Voriconazole Sandoz - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: lactose monohydraté (Pharmatose 200M) 63,250 mg, amidon prégélatinisé (amidon de maïs 1500) 24,250 mg, croscarmellose sodique (Ac-di-sol6,250 mg, povidone (Kollidon K 30) 5 000 mg, stéarate de magnésium 1 250 mg;

composition de revêtement de comprimé: tomber II ZZK58715 blanc (HPC2910 / hypromellose 6sP (E464) 1 500 mg, lactose monohydraté 1 012 mg, dioxyde de titane (E171) 0,900 mg, triacétine 0,337 mg) 3,750 mg.

1 comprimé, pelliculé, 200 mgcontient:

substance active: voriconazole 200 000 mg;

Excipients: lactose monohydraté (Pharmacose 200M) 253 000 mg, amidon prégélatinisé (amidon de maïs 1500) 97 000 mg, croscarmellose sodique (Ac-di-sol) 25 000 mg, povidone (Kollidon K 30) 20 000 mg, stéarate de magnésium 5 000 mg;

composition de revêtement de comprimé: tomber II White ZZK58715 (HPC2910 / hypromellose 6sP (E464) 6 000 mg, lactose monohydraté 4 050 mg, dioxyde de titane (E171) 3 600 mg, triacétine 1 350 mg) 15 000 mg.

La description:

Comprimés 50 mg: blanc ou presque blanc, comprimés biconvexes ronds recouverts d'une gaine en film, gravés «50» d'un côté et lisses de l'autre.

Comprimés 200 mg: comprimés biconvexes oblongs blancs ou presque blancs recouverts d'une gaine en film, gravés «200» d'un côté et lisses de l'autre.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antifongique

ATX: & nbsp

J.02.A. C.03 Voriconazole

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action

Le voriconazole est un agent antifongique à large spectre du groupe des triazoles. Le mécanisme d'action du voriconazole est associé à l'inhibition de la déméthylation du 14α-stérol, médiée par le cytochrome fongique P450, qui est une étape clé dans la biosynthèse de l'ergostérol. L'accumulation de 14α-méthylsterol est corrélée avec la perte d'ergostérol membranes cellulaires, qui détermine l'activité antifongique du voriconazole. Il s'est avéré que voriconazole plus sélectif pour les isoenzymes du cytochrome P450 des champignons que pour divers systèmes enzymatiques du cytochrome P450 des mammifères.

Une relation positive entre les valeurs moyenne, maximale et minimale de la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin et l'efficacité du médicament dans les études thérapeutiques n'a pas été révélée, et cette relation n'a pas été étudiée dans des études préventives.

L'analyse pharmacodynamique et pharmacocinétique de ces études cliniques a révélé une relation positive entre la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin et une déviation de la norme des paramètres biochimiques de la fonction hépatique, ainsi que des troubles visuels.

Dans in vitro Le voriconazole a un large spectre d'action antifongique: actif contre Candidose spp. (y compris les souches DE. Krusei, résistant au fluconazole et aux souches résistantes DE. glabrata et DE. albicans), et présente également un effet fongicide contre toutes les souches étudiées Aspergillus spp. et les champignons pathogènes qui sont devenus pertinents ces derniers temps, y compris Scedosporium spp. ou Fusarium spp., qui sont sensibles à d'autres agents antifongiques existants.

L'efficacité clinique du voriconazole (avec réponse partielle ou complète) a été démontrée dans les infections Aspergillus spp., comprenant UNE. flavus, UNE. fumigatus, UNE. terreur, UNE. Niger, UNE. nidulans; Candidose spp., comprenant DE. albicans, DE. glabrata, DE. Krusei, DE. parapsilose, DE. tropicalis, ainsi que pour un nombre limité de souches DE. dubliniensis, DE. inconspicua et DE. guilliermondii; Scedosporium spp., comprenant S. apiospermum, S. prolificans; Fusarium spp.

D'autres infections fongiques dans lesquelles voriconazole (parfois avec une réponse partielle ou complète), inclus des cas individuels d'infections causées par Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus néoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycétomatose, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., comprenant marneffei, Phialophora Richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp., y compris les infections T. beigelii.

L'activité du voriconazole a été démontrée dans in vitro par rapport aux souches cliniques Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. La croissance de la plupart des souches a été supprimée à des concentrations de voriconazole de 0,05 μg / ml à 2 μg / ml.

L'activité du voriconazole in vitro en couple Curvularia spp. et Sporothrix spp., mais la signification clinique de cet effet est inconnue.

Pharmacocinétique

caractéristiques générales

Les paramètres pharmacocinétiques du voriconazole sont caractérisés par une variabilité interindividuelle significative.

La pharmacocinétique du voriconazole est non linéaire en raison de la saturation de son métabolisme. Avec une augmentation de la dose de voriconazole, une augmentation disproportionnée (plus prononcée) de la surface sous la courbe concentration-temps (AUC_τ). Une augmentation de la dose orale de 200 mg deux fois par jour à 300 mg deux fois par jour entraîne une augmentation AUC_τ en moyenne 2,5 fois. Les effets du voriconazole administré à la dose d'entretien de 200 mg (ou de 100 mg chez les patients pesant moins de 40 kg) correspondent à l'effet du voriconazole administré par voie intraveineuse à la dose de 3 mg / kg. S'il est administré par voie orale à une dose d'entretien de 300 mg (ou 150 mg pour les patients pesant moins de 40 kg), l'exposition est compatible avec le voriconazole lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à une dose de 4 mg / kg.

Lorsque l'on prend des doses saturées de voriconazole, la concentration à l'équilibre est atteinte dans les premières 24 heures. Si le médicament est administré deux fois par jour à des doses moyennes (mais non saturées), le voriconazole est alors cumulé et les concentrations d'équilibre sont atteintes au sixième jour chez la plupart des patients.

Aspiration et distribution

Voriconazole rapidement et presque complètement absorbé après administration orale: la concentration maximale dans le plasma sanguin (C_mOh) est atteint 1-2 heures après l'admission. La biodisponibilité du voriconazole après administration orale est de 96%. Avec l'utilisation répétée de voriconazole avec de la nourriture avec une teneur élevée en graisse C_mOhet AUC_τ diminuer de 34% et 24% respectivement. L'absorption du voriconazole est indépendante de pH de suc gastrique.

Le volume moyen de distribution du voriconazole à l'état d'équilibre est d'environ 4,6 l / kg, ce qui indique la distribution active du voriconazole dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques est de 58%. Voriconazole pénètre dans la barrière hémato-encéphalique et est déterminée dans le liquide céphalo-rachidien.

Métabolisme

Selon les données de recherche dans in vitro Le voriconazole est métabolisé dans le foie par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3UNE4. Un rôle important dans le métabolisme du voriconazole est joué par l'isoenzyme CYP2C19, montrant un polymorphisme génétique prononcé, et donc un métabolisme retardé du voriconazole est possible chez 15-20% des représentants de descendance asiatique et 3-5% des représentants des races Caucasoid et Negroid. Le principal métabolite du voriconazole est Noxyde, fraction ce qui représente environ 72% du nombre total de métabolites circulant dans le plasma sanguin marqué par un isotope radioactif. Ce métabolite a une activité antifongique minimale et n'affecte pas l'effet clinique du voriconazole.

Excrétion

Le voriconazole est excrété sous la forme de métabolites après biotransformation dans le foie, sous forme inchangée, moins de 2% de la dose appliquée du médicament est excrétée par les reins.

Après l'administration répétée de voriconazole à l'intérieur ou l'administration intraveineuse dans l'urine, environ 83% et 8% de la dose du médicament sont détectés, respectivement. La plupart (> 94%) de la dose totale de voriconazole est excrétée dans les 96 heures suivant l'ingestion ou par voie intraveineuse.

La demi-vie (T_1/2Le voriconazole est dose-dépendant et est d'environ 6 heures lorsqu'il est pris en interne à la dose de 200 mg. En relation avec la non-linéarité de la pharmacocinétique, la quantité T_1/2ne permet pas de prédire le cumul ou l'excrétion du voriconazole.

Pharmacocinétique dans des groupes spéciaux

Sol

Avec l'administration multiple de voriconazole à l'intérieur de C_mOh et AUC_τ chez les jeunes femmes en bonne santé étaient 83% et 113%, respectivement, plus élevé que chez les jeunes hommes en bonne santé (18-45 ans). Différences significatives C_mOh et AUC_τ Chez les hommes âgés en bonne santé et chez les femmes âgées en bonne santé (≥ 65 ans), ce n'est pas le cas. La concentration d'équilibre du voriconazole dans le plasma sanguin chez les femmes était de 100% supérieure à celle des hommes. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de voriconazole en fonction du sexe. Les concentrations dans le plasma sanguin chez les hommes et les femmes sont similaires.

Âge

Avec l'utilisation répétée de voriconazole sous la forme de comprimés à l'intérieur de C_mOh et AUC_τ chez les hommes âgés en bonne santé (≥65 ans) de 61% et 86% respectivement, plus élevé que chez les jeunes hommes en bonne santé (18-45 ans). Différences significatives C_mOh et AUC_τ chez les femmes âgées en bonne santé (≥ 65 ans) et les jeunes femmes en bonne santé (18-45 ans) ne le font pas.

Le profil de tolérance du voriconazole chez les patients jeunes et âgés n'est pas différent. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de voriconazole en fonction de l'âge.

Enfants

La concentration totale estimée de voriconazole chez les enfants recevant une dose d'entretien de 9 mg / kg (maximum 350 mg) 2 fois par jour est comparable à celle des adultes prenant du voriconazole par voie orale à la dose de 200 mg 2 fois par jour . La concentration de voriconazole avec une dose intraveineuse de 8 mg / kg est le double de celle de l'administration orale à la dose de 9 mg / kg. La biodisponibilité du voriconazole pour l'administration orale chez les enfants peut être limitée par une malabsorption et un poids corporel suffisamment faible à cet âge, et dans ce cas, une administration intraveineuse peut être indiquée.

Chez la plupart des adolescents, la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin correspond à ce paramètre chez les patients adultes. Néanmoins, moins de concentrations de voriconazole dans le plasma sanguin ont été observées chez certains adolescents ayant un faible poids corporel par rapport aux adultes et étaient plus proches des valeurs du même indice chez les enfants. Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, les adolescents âgés de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg devraient recevoir une dose de voriconazole recommandée chez les enfants.

Altération de la fonction rénale

Lors de la prise de voriconazole une fois à la dose de 200 mg chez les patients ayant une fonction rénale normale ou avec insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 41-60 ml / min) à sévère (FC <20 ml / min), le degré de pharmacocinétique du voriconazole ne dépend pas significativement du degré d'altération de la fonction rénale. La liaison du voriconazole avec les protéines plasmatiques est à peu près la même chez les patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale (voir "Dosage et administrationet "Instructions spéciales").

Fonction hépatique altérée

Après une prise unique du médicament à la dose de 200 mg AUC_τLe voriconazole chez les patients présentant une sévérité légère à modérée de la cirrhose du foie (classes A et B selon la classification de Child-Pugh) était 233% plus élevé que chez les patients ayant une fonction hépatique normale. Le dysfonctionnement du foie n'affecte pas la liaison du voriconazole avec les protéines plasmatiques.

Avec l'apport répété de la drogue à l'intérieur AUC_τ Le voriconazole est comparable chez les patients atteints de cirrhose du foie de sévérité modérée (classe B selon la classification de Child-Pugh) qui reçoivent le médicament à une dose d'entretien de 100 mg deux fois par jour et chez les patients dont la fonction hépatique est normale. à la dose de 200 mg deux fois par jour. Il n'y a pas d'information sur la pharmacocinétique du voriconazole chez les patients atteints de cirrhose grave du foie (classe C selon la classification de Child-Pugh). Pour des recommandations sur le dosage, voir "Mode d'administration et dose."

Les indications:

- Aspergillose invasive;

- Candida chez les patients sans neutropénie;

- Candidose de l'œsophage;

- infections sévères candidoses invasives (y compris Candidose Krusei);

- infections fongiques graves causées par Scedosporium spp. et Fusarium spp.;

- autres infections fongiques invasives sévères avec intolérance ou réfractaires à d'autres médicaments;

- prophylaxie des infections fongiques révolutionnaires chez les patients ayant une fonction immunitaire réduite, fièvre, neutropénie, groupe à haut risque (receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), patients avec rechute de leucémie);

- la prévention des infections fongiques invasives chez les patients (adultes et enfants de plus de 12 ans) à haut risque, tels que les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Contre-indications

- Hypersensibilité au voriconazole ou à un autre composant du médicament;

- utilisation simultanée avec les médicaments suivants métabolisés à l'aide de l'isoenzyme CYP3A4 (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments"): terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, quinidine, rifampicine, carbamazépine, les barbituriques à action prolongée (phénobarbital), éfavirenz (à une dose de 400 mg et plus une fois par jour), ritonavir (à la dose de 400 mg et plus 2 fois par jour), les alcaloïdes de l'ergot (ergotamine, dihydroergotamine), sirolimus, rifabutine, des préparations de millepertuis parfumé;

- Enfants de moins de 3 ans (pour cette forme posologique);

- carence en lactase, intolérance au lactose, malabsorption du glucose-galactose.

Soigneusement:

Hypersensibilité à d'autres médicaments - azoles, insuffisance hépatique, insuffisance rénale sévère, états potentiellement pro-méningogéniques chez les patients présentant plusieurs facteurs de risque (augmentation congénitale ou acquise dans l'intervalle QT, cardiomyopathie, en particulier avec insuffisance cardiaque, bradycardie sinusale, la présence d'arythmie symptomatique, l'utilisation simultanée de médicaments qui augmentent l'intervalle QT), un déséquilibre électrolytique, tel qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémie, une hypocalcémie.

Grossesse et allaitement:

Il n'y a pas suffisamment d'informations sur l'utilisation du voriconazole chez la femme enceinte. Dans les études animales, il a été établi que le médicament a un effet toxique sur la fonction de reproduction. Le risque possible pour l'homme est inconnu. Voriconazole ne devrait pas être utilisé chez les femmes enceintes, sauf lorsque le bénéfice attendu pour la mère dépasse clairement le risque possible pour le fœtus.

L'excrétion du voriconazole avec le lait maternel n'a pas été étudiée.Pendant la durée du médicament, l'allaitement doit être interrompu.

Les femmes en âge de procréer utilisant du voriconazole doivent utiliser des méthodes de contraception fiables.

Dosage et administration:

A l'intérieur, 1 heure avant les repas ou 1 heure après les repas.

Avant le début du traitement, les troubles électrolytiques tels que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie doivent être corrigés.

Patients adultes

La nomination du voriconazole doit commencer par l'administration intraveineuse de la dose de saturation recommandée, afin d'atteindre une concentration adéquate dans le plasma sanguin le premier jour. L'administration intraveineuse doit être poursuivie pendant au moins 7 jours, après quoi il est possible de passer à la prise orale du médicament, à condition que le patient soit capable de prendre un médicament pour l'administration orale. Compte tenu de la forte biodisponibilité du médicament avec prise orale, atteignant 96% (voir la section "Pharmacocinétique"), en présence d'indications cliniques, il est possible de passer de l'administration intraveineuse à l'administration orale du médicament sans adaptation de la dose.

Le tableau fournit des informations détaillées sur le dosage du voriconazole.

	Intraveineuse	À l'intérieur
	Intraveineuse	Les patients ayant un poids corporel de 40 kg et plus	Les patients pesant moins de 40 kg
Dose saturée - toutes les indications (premières 24 h)	6 mg / kg toutes les 12 heures	ne pas conseillé	ne pas conseillé
La dose d'entretien (après les premières 24 heures)
Prophylaxie des infections fongiques invasives chez les patients (adultes et enfants de plus de 12 ans), groupes à haut risque, tels que les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques / prévention de la «percée» des infections fongiques chez les patients fébriles	3-4 mg / kg toutes les 12 heures	200 mg toutes les 12 heures	100 mg toutes les 12 heures
Aspergillose invasive / infections causées par Scedosporium spp. et Fusarium spp. / autres infections fongiques invasives graves	4 mg / kg toutes les 12 heures	200 mg toutes les 12 heures	100 mg toutes les 12 heures
Candidémie chez les patients sans neutropénie	3-4 mg / kg toutes les 12 heures	200 mg toutes les 12 heures	100 mg toutes les 12 heures
Candidose de l'oesophage	ne pas est établi	200 mg toutes les 12 heures	100 mg toutes les 12 heures

Sélection de la dose pour l'administration orale

En cas d'efficacité insuffisante du traitement voriconazole dose d'entretien pour l'administration orale peut être augmentée de 200 mg toutes les 12 heures à 300 mg toutes les 12 heures. Chez les patients pesant moins de 40 kg, la dose peut être augmentée de 100 mg à 150 mg toutes les 12 heures.

Si le patient ne tolère pas le médicament à forte dose (300 mg par voie orale toutes les 12 heures), la dose d'entretien pour l'administration orale est progressivement réduite par paliers de 50 mg à 200 mg toutes les 12 heures (pour les patients pesant moins de 40 kg, jusqu'à 100 mg toutes les 12 heures).

Durée du traitement

La durée du traitement doit être aussi courte que possible, en fonction de l'effet clinique et des résultats de l'examen mycologique des patients. La durée du traitement ne doit pas dépasser 180 jours.

Prévention chez les adultes et les enfants

L'usage prophylactique du médicament doit être commencé le jour de la transplantation et peut être poursuivi jusqu'à 100 jours. Pour prolonger la prophylaxie jusqu'à 180 jours après la transplantation, il est possible seulement en cas de poursuite d'un traitement immunosuppresseur ou de développement de la réaction «transplant contre hôte».

L'innocuité et l'efficacité du voriconazole pendant plus de 180 jours dans les essais cliniques n'ont pas été suffisamment étudiées.

Le schéma posologique pour la prévention est le même que dans le cas du traitement dans les groupes d'âge appropriés.

Altération de la fonction rénale

La correction de la dose de voriconazole pour l'administration orale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou sévère n'est pas requise.

Fonction hépatique altérée

En cas d'atteinte hépatique aiguë, se manifestant par une activité accrue des transaminases «hépatiques»: alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (ACTE), il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose, mais il est recommandé de continuer à surveiller la fonction hépatique.

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classes de classe A et B de Child-Pugh) doivent recevoir une dose standard de saturation du médicament et la dose d'entretien doit être réduite d'un facteur 2.

Patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère (classe C selon la classification de Child-Pugh) voriconazole devrait être prescrit seulement dans les cas où le bénéfice attendu dépasse le risque possible, et sous surveillance constante pour identifier les signes d'effets toxiques du médicament.

Patients âgés

La correction de la dose chez les patients âgés n'est pas nécessaire.

Utiliser chez les enfants

Le médicament sous la forme de comprimés est prescrit aux enfants dans le cas où un enfant peut avaler des comprimés.

Le schéma posologique du voriconazole chez les enfants (âgés de 3 ans (pour une forme posologique donnée) à 12 ans) et les adolescents âgés de 12 à 14 ans ayant un poids corporel inférieur à 50 kg:

	Intraveineuse	À l'intérieur
Dose saturée (premier 24 h)	9 mg / kg toutes les 12 heures	Non recommandé
La dose d'entretien (après les premières 24 heures)	8 mg / kg 2 fois par jour	9 mg / kg 2 fois par jour (dose maximale de 350 mg deux fois par jour)

Il est recommandé de commencer le traitement par le voriconazole par voie intraveineuse, et la possibilité d'une administration orale du médicament ne devrait être envisagée qu'après amélioration clinique et capacité du patient à prendre des médicaments par voie orale.Il faut tenir compte du fait que l'effet du médicament lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à une dose de 8 mg / kg est environ deux fois plus élevé que lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à une dose de 9 mg / kg.

La pharmacocinétique et la tolérabilité de doses plus élevées de voriconazole pour l'administration orale chez les enfants n'ont pas été étudiées.

Des recommandations pour l'utilisation du voriconazole chez les enfants sont données sur la base d'études de son utilisation sous la forme d'une poudre pour la préparation d'une suspension pour administration orale. La bioéquivalence du voriconazole sous la forme d'une poudre pour la préparation d'une suspension pour l'ingestion et de comprimés lorsqu'il est utilisé chez les enfants n'a pas été étudiée. Étant donné que les enfants ont ralenti le passage de la nourriture à travers le tractus gastro-intestinal, il est probable que l'absorption du voriconazole sous forme de comprimés sera différente de celle des adultes.

L'utilisation du voriconazole chez les enfants âgés de 2 à 12 ans présentant une insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée.

Chez les adolescents (âgés de 12 à 14 ans et pesant 50 kg ou plus, 15 à 18 ans, quel que soit leur poids corporel) le voriconazole est administré aux adultes.

Correction de dose

Si la réponse clinique du patient est inadéquate, la dose peut être augmentée par paliers de 1 mg / kg (ou 50 mg si la dose orale maximale est initialement de 350 mg). Si l'enfant ne tolère pas le traitement à la dose prescrite, il doit être réduit par paliers de 1 mg / kg (ou 50 mg si une dose orale maximale de 350 mg a été initialement utilisée).

Effets secondaires:

Les données de tolérance pour le voriconazole sont basées sur les résultats d'une étude menée sur plus de 2000 personnes (1655 patients utilisant voriconazole 279 à des fins prophylactiques) représentées par une population hétérogène (patients avec formation sanguine maligne, patients infectés par le VIH avec candidose œsophagienne et infections fongiques réfractaires, patients sans neutropénie avec candidémie ou aspergillose, et volontaires sains).

Les effets indésirables les plus fréquents sont des anomalies du corps, des écarts par rapport aux résultats des tests hépatiques fonctionnels, de la fièvre, des éruptions cutanées, des nausées, des vomissements, des diarrhées, des céphalées, des œdèmes périphériques, des douleurs abdominales et une dépression respiratoire. Les réactions indésirables étaient généralement exprimées facilement ou modérément. La dépendance cliniquement significative de l'innocuité des médicaments sur l'âge, la race ou le sexe n'a pas été révélée.

Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), les effets indésirables sont classés selon leur fréquence de développement: très souvent (≥1/10), souvent (de ≥1/100 avant <1/10), rarement ≥1/1000 à <1/100), rarement (de ≥1 / 10000 à <1/1000), très rarement (<1/10000); la fréquence est inconnue - selon les données disponibles, il n'a pas été possible d'établir la fréquence d'apparition.

Maladie cardiaque

souvent: arythmie supraventriculaire, tachycardie, bradycardie;

rarement: fibrillation ventriculaire, extrasystole ventriculaire, tachycardie supraventriculaire et ventriculaire;

rarement: arythmie de type "pirouette", bloc auriculo-ventriculaire complet, blocage des jambes du faisceau de la Guiss, arythmies nodulaires.

Troubles vasculaires

souvent: hypotension artérielle, phlébite;

rarement: thrombophlébite.

Violations du système sanguin et lymphatique

souvent: l'agranulocytose (y compris la neutropénie fébrile et la neutropénie), la pancytopénie, la thrombocytopénie (y compris le purpura thrombocytopénique immunologique), l'anémie;

rarement: dépression de la moelle osseuse, leucopénie, lymphadénopathie, éosinophilie, syndrome de coagulation intravasculaire disséminée.

Les perturbations du système nerveux

Souvent: mal de tête;

souvent: syncope, tremblement, paresthésie, somnolence, vertiges, convulsions, nystagmus;

rarement: œdème cérébral, encéphalopathie, trouble extrapyramidal, neuropathie périphérique, ataxie, hypoesthésie, dysgueusie (une violation de la perception gustative);

rarement: encéphalopathie hépatique, syndrome de Guillain-Barre.

Les violations de la part de l'organe de la vue

Souvent: déficience visuelle (vision floue, vision floue, photophobie, chloropsie, chromatopsie, daltonisme, cyanopsie, présence de cercles iridescents autour des sources lumineuses dans le champ de vision, cécité nocturne, oscilloscopie, photopsie, scotome à scintillation, acuité visuelle, brillance visuelle , défaut des champs visuels, opacités flottantes du corps vitré et xantopsie);

souvent: hémorragie dans la rétine de l'œil;

rarement: névrite du nerf optique, œdème du mamelon du nerf optique, crise oculogique, sclérite, diplopie, blépharite;

rarement: atrophie du nerf optique, opacité cornéenne.

Violations de l'ouïe et des organes vestibulaires

rarement: vertiges, hypoacousie, acouphènes.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux

Souvent: dépression respiratoire;

souvent: œdème pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë.

Troubles du tractus gastro-intestinal

Souvent: nausée, vomissement, diarrhée, douleur abdominale;

souvent: dyspepsie, constipation, chéilite;

rarement: duodénite, glossite, pancréatite, œdème de la langue.

Troubles des reins et des voies urinaires

souvent: insuffisance rénale aiguë, hématurie;

rarement: nécrose des reins, protéinurie, néphrite.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés

Souvent: téméraire;

souvent: dermatite exfoliatrice, alopécie, démangeaisons, éruption maculo-papuleuse, érythème;

rarement: Syndrome de Stevens-Johnson, photosensibilité, urticaire, eczéma, nécrolyse épidermique toxique, œdème de Quincke, érythème polymorphe, psoriasis, dermatite allergique, purpura, éruption papuleuse, éruption maculaire;

rarement: pseudoporphyrie, érythème persistant de médicament;

fréquence inconnue: lupus érythémateux systémique cutané.

Troubles du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif

souvent: mal au dos;

rarement: arthrite;

fréquence inconnue: périostite.

Troubles du système endocrinien

rarement: insuffisance du cortex surrénalien, hypothyroïdie;

rarement: hyperthyroïdie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Souvent: œdème périphérique;

souvent: hypokaliémie, hypoglycémie, hyponatrémie (identifiées dans les études post-enregistrement).

Maladies infectieuses et parasitaires

souvent: sinusite, gastro-entérite, gingivite;

rarement: colite pseudomembraneuse, lymphangite, péritonite.

Troubles généraux et troubles au site d'administration

Souvent: fièvre;

souvent: frissons, asthénie, douleur thoracique, syndrome grippal, œdème facial (y compris œdème périorbitaire, œdème des lèvres et gonflement de la bouche).

Troubles du système immunitaire

rarement: réactions allergiques;

rarement: réactions anaphylactoïdes.

Perturbations du foie et des voies biliaires

Souvent: écart par rapport à la norme des résultats des tests hépatiques fonctionnels (activité accrue de l'aspartate aminotransférase, de l'alanine aminotransférase, de la phosphatase alcaline, de la gamma-glutamyltransférase, de la lactate déshydrogénase, de l'hyperbilirubinémie);

souvent: ictère, ictère cholestatique, hépatite;

rarement: cholécystite, cholélithiase, hépatomégalie, insuffisance hépatique.

Troubles de la psyché

souvent: hallucinations, dépression, anxiété, insomnie, agitation, confusion.

Bénin, néoplasmes malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

la fréquence est inconnue: carcinome épidermoïde de la peau.

Données de laboratoire et instrumentales

souvent: augmentation de la concentration sérique de créatinine;

rarement: allongement d'intervalle QT sur un électrocardiogramme, une augmentation de la concentration d'urée dans le sérum sanguin, une augmentation de la concentration de cholestérol dans le sérum sanguin.

Effet secondaire lorsqu'il est utilisé chez les enfants

Il a été constaté que les effets indésirables du médicament chez les enfants âgés de 3 ans (pour une forme posologique donnée) à 12 ans sont similaires à ceux chez les adultes. Les enfants avaient une fréquence plus élevée d'activité enzymatique hépatique. Au cours des études post-enregistrement, le développement de la pancréatite chez les enfants traités par le voriconazole a été révélé, ainsi que la fréquence plus fréquente des réactions cutanées.

Surdosage:

Il y a trois cas de surdosage. Tous ces cas sont survenus chez des enfants ayant reçu une dose de voriconazole par voie intraveineuse, cinq fois celle recommandée. Il y a un rapport d'un seul cas de photophobie durant 10 minutes.

Traitement

L'antidote est inconnu. En cas de surdosage, une thérapie symptomatique et de soutien est indiquée.

Interaction:

Inhibiteurs ou inducteurs des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP2C19, CYP2C9 et CYP3UNE4) peut provoquer, respectivement, une augmentation ou une diminution de la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin.

Le voriconazole inhibe l'activité des isoenzymes du cytochrome P450 - CYP2C19, CYP2C9 et CYP3UNE4 - et peut augmenter les concentrations plasmatiques de substances métabolisées avec la participation des isoenzymes du cytochrome P450. L'interaction du voriconazole avec d'autres médicaments et les recommandations pour une utilisation simultanée sont présentées dans le tableau ci-dessous:

Médicament [mécanisme d'interaction]	Interaction: modification des paramètres pharmacocinétiques (%)	Recommandations pour une application simultanée
Astémizole, cisapride, pimozide, quinidine et terfénadine [substrats de l'isoenzyme CYP3A4]	Les interactions n'ont pas été étudiées, mais il existe une forte probabilité que des concentrations élevées de ces médicaments dans le plasma sanguin puissent entraîner une extension de l'intervalle QTc et, dans de rares cas, l'apparition d'une tachycardie pirouette ventriculaire.	Contre-indiqué
Carbamazépine et les barbituriques à action prolongée (par exemple, phénobarbital, mefobarbital) [inducteurs puissants CYP450]	L'interaction n'a pas été étudiée, peut potentiellement réduire de manière significative la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin.	Contre-indiqué
Efavirenz (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse) [inducteur du CYP450; inhibiteur et substrat de l'isoenzyme CYP3A4]
L'utilisation simultanée de l'éfavirenz à la dose de 400 mg une fois par jour et du voriconazole à la dose de 200 mg deux fois par jour *	DE_maxéfavirenz ↑ 38% AUC_τ éfavirenz ↑ 44% DE_maxvoriconazole ↓ 61% AUC_τ voriconazole ↓ 77%	L'utilisation de doses standard de voriconazole et d'éfavirenz 400 mg une fois par jour est contre-indiquée.
L'utilisation simultanée de l'éfavirenz à la dose de 300 mg une fois par jour et du voriconazole à la dose de 400 mg deux fois par jour *	En comparaison avec l'éfavirenz à la dose de 600 mg une fois par jour, DE_maxefavirenz ↔ AUC_τ éfavirenz ↑ 17%. En comparaison avec le voriconazole à la dose de 200 mg 2 fois par jour, DE_max voriconazole ↑ 23% AUC_τ voriconazole ↓ 7%	L'utilisation simultanée du voriconazole et de l'éfavirenz est possible si la dose d'entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg 2 fois par jour, et la dose d'éfavirenz est réduite à 300 mg une fois par jour. Après l'arrêt du traitement par le voriconazole, la dose initiale d'éfavirenz doit être rétablie.
Alcaloïdes de l'ergot (par exemple, ergotamine et dihydroergotamine) [substrats de l'isoenzyme CYP3A4]	L'interaction du voriconazole avec les alcaloïdes de l'ergot (ergotamine et dihydroergotamine) n'a pas été étudiée, mais il y a une forte probabilité que voriconazole peut provoquer une augmentation des concentrations de ces médicaments dans le plasma sanguin et conduire à l'ergotisme.	Contre-indiqué
Rifabutine [un puissant inducteur du CYP450]
300 mg une fois par jour	DE_max voriconazole ↓ 69% AUC_τ voriconazole ↓ 78% DE_max rifabutine ↑ 195% AUC_τ rifabutine ↑ 331%
300 mg une fois par jour avec une application simultanée de voriconazole à la dose de 400 mg 2 fois par jour *	En comparaison avec le voriconazole à la dose de 200 mg 2 fois par jour: DE_max voriconazole ↑ 104% AUC_τ voriconazole ↑ 87%	Contre-indiqué
Rifampicine (600 mg une fois par jour) [puissant inducteur du CYP450]	DE_max voriconazole ↓ 93% AUC_τ voriconazole ↓ 96%	Contre-indiqué
Ritonavir (inhibiteur de la protéase) [puissant inducteur de l'inhibiteur des isoenzymes du cytochrome P450 et substrat de l'isoenzyme CYP3A4]
Des doses élevées (400 mg deux fois par jour)	DE_max et AUC_τ ritonavir ↔ DE_maxvoriconazole ↓ 66% AUC_τ voriconazole ↓ 82%	L'utilisation simultanée de voriconazole et de fortes doses de ritonavir (400 mg et plus 2 fois par jour) est contre-indiquée.
Faible dose (100 mg deux fois par jour) *	DE_max ritonavir ↓ 25% AUC_τ ritonavir ↓ 13% DE_max voriconazole ↓ 24% AUC_τ voriconazole ↓ 39%	Appliquer simultanément voriconazole et ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) ne doit être administré que si le bénéfice attendu de la prise de voriconazole dépasse le risque de leur utilisation combinée.
Millepertuis perforé [inducteur d'isoenzyme du cytochrome P450; inducteur de la glycoprotéine-P] 300 mg 3 fois par jour (application simultanée avec une dose unique de 400 mg de voriconazole)	Selon une recherche indépendante: AUC_0-∞ voriconazole ↓ 59%	Contre-indiqué
Everolimus [substrat de l'isoenzyme CYP3A4 et P-glycoprotéine]	L'interaction n'a pas été étudiée, cependant voriconazole, probablement, peut augmenter de manière significative les concentrations plasmatiques d'everolimus.	L'utilisation simultanée n'est pas recommandée, car on s'attend à ce que voriconazole augmente considérablement la concentration d'évérolimus dans le plasma sanguin. Pour le moment, il n'y a pas assez d'informations pour recommander une correction du schéma posologique.
Fluconazole (200 mg une fois par jour) [inhibiteur des isoenzymes CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4]	DE_maxvoriconazole ↑ 57% AUC_τ voriconazole ↑ 79% Changements dans C_max et AUC_τle fluconazole n'est pas établi.	Un schéma posologique approprié et / ou la fréquence d'administration du voriconazole et du fluconazole ne sont pas établis. Au cas où voriconazole est utilisé après le fluconazole, il est recommandé de surveiller attentivement les réactions indésirables associées à l'utilisation du voriconazole.
Phénytoïne [substrat du CYP2C9 et puissant inducteur du CYP450]
300 mg une fois par jour	DE_max voriconazole ↓ 49% AUC_τ voriconazole ↓ 69%	Il devrait éviter l'accueil simultané du voriconazole et de la phénytoïne, sauf lorsque le bénéfice attendu dépasse le risque. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de phénytoïne.
300 mg une fois par jour avec l'utilisation simultanée de voriconazole à la dose de 400 mg 2 fois par jour *	DE_max phénytoïne ↑ 67% AUC_τ phénytoïne ↑ 81% En comparaison avec le voriconazole à la dose de 200 mg 2 fois par jour, DE_max voriconazole ↑ 34% AUC_τ voriconazole ↑ 39%	Une application simultanée est possible si la dose d'entretien du voriconazole est augmentée à 5 mg / kg par voie intraveineