la prévention est le même que pour le traitement dans les groupes d'âge appropriés.

Instructions pour préparer une suspension:

1. Secouez doucement le flacon de poudre, puis ouvrez-le.

2. Ajouter seulement 46 ml d'eau: mesurer 23 ml d'eau avec une tasse à mesurer (remplir la tasse jusqu'à ce que les risques). Ajouter de l'eau dans le flacon. En utilisant la même tasse à mesurer, mesurer encore 23 ml d'eau. Ajouter cette quantité dans le flacon.

3. Fermez le flacon et agitez vigoureusement pendant 1 minute.

4. Retirez le couvercle de protection des enfants. Insérez l'adaptateur dans le col du flacon.

5. Fixez le couvercle en arrière.

6. Ecrivez sur l'étiquette la date d'expiration de la suspension (la durée de conservation de la suspension terminée est de 14 jours).

Instructions pour l'utilisation de la suspension:

Avant chaque utilisation, le flacon avec suspension doit être agité pendant 10 secondes. Une suspension prête à l'emploi doit être utilisée avec la seringue graduée présentée dans chaque emballage.

Altération de la fonction rénale

La correction de la dose de voriconazole pour l'administration orale chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère n'est pas requise.

Fonction hépatique altérée

En cas d'atteinte hépatique aiguë, se manifestant par une activité accrue des transaminases «hépatiques»: alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (ACTE), l'ajustement de la dose n'est pas nécessaire, il est recommandé de continuer à surveiller les indicateurs de la fonction hépatique.

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classes de classe A et B de Child-Pugh) doivent recevoir une dose standard de Vatend® et une réduction de deux fois la dose d'entretien.

Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C mais classifications Child-Pugh) ne doivent recevoir Vfend® que dans les cas où le bénéfice attendu dépasse le risque possible et sous surveillance constante pour détecter les signes d'effets toxiques du médicament.

Patients âgés

Ajustements de dose chez les personnes âgées ne sont pas nécessaires.

Utiliser chez les enfants

L'efficacité et la tolérance du voriconazole chez les enfants de moins de 2 ans n'ont pas été établies.

Le schéma posologique du voriconazole chez les enfants (âgés de 2 à 12 ans) et les adolescents âgés de 12 à 14 ans et pesant moins de 50 kg:

	Intraveineuse	À l'intérieur
Dose saturée (premier 24 h)	9 mg / kg toutes les 12 heures	Non recommandé
La dose d'entretien (après les premières 24 heures)	8 mg / kg 2 fois par jour	9 mg / kg deux fois par jour (dose maximale de 350 mg deux fois par jour)

Il est recommandé de commencer le traitement avec l'introduction intraveineuse du médicament, et la possibilité de l'administration orale du médicament Vfend^® devrait être considéré seulement après l'amélioration clinique et la capacité du patient à prendre des médicaments par voie orale. Il faut tenir compte du fait que l'effet du médicament lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à une dose de 8 mg / kg est environ deux fois plus élevé que lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à une dose de 9 mg / kg.

La pharmacocinétique et la tolérabilité de doses plus élevées de voriconazole pour l'administration orale chez les enfants n'ont pas été étudiées.

L'utilisation du voriconazole chez les enfants de 2 à 12 ans avec des violations de la fonction hépatique ou rénale n'a pas été étudiée.

Chez les adolescents (âgés de 12 à 14 ans et pesant 50 kg ou plus: 15 à 18 ans, quel que soit leur poids corporel) voriconazole dosés de la même manière que pour les adultes.

Correction de dose

En cas de réponse clinique insuffisante du patient, la dose peut être augmentée par paliers de 1 mg / kg (ou 50 mg si une dose orale maximale de 350 mg a été initialement utilisée).

Si l'enfant ne tolère pas le traitement à la dose prescrite, il doit être réduit par paliers de 1 mg / kg (ou 50 mg si une dose orale maximale de 350 mg a été initialement utilisée).

Effets secondaires:

Les données de tolérance pour le voriconazole sont basées sur les résultats d'une étude menée sur plus de 2000 personnes (1655 patients utilisant voriconazole à des fins thérapeutiques et 279 à des fins prophylactiques) représentées par une population hétérogène (patients atteints de tumeurs sanguines malignes, patients infectés par le VIH avec candidose œsophagienne et infections fongiques réfractaires, patients sans neutropénie avec candidémie ou aspergillose, et volontaires sains).

Les effets indésirables les plus fréquents sont des anomalies des yeux, des résultats anormaux de tests hépatiques fonctionnels, de la fièvre, des éruptions cutanées, des vomissements, des nausées, des diarrhées, des céphalées, des œdèmes périphériques, des douleurs abdominales et une dépression respiratoire. Les réactions indésirables étaient généralement facilement ou modérément exprimées. La dépendance cliniquement significative de la sécurité des médicaments sur l'âge, la race ou le sexe n'a pas été révélée.

Critères d'estimation fréquentielle: très souvent, • 10%; souvent, • 1% et <10%; rarement, • 0,1% et <1%; rarement, • 0,01% et <0,1%; très rarement <0,01%; la fréquence est inconnue - il est impossible de déterminer la fréquence en fonction des données disponibles.

Du coeur: souvent arythmie supraventriculaire, tachycardie, bradycardie; rarement - Fibrillation ventriculaire, extrasystole ventriculaire, tachycardie supraventriculaire, tachycardie ventriculaire; rarement - arythmie sous la forme de "pirouette", blocus auriculo-ventriculaire complet, blocage de la branche du faisceau, arythmies nodulaires.

Du côté des vaisseaux: souvent - hypotension artérielle, phlébite; rarement thrombophlébite.

De la part de l'hématopoïèse et du système lymphatique: souvent l'agranulocytose (y compris la neutropénie fébrile et la neutropénie), la pancytopénie, la thrombocytopénie (y compris le purpura thrombocytopénique immunologique), l'anémie; rarement - dépression médullaire, leucopénie, lymphadénopathie, éosinophilie, syndrome de coagulation intravasculaire disséminée.

Du système nerveux: très souvent - mal de tête; souvent - syncope, tremblement, paresthésie, somnolence, vertiges, convulsions, nystagmus; rarement - œdème cérébral, encéphalopathie, trouble extrapyramidal, neuropathie périphérique, ataxie, hypesthésie, dysgueusie (altération de la perception gustative); rarement - encéphalopathie hépatique, syndrome de Guillain-Barré.

Du côté de l'organe de vision: très souvent - une vision brouillée, vision floue, photophobie, chloropsie, chromatopsie, photophobie, daltonisme, cyanopsie, présence dans le champ de vision de cercles iridescents autour de sources lumineuses, cécité nocturne, oscilloscopie, photopsie, scotome à scintillation, diminution de l'acuité visuelle, défaut du champ visuel, opacités vitreuses flottantes et xantopsie); souvent - hémorragie dans la rétine de l'œil; rarement - névrite optique, œdème du mamelon du nerf optique, crise oculogique, diplopie, sclérite, blépharite; rarement - atrophie du nerf optique, opacité de la cornée.

Du côté de l'ouïe et des organes vestibulaires: rarement - vertiges, hypoacousie, acouphènes.

Du système respiratoire, thorax et médiastin: très souvent - dépression respiratoire; souvent - œdème pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë.

Du tractus gastro-intestinal: très souvent - nausée, vomissement, diarrhée, douleur abdominale; souvent - chéilite, indigestion, constipation; rarement - duodénite, glossite, pancréatite, œdème de la langue.

Des reins et du système urinaire: souvent - Renal aigu insuffisance, hématurie; rarement la nécrose des tubules rénaux, la protéinurie, la néphrite.

De la peau et des tissus sous-cutanés: très souvent - une éruption cutanée; dermatite exfoliatrice fréquente, alopécie, peau qui démange, éruption maculopapulaire, érythème; rarement - syndrome de Stevensjonson, photosensibilité, urticaire, eczéma, nécrolyse épidermique toxique, œdème de Quincke, érythème polymorphe, psoriasis, dermatite allergique, purpura, éruption papuleuse, éruption maculaire; rarement - pseudoporphyrie, érythème médicamenteux persistant; fréquence inconnue - forme dermique du lupus érythémateux disséminé.

Du côté du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif: souvent - mal au dos; rarement - l'arthrite; la fréquence est inconnue - périostite.

Du système endocrinien: rarement - l'insuffisance du cortex surrénal, l'hypothyroïdie; rarement hyperthyroïdie.

Troubles métaboliques et nutritionnels: Souvent - œdème périphérique; souvent hypokaliémie, hypoglycémie, hyponatrémie (identifiées dans les études post-enregistrement).

Infections et invasions: souvent - sinusite, gastro-entérite, gingivite; rarement colite pseudomembraneuse, lymphangite, péritonite.

Troubles généraux et troubles au site d'administration: très souvent - fièvre; souvent - frissons, asthénie, douleur thoracique, syndrome grippal, œdème facial (y compris œdème périorbitaire, gonflement des lèvres et gonflement de la bouche); rarement réaction / inflammation au site d'injection.

Du système immunitaire: rarement - réactions allergiques; rarement des réactions anaphylactoïdes.

Du système hépatobiliaire: très souvent des écarts par rapport à la norme des résultats des tests hépatiques fonctionnels (activité accrue de l'aspartate aminotransférase, de l'alanine aminotransférase, de la phosphatase alcaline, de la gamma-glutamyltransférase, de la lactate déshydrogénase, de l'hyperbilirubinémie); souvent - jaunisse, ictère cholestatique, hépatite; rarement - l'insuffisance hépatique, la cholécystite, la lithiase biliaire, l'élargissement du foie.

Les troubles mentaux: souvent hallucinations, confusion, dépression, anxiété, insomnie, agitation.

Les néoplasmes sont bénins, malin et non spécifié (y compris les kystes et les polypes): la fréquence inconnu - carcinome épidermoïde de la peau.

Recherche: souvent - l'augmentation de la concentration de la créatinine dans le sang; peu fréquent - la prolongation de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme, l'augmentation de la concentration de l'urée dans le sang, l'augmentation de la concentration du cholestérol dans le sang.

Effet secondaire lorsqu'il est utilisé chez les enfants: il s'est avéré que Les effets indésirables du médicament chez les enfants âgés de 2 à 12 ans sont similaires à ceux observés chez les adultes. Les enfants avaient une fréquence plus élevée d'activité enzymatique hépatique. Au cours des études post-enregistrement, le développement de la pancréatite chez les enfants traités par le voriconazole a été révélé, ainsi que la fréquence plus fréquente des réactions cutanées.

Surdosage:

Il y a trois cas de surdosage accidentel. Tous ces cas sont survenus chez des enfants ayant reçu une dose de voriconazole par voie intraveineuse, soit cinq fois la dose recommandée. Il y a un rapport d'un seul cas de photophobie, d'une durée de 10 minutes.

L'antidote du voriconazole est inconnu. En cas de surdosage, une thérapie symptomatique et de soutien est indiquée.

Le voriconazole est excrété pendant l'hémodialyse avec une clairance de 121 ml / min. En cas de surdosage, l'hémodialyse peut favoriser l'élimination du voriconazole et du sulfobutylate de begadex du corps.

Interaction:

Inhibiteurs ou inducteurs des isoenzymes du cytochrome P₄₅₀ (CYP2C19, CYP2C9 et CYP3UNE4) peut provoquer, respectivement, une augmentation ou une diminution de la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin.

Le voriconazole inhibe l'activité des isoenzymes du cytochrome P₄₅₀ - CYP2C19, CYP2C9 et CYP3UNE4, - et peut augmenter les concentrations plasmatiques de substances métabolisées avec la participation des isoenzymes du cytochrome P₄₅₀.

L'interaction du voriconazole avec d'autres médicaments et les recommandations pour une utilisation simultanée sont présentées dans le tableau ci-dessous:

Drogue (mécanisme d'interaction)	Interaction: changements dans les paramètres pharmacocinétiques (%)	Recommandations pour une application simultanée
Astémizole, cisapride, pimozide, quinidine et terfénadine [substrats isoenzymatiques CYP3UNE4]	Les interactions n'ont pas été étudiées, mais il existe une forte probabilité que des concentrations élevées de ces médicaments puissent entraîner une prolongation de l'intervalle QTc. et dans de rares cas, l'apparition d'une tachycardie ventriculaire du type "pirouette"	Contre-indiqué
Carbamazépine et les barbituriques à action prolongée (par exemple, phénobarbital, mefobarbital) [puissants inducteurs de cytochromes R₄₅₀]	L'interaction n'a pas été étudiée, cependant carbamazépine et les barbituriques à action prolongée sont susceptibles de réduire considérablement les concentrations plasmatiques de voriconazole	Contre-indiqué
Efavirenz (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse) [inducteur du cytochrome R_450;inhibiteur et substrat de l'isoenzyme CPJ3UNE4]
L'utilisation simultanée de l'éfavirenz à la dose de 400 mg une fois par jour et du voriconazole à la dose de 200 mg deux fois par jour *	DE_max éfavirenz ↑ 38% AUC_τ éfavirenz ↑ 44% DE_max voriconazole ↓61% AUC_τ voriconazole ↓77%	L'utilisation de doses standard de voriconazole et d'éfavirenz 400 mg une fois par jour est contre-indiquée.
	En comparaison avec l'éfavirenz 600 mg une fois par jour:	L'application simultanée est possible si
Application simultanée de 300 mg d'éfavirenz une fois par jour et de voriconazole 400 mg deux une fois par jour *	DE_maxéfavirenz ↔ AUC_τ éfavirenz ↑ 17%	la dose d'entretien du voriconazole sera augmentée à 400 mg deux fois par jour, et la dose d'éfavirenz est réduite à 300 mg une fois par jour. Avec l'arrêt du traitement par le voriconazole, la dose initiale d'éfavirenz doit être rétablie.
	En comparaison avec le voriconazole 200 mg deux fois par jour: DE_max voriconazole ↑23% AUC_τ voriconazole ↓ 7%
Alcaloïdes de l'ergot (p. Ex. Ergotamine et dihydroergotamine) [Substrats de l'isoenzyme CYP3A4]	L'interaction du voriconazole avec les alcaloïdes de l'ergot (ergotamine et dihydroergotamine) n'a pas été étudiée, mais il y a une forte probabilité que voriconazole peut provoquer une augmentation de la concentration de ces médicaments dans le plasma sanguin et conduire à l'ergotisme.	Pcontre-indiqué
Rifabutine [puissant inducteur de cytochrome R₄₅₀]
300 mg une fois par jour	DE_max voriconazole ↓ 69% AUC_τ voriconazole ↓78% DE_max rifabutine ↑195% AUC_τ rifabutine ↑ 331%	Contre-indiqué
300 mg une fois par jour (avec application simultanée de 400 mg de voriconazole deux fois par jour) *	En comparaison avec le voriconazole 200 mg deux fois par jour: DE_max voriconazole ↑ 104% AUC_τ voriconazole ↑ 87%
Rifampicine (600 mg une fois par jour) [puissant inducteur de cytochrome R₄₅₀]	DE_max voriconazole ↓ 93% AUC_τ voriconazole ↓ 96%	Contre-indiqué
Ritonavir (inhibiteur de la protéase) [un puissant inducteur du cytochrome P₄₅₀; inhibiteur et substrat de l'isoenzyme CYP3A4]
Des doses élevées (400 mg deux fois par jour)	DE_max et AUC_τ ritonavir ↔ DE_maxvoriconazole ↓ 66% AUC_τvoriconazole ↓ 82%	L'utilisation simultanée du voriconazole à fortes doses de ritonavir (400 mg et plus deux fois par jour) est contre-indiquée.
Faibles doses (100 mg deux fois par jour) *	DE_maxpitonavir ↓ 25% AUC_τ ritonavir ↓ 13% DE_max voriconazole ↓ 24% AUC_τ voriconazole ↓ 39%	Appliquer simultanément voriconazole et de faibles doses de ritonavir (100 mg deux fois par jour) ne doivent être administrées que si le bénéfice attendu de la prise de voriconazole est significativement supérieur au risque de leur utilisation combinée.
Millepertuis perforé [inducteur du cytochrome P₄₅₀ et P-glycoprotéine] 300 mg trois fois par jour (application simultanée avec une dose unique de 400 mg de voriconazole)	Selon une étude indépendante: AUC_0-∞ voriconazole ↓ 59%	Contre-indiqué
Everolimus [substrat isoenzymatique CYP3UNE4 et P-glycoprotéine]	L'interaction n'a pas été étudiée, cependant voriconazole, probablement, peut augmenter de manière significative les concentrations plasmatiques d'everolimus.	L'utilisation simultanée n'est pas recommandée, car on s'attend à ce que voriconazole augmente considérablement la concentration d'évérolimus dans le plasma sanguin. Pour le moment, il n'y a pas assez d'informations pour recommander une correction du schéma posologique.
Fluconazole (200 mg une fois par jour) [inhibiteur des isoenzymes CYP2C9, DEYP2C19 et CYP3UNE4]	DE_max voriconazole ↑ 57% AUC_τ voriconazole ↑ 79% Changements DE_max et AUC_τ, fluconazole non établi	Un régime approprié pour l'ajustement de la dose et / ou la fréquence de réception du voriconazole et du fluconazole n'est pas établi. Au cas où voriconazole est utilisé après le fluconazole, il est recommandé de surveiller attentivement les réactions indésirables associées à l'utilisation du voriconazole.
Phénytoïne [substrat isoenzymatique CYP2C9 et un puissant inducteur de cytochrome R₄₅₀]
300 mg une fois par jour	DE_max voriconazole ↓ 49% AUC_τ voriconazole ↓ 69%	Évitez l'administration simultanée de voriconazole et de phénytoïne, à moins que le bénéfice du patient dépasse le risque. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de phénytoïne.
300 mg une fois par jour (application simultanée de 400 mg de voriconazole deux fois par jour) *	DE_max phénytoïne ↑ 67% AUC_τ fénitopna ↑ 81% En comparaison avec le voriconazole 200 mg deux fois par jour, DE_max voriconazole ↑ 34% AUC_τ voriconazole ↑ 39%	L'application simultanée n'est possible que si la dose d'entretien de voriconazole est augmentée à 5 mg / kg par voie intraveineuse ou 200 mg à 400 mg par voie orale deux fois par jour (chez les patients avec un zèbre moins de 40 kg de 100 mg à 200 mg par voie orale). ).
Anticoagulants		Si le patient reçoit préparations de coumarine, nommer voriconazole. il est nécessaire de surveiller le temps de prothrombine avec de courts intervalles et sélectionner de manière appropriée les doses d'anticoagulants.
Warfarine (30 mg une fois avec du voriconazole 300 mg deux fois par jour) [substrat de la proenzyme CYP2C9]	L'augmentation du temps maximal de prothrombine était approximativement double.
Autres anticoagulants oraux, par exemple fénprocumone, acénocoumarol [Substrats de proenzymes CYP2C9 et CYP3UNE4]	Il est entendu que voriconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de coumarines, ce qui peut conduire à une augmentation du temps pro-thrombine.
Benzodiazépines (par exemple, midazolam, le triazolam, alprazolam) [Substrats pro-enzyme CYP3UNE4]	Dans in vitro Le voriconazole peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des benzodiazépines métabolisées par l'isoenzyme CYP3UNE4, et provoquer le développement de la sédation prolongée.	Il est recommandé d'évaluer la pertinence de l'ajustement de la dose Benzodiazépines.
Immunosuppresseurs [substrats isoenzymatiques CYP3A4]
Sirolimus (2 mg une fois)	Selon une étude indépendante: DE_max sirolimus ↑ 6,6 fois AUC_0-∞ sirolimus ↑ 11 fois	L'utilisation simultanée du voriconazole et du sirolimus est contre-indiquée.
Cyclosporine (chez les patients ayant subi une transplantation rénale et état stable)	DE_max cyclosporine ↑ 13% AUC_τ cyclosporine ↑ 70%	Lorsque le voriconazole est prescrit aux patients recevant ciclosporine, Il est recommandé de réduire de moitié la dose de cyclosporine et de contrôler sa concentration dans le plasma sanguin. Une augmentation de la concentration de cyclosporine s'accompagne d'une néphrotoxicité. Après l'élimination du voriconazole, il est nécessaire de contrôler la concentration de cyclosporine et, si nécessaire, d'augmenter sa dose.
Tacrolimus (0,1 mg / kg une fois)	DE_max tacrolimus ↑ 117% AUC_τ tacrolimus ↑ 221%	Lorsque le voriconazole est prescrit aux patients recevant tacrolimus. Il est recommandé de réduire la dose de ce dernier à un tiers et de surveiller sa concentration dans le plasma sanguin. L'augmentation de la concentration de tacrolimus s'accompagne d'une néphrotoxicité. Après l'annulation de voriconazole, il est nécessaire de surveiller la concentration de tacrolimus et, si nécessaire, augmenter sa dose.
Opiacés à longue durée d'action [substrats isoenzymatiques CYP3UNE4]
Oxycodone (10 mg une fois que)	Selon une étude indépendante: DE_max oxycodone ↑ dans 1,7 fois AUC_0-∞ oxycodone ↑ 3,6 fois	La possibilité de réduire la dose d'oxycodone et d'autres effets à action prolongée décriremétabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 (par exemple hydrocodone). Il peut être nécessaire de surveiller l'état du patient à de courts intervalles pour le développement de réactions indésirables associées aux opiacés.
Méthadone (32-100 mg une fois par jour) [substrat isoenzymatique CYP3A4]	DE_max R-méthadone (métabolite actif) ↑ 31% AUC_τ R-méthadone (métabolite actif) ↑ 47% DE_max S-méthadone ↑ 65% AUC_τ S-méthadone ↑103%	Une augmentation de la concentration de méthadone dans le plasma sanguin entraîne l'apparition d'effets toxiques, y compris la prolongation de l'intervalle QT. Il est recommandé de surveiller fréquemment le patient afin de détecter les réactions indésirables et la toxicité (y compris l'allongement de l'intervalle QT) associées à la méthadone. Vous devrez peut-être réduire la dose de méthadone.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (HBPP) [substrats isoenzymatiques CYP2C9]		Les patients doivent être observés pour identifier les effets toxiques possibles et, si nécessaire, ajuster la dose d'AINS.
Ibuprofène (400 mg une fois)	DE_max S-ibuprofène ↑ 20% AUC_0-∞ S-ibuprofène ↑ 100%
Diclofénac (50 mg une fois)	DE_max diclofénac ↑ 114% AUC_0-∞ diclofénac ↑ 78%
Oméprazole (40 mg une fois par jour) * [inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C19; substrat d'isoenzyme CYP2C19 et CYP3UNE4]	DE_max oméprazole ↑ 116% AUC_τ oméprazole ↑ 280% DE_max voriconazole ↑ 15% AUC_τ voriconazole ↑ 41%. Le voriconazole peut également inhiber l'action d'autres inhibiteurs de la pompe à purine, qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP2C19, ce qui peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.M.fonds.	La correction de la dose de voriconazole n'est pas requise. Quand vous commencez à prendre du voriconazole la patients recevant déjà un traitement par oméprazole à des doses de 40 mg ou ci-dessus, une réduction de la dose d'oméprazole est recommandée de moitié.
Contraceptifs oraux * [substrats isoenzymatiques CYP3UNE4; les inhibiteurs de l'isoenzyme CYP2S19] Norethisterone / éthinylestradiol (1 mg / 0,35 mg une fois par jour)	DE_max éthinylestradiol ↑ 36% AUC_τ éthinylestradiol ↑ 61% DE_max noréthistérone ↑ 15% AUC_τ noréthistérone ↑ 53% DE_max voriconazole ↑ 14% AUC_τ voriconazole ↑ 46%	Il est recommandé de surveiller l'état du patient pour le développement de réactions indésirables associées à l'utilisation de contraceptifs oraux et de voriconazole.
Analgésiques narcotiques de courte action [substrats isoenzymatiques CYP3UNE4]		La possibilité de réduire la dose d'alfentanil devrait être évaluée. fentanyl et d'autres analgésiques narcotiques à action brève ayant une structure chimique similaire à l'alfentanil et métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 (par exemple, le sufentanil). Les patients doivent être sous surveillance constante pour prévenir l'oppression de la fonction respiratoire ou d'autres effets secondaires, associés à l'utilisation d'analgésiques narcotiques à action rapide, et si nécessaire, leur dose doit être réduite.
Alfentanil (une dose unique de 20 mcg / kg avec l'utilisation simultanée de naloxone)	Selon une étude indépendante: AUC_0-∞ alfentanil ↑ 6 fois
Fentanyl (une dose unique de 5 μg / kg)	Selon une étude indépendante: AUC_0-∞ fentanyl ↑ dans 1,34 fois
Statines (par exemple, lovastatine) [substrats isoenzymatiques CYP3UNE4]	L'interaction n'a pas été étudiée, cependant, voriconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques des statines qui sont métabolisées par l'isoenzyme CYP3A4 et peut entraîner une rhabdomyolyse.	Il devrait être évalué la possibilité de réduire la dose de statines.
Dérivés sulfonylurées (par exemple, tolbutamide, glipizide, glibenclamide) [substrats isoenzymatiques CYP2C9]	L'interaction n'a pas été étudiée, cependant, voriconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de sulfonylurées et provoquer une hypoglycémie.	Il est nécessaire de surveiller attentivement la concentration de glucose dans le plasma sanguin.
Alcaloïdes Vinca (par exemple, vincristine et vinblastine) [substrats isoenzymatiques CYP3UNE4]	Le voriconazole peut augmenter les alcaloïdes vinca (vincristine et vinblastine) dans le plasma sanguin et provoquer une neurotoxicité.	Il est recommandé d'évaluer la possibilité de corriger la dose de vinca alcaloïdes.
D'autres inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) (p. saquinavir, amprenavir et nelfinavir)* [inhibiteurs et substrats d'isoenzymes CYP3UNE4]	Recherche dans in vitro preuve que voriconazole peut inhiber le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH: le saquinavir, l'amprénavir et le nelfinavir. À leur tour, les inhibiteurs de la protéase du VIH peuvent supprimer le métabolisme du voriconazole.	Il est recommandé que le patient soit soigneusement surveillé pour toute manifestation de toxicité médicamenteuse et / ou d'absence d'action. Probablement, la correction de la dose de préparations est nécessaire.
D'autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (p. Ex. Delavirdine, névirapine)* [inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P₄₅₀ et substrats isoenzymatiques CYP3UNE4]	Recherche dans in vitro a montré que le métabolisme du voriconazole pouvait être inhibé par les INNTI, et voriconazole à son tour, peut inhiber le métabolisme de l'INNTI. Sur la base des résultats de l'étude de l'effet de l'éfavirenz sur voriconazole, on peut supposer que les INNTI peuvent améliorer le métabolisme du voriconazole.	Il est recommandé de surveiller attentivement l'état du patient pour le développement d'une toxicité médicamenteuse et / ou d'un manque d'action. Vous devrez peut-être ajuster la dose de médicaments.
Cimétidine (400 mg deux fois par jour) [inhibe de manière non spécifique le cytochrome P₄₅₀ et augmente le pH du suc gastrique	DE_max voriconazole ↑ 18% AUC_τ voriconazole ↑ 23%	La correction de dose n'est pas requise
Digoxine (0,25 mg une fois par jour)	DE_max digoxine ↔ AUC_τ digoxine ↔	La correction de dose n'est pas requise
Indinavir (800 mg trois fois par jour) [inhibiteur et substrat de l'isoenzyme CYP3UNE4]	DE_max indinavir ↔ AUC_τ indinavir ↔ DE_max voriconazole ↔ AUC_τ voriconazole ↔	La correction de dose n'est pas requise
Antibiotiques du groupe des macrolides		La correction de dose n'est pas requise
Erythromycine (1 g deux fois par jour) [inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4]	DE_max et AUC_τ voriconazole ↔
Azithromycine (500 mg une fois par jour)	DE_max et AUC_τ , le voriconazole ↔ L'effet du voriconazole sur le métabolisme de l'érythromycine ou de l'azithromycine est inconnu.
Acide mycophénolique (1 g une fois) [substrat de l'uridine-5'-diphosphate-glucuronyl transférase]	DE_max mycophénolique ACIDE ↔ AUC_τ acide mycophénolique ↔	La correction de dose n'est pas requise
Prednisolone (60 mg une fois) [substrat isoenzymatique CYP3UNE4]	DE_max prednisolone ↑11% AUC_0-∞ prednisolone ↑ 34%	La correction de dose n'est pas requise
Ranitidine (150 mg deux fois par jour) [augmente le pH du suc gastrique]	DE_max et AUC_τ voriconazole	La correction de dose n'est pas requise

Le paramètre pharmacocinétique basé sur l'intervalle de confiance à 90% de la valeur géométrique moyenne est à l'intérieur (↔), supérieur (↑) ou inférieur (↓) intervalle de 80% -125%.

* Effet mutuel.

AUC_τ, AUC_t, AUC_0-∞ - aire sous la courbe "concentration-temps" au cours de la période de dosage, à partir du moment de l'administration du médicament à la concentration visible dans le plasma sanguin, du moment de l'administration du médicament à l'infini, respectivement.

Instructions spéciales:

La prise du matériel pour l'ensemencement et d'autres tests de laboratoire (sérologie, histopathologie) dans le but d'isoler et d'identifier les pathogènes doit être effectuée avant le début du traitement. Le traitement peut commencer avant les résultats des tests de laboratoire. Cependant, après avoir reçu ces résultats, il est nécessaire d'ajuster la thérapie antifongique.

Les types qui causent le plus souvent l'infection chez les humains comprennent DE. albicans, DE. parapsilose, DE. tropicalest, DE. glabrata et S. krusei, tandis que pour tous, la concentration minimale suppressive (CMI) du voriconazole est habituellement inférieure à 1 mg / ml.

mais dans in vitro activité du voriconazole contre les champignons de différentes espèces Candidose ce n'est pas la même chose. En particulier, la CMI du voriconazole pour les isolats résistants au fluconazole DE. glabrata est proportionnellement plus élevé que la CMI pour les isolats sensibles au fluconazole. En relation avec cela, les champignons du genre Candidose identifier dans tous les cas possibles le niveau de l'espèce. S'il est possible de déterminer la sensibilité des champignons aux médicaments antifongiques, les valeurs de la CMI doivent être interprétées en utilisant des critères de seuil.

Souches cliniques isolées de micro-organismes, qui ont une sensibilité réduite au voriconazole. Cependant, l'augmentation des concentrations inhibitrices minimales (CMI) ne permet pas toujours de prédire l'inefficacité clinique: il y a des cas où voriconazole était efficace chez les patients infectés par des micro-organismes résistants aux autres azoles.

Évaluer la corrélation entre l'activité du voriconazole dans des conditions in vitro et les résultats du traitement clinique sont difficiles, compte tenu de la complexité des patients inclus dans les essais cliniques. Les concentrations limites de voriconazole, qui permettent d'évaluer la sensibilité à ce médicament, n'ont pas été établies.

Effets indésirables du système cardiovasculaire

L'utilisation de voriconazole est associée à l'allongement de l'intervalle QT sur un électrocardiogramme, qui s'accompagne de rares cas de fibrillation / flutter ventriculaire chez des patients gravement malades présentant de multiples facteurs de risque, tels qu'une chimiothérapie cardiotoxique, une cardiomyopathie, une hypokaliémie et un traitement concomitant, qui pourraient contribuer au développement de cette complication.

Le voriconazole doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant les états potentiellement pro-arythmiques suivants:

- intervalle d'allongement congénital ou acquis QT;

- Cardiomyopathie, en particulier en association avec une insuffisance cardiaque;

- bradycardie sinusale;

- arythmies existantes avec des manifestations cliniques;

- utilisation simultanée de médicaments qui prolongent l'intervalle QT (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments").

Les troubles électrolytiques, tels que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie, si nécessaire, doivent être surveillés et éliminés avant et pendant le traitement par le voriconazole.

Lorsque testé sur des volontaires sains, les effets du voriconazole sur l'intervalle QT sur l'ECG en utilisant des doses uniques dépassant la dose quotidienne habituelle de pas plus de 4 fois, il a été constaté qu'aucun des sujets a montré une augmentation de l'intervalle QT à 60 millisecondes ou plus de la norme. De plus, aucun des sujets n'avait un dépassement de l'intervalle au-dessus du seuil cliniquement significatif de 500 msec.

Hépatotoxicité

La fréquence de l'augmentation cliniquement significative de l'activité des transaminases «hépatiques» chez les patients voriconazole, est de 13,4%. Dans la plupart des cas, les paramètres de la fonction hépatique sont normalisés à la fois pendant la poursuite du traitement sans modification de la dose ou après sa correction, et après l'arrêt du traitement.

Lorsque le voriconazole était utilisé, les cas d'hépatotoxicité sévère (jaunisse, hépatite et insuffisance hépatique entraînant la mort) étaient rares chez les patients atteints de maladies sous-jacentes graves.

Des phénomènes indésirables du foie sont observés, principalement, chez les patients atteints de maladies graves, principalement des tumeurs sanguines malignes.

Chez les patients sans facteurs de risque, des réactions transitoires du foie, y compris l'hépatite et la jaunisse, sont observées. Le dysfonctionnement du foie est habituellement réversible et passe après l'arrêt du traitement.

Surveillance de la fonction hépatique

Pendant le traitement par le voriconazole, il est recommandé de surveiller constamment la fonction hépatique chez les enfants et les adultes. La prise en charge clinique de ces patients doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonction hépatique (en particulier, détermination de l'activité ACTE et ALT) au début du traitement par le voriconazole et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement. Dans le cas de la poursuite du traitement en l'absence de changements dans les paramètres biochimiques de la fonction hépatique, la fréquence des tests de laboratoire peut être réduite à une fois par mois. Avec une augmentation marquée des paramètres biochimiques de la fonction hépatique voriconazole devrait être aboli, à moins que le rapport entre les avantages et les risques de la thérapie selon l'évaluation médicale ne justifie pas son utilisation continue.

Troubles visuels

Dans le traitement par le voriconazole, environ 21% des patients présentent une déficience visuelle: vision floue, altération de la vision des couleurs ou photophobie. Les troubles visuels sont transitoires et complètement réversibles; dans la plupart des cas, ils disparaissent spontanément dans les 60 minutes. Avec l'utilisation répétée de voriconazole, il y a un affaiblissement de leur gravité. Les troubles visuels sont généralement facilement exprimés, nécessitent rarement l'arrêt du traitement et n'entraînent aucune conséquence à distance.

Le mécanisme du développement des violations visuelles est inconnu. Déterminé que voriconazole réduit l'amplitude des ondes sur l'électrorétinogramme (ERG) chez des volontaires sains. Ces changements n'augmentent pas l'ERG avec un traitement continu pendant 29 jours et disparaissent complètement après l'arrêt du voriconazole.

Le traitement prolongé par le voriconazole (169 jours en moyenne) chez les patients atteints de paracoccidioïdose n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la fonction visuelle confirmé par les résultats des tests d'acuité visuelle, de champs visuels, de perception des couleurs et de sensibilité aux contrastes.

Selon les recherches post-marketing, il existe des rapports de développement de cas de troubles visuels qui persistent depuis longtemps, notamment, l'apparition d'un «voile» devant les yeux, la névrite optique et l'œdème du disque optique. On notera que ces troubles se développent le plus souvent chez les patients gravement malades et / ou recevant une thérapie concomitante, ce qui peut provoquer de tels phénomènes indésirables.

Effets indésirables des reins

Chez les patients gravement malades recevant voriconazole, il y avait des cas de développement de l'insuffisance rénale aiguë, qui était probablement associée au traitement des maladies primaires ou concomitantes avec des médicaments néphrotoxiques.

Surveillance de la fonction rénale

Les patients doivent être observés pour identifier les signes d'altération de la fonction rénale. Pour ce faire, il est nécessaire d'effectuer des tests de laboratoire, en particulier pour déterminer la concentration de créatinine dans le sérum sanguin (voir rubrique "Mode d'administration et dose").

Surveillance de la fonction pancréatique

Les adultes et les enfants présentant des facteurs de risque de pancréatite aiguë (chimiothérapie récente, greffe de cellules souches hématopoïétiques) doivent subir un dépistage (détermination de l'activité de l'amylase et de la lipase dans le sérum sanguin) pour traiter le traitement par le voriconazole.

Effets indésirables sur la peau

Lorsque le traitement par voriconazole développe souvent des réactions cutanées, surtout chez les patients souffrant de maladies sous-jacentes graves, tout en prenant d'autres médicaments. Dans la plupart des cas, une éruption cutanée légère à modérée a été notée.

Pendant le traitement par le voriconazole, les patients ont présenté des cas de réactions cutanées exfoliatives, comme le syndrome de Stevens-Johnson.

Si le patient développe des réactions cutanées exfoliatives, voriconazole devrait être annulé.

Puisque le développement de la photosensibilisation est possible pendant le traitement par le voriconazole, il est recommandé aux patients (y compris les enfants) de ne pas s'exposer à la lumière directe du soleil et de prendre des mesures protectrices telles que le port de vêtements.SPF).

Traitement à long terme

Chez les patients présentant des réactions de photosensibilité de la peau et des facteurs de risque supplémentaires, le développement d'un carcinome épidermoïde de la peau et d'un mélanome sur fond de traitement prolongé est rapporté. Si un patient éprouve des réactions phototoxiques, il devrait être consulté par des spécialistes appropriés et envoyé à un dermatologue.Voriconazole devrait être envisagé.

Avec la poursuite du traitement par le voriconazole, malgré l'apparition de lésions cutanées phototoxiques, le patient doit régulièrement subir un examen dermatologique en vue d'une détection précoce et d'un traitement des maladies cutanées précancéreuses. Si le patient développe des lésions cutanées associées à des affections cutanées précancéreuses, à un carcinome épidermoïde de la peau ou à un mélanome, l'arrêt du traitement par le voriconazole doit être envisagé.

Périostite non infectieuse

Des cas de périostite ont été rapportés chez des patients après une greffe recevant un traitement à long terme par le voriconazole. Le traitement par le voriconazole doit être interrompu si le patient présente une douleur osseuse et si la radiographie montre des changements caractéristiques de la périostite.

Utiliser chez les enfants

L'efficacité et la tolérance du voriconazole chez les enfants de moins de 2 ans n'ont pas été étudiées. Voriconazole est indiqué pour une utilisation chez les enfants âgés de 2 ans et plus avec une surveillance continue de la fonction hépatique. Les enfants avaient une fréquence plus élevée d'activité enzymatique hépatique que chez les adultes.

La biodisponibilité du voriconazole pour administration orale chez les enfants âgés de 2 à 12 ans peut être réduite par une diminution de l'absorption ou une diminution du poids corporel. Dans de tels cas, l'administration intraveineuse de voriconazole est indiquée.

La fréquence des réactions phototoxiques chez les enfants est plus élevée. En raison du fait que les lésions phototoxiques peuvent dégénérer en carcinome épidermoïde (PKC), les enfants devraient prendre des mesures strictes pour protéger la peau contre les rayons ultraviolets. Il est conseillé aux enfants présentant des signes de vieillissement cutané, tels que le lentigo ou les taches de rousseur, d'éviter le soleil et d'être examinés par un dermatologue même après l'arrêt du traitement.

Analgésiques narcotiques de courte action (substrats d'isoenzyme CYP3UNE4)

Puisque la demi-vie de l'alfentanil lorsqu'il est simultanément administré avec le voriconazole est multipliée par 4, un suivi attentif des phénomènes indésirables associés à l'utilisation d'analgésiques narcotiques, y compris une surveillance plus longue de la fonction respiratoire, est nécessaire.

Analgésiques narcotiques à action prolongée (substrats d'isoenzyme CYP3UNE4)

Il devrait être possible de réduire la dose d'oxycodone et d'autres analgésiques narcotiques pendant une longue périodeLes actions qui sont métabolisées par l'isoenzyme CYP3UNE4 (hydrocodone) avec application simultanée avec le voriconazole. Il est nécessaire de surveiller attentivement les phénomènes indésirables associés à l'utilisation d'analgésiques narcotiques (voir la section «Interaction avec d'autres médicaments»).

Phénytoïne (un puissant inducteur du cytochrome P₄₅₀ et substrat isoenzyme CYP2C9)

Avec l'utilisation simultanée de la phénytoïne et du voriconazole, il est recommandé de surveiller continuellement la concentration de phénytoïne. Si possible, l'utilisation simultanée du voriconazole et de la phénytoïne doit être évitée, sauf si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel (voir «Interactions avec d'autres médicaments»).

Efavirenz (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse), inducteur du cytochrome P₄₅₀, inhibiteur et substrat de l'isoenzyme CYP3UNE4)

En cas d'utilisation simultanée du voriconazole et de l'éfavirenz, la dose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg deux fois par jour et la dose d'éfavirenz doit être réduite à 300 mg toutes les 24 heures (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»).

Rifabutine

L'utilisation simultanée du voriconazole et de la rifabutine est contre-indiquée rifabutine réduire de manière significative la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin.

Ritonavir (puissant inducteur du cytochrome P)₄₅₀, inhibiteur et substrat de l'isoenzyme CYP3UNE4)

Appliquer simultanément voriconazole et ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) ne doit être administré que si le bénéfice attendu de la prise de voriconazole dépasse de manière significative le risque de leur utilisation combinée (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions avec d'autres médicaments»).

Everolimus (substrat isoenzymatique CYP3UNE4 et P-glycoprotéine)

L'utilisation simultanée de voriconazole et d'everolimus n'est pas recommandée, car on s'attend à ce que voriconazole augmente considérablement la concentration d'évérolimus dans le plasma sanguin. Pour le moment, il n'y a pas assez d'informations pour recommander une correction du schéma posologique.

Méthadone (substrat isoenzymatique CYP3UNE4)

Une augmentation de la concentration de méthadone dans le plasma sanguin entraîne l'apparition d'effets toxiques, y compris l'allongement de l'intervalle QT. Avec l'utilisation simultanée de voriconazole et de méthadone, il est nécessaire de surveiller de près la manifestation des effets indésirables et toxiques.Si nécessaire, la dose de méthadone peut être réduite (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments").

Fluconazole (inhibiteur des isoenzymes CYP2C9, CYP2C19 et CYP3UNE4)

L'utilisation simultanée du voriconazole et du fluconazole chez des volontaires sains entraîne une augmentation_mOh et AUC_τ voriconazole. Un régime approprié pour l'ajustement de la dose et / ou la fréquence de réception du voriconazole et du fluconazole n'est pas établi. Au cas où voriconazole est utilisé après le fluconazole, il est recommandé de surveiller attentivement les réactions indésirables associées à l'utilisation du voriconazole.

La teneur en sodium

Chaque flacon de médicament contient 217,6 mg de sodium, ce qui doit être pris en compte lors de l'utilisation du médicament chez les patients qui adhèrent à un régime à teneur réduite en sodium.

Réactions, associé à l'introduction

Lors de l'administration intraveineuse de voriconazole, il existe des perfusions associées à la perfusion, en particulier des «marées» de sang sur la peau du visage et des nausées. Si ces symptômes sont exprimés, alors l'opportunité d'arrêter le traitement doit être discutée (voir la section «Effet secondaire»).

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Le voriconazole peut causer une déficience visuelle transitoire et réversible, notamment l'apparition d'un «voile» devant les yeux, une perception visuelle altérée / accrue et / ou une photophobie. En présence de tels symptômes, les patients doivent éviter d'effectuer des actions potentiellement dangereuses, en particulier en conduisant ou en utilisant des équipements complexes. Lors de la prise de voriconazole, les patients ne doivent pas conduire la voiture la nuit.

Forme de libération / dosage:

Poudre pour suspension pour administration orale, 40 mg / ml.

Emballage:

45 g de poudre dans une bouteille en polyéthylène haute densité de 100 ml coiffée d'un couvercle en polypropylène avec une doublure en polyéthylène basse densité avec protection des enfants et contrôlée par la première ouverture.

1 flacon avec une seringue de 5 ml, un adaptateur, une tasse à mesurer de 23 ml et un mode d'emploi dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:

Poudre - à une température de 2 à 8 ° C

Suspension finie - à une température ne dépassant pas 30 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

Poudre - 2 ans.

Suspension finie - pas plus de 14 jours.

Ne pas utiliser après la date d'expiration imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-002080

Date d'enregistrement:28.05.2013 / 05.05.2015

Date d'expiration:28.05.2018

Le propriétaire du certificat d'inscription: Pfizer Inc. Pfizer Inc. Etats-Unis

Fabricant: & nbsp

Fareva Amboise France

Représentation: & nbspPfizer H. Si. Pi. sociétéPfizer H. Si. Pi. société

Date de mise à jour de l'information: & nbsp16.03.2017

Instructions illustrées

Instructions

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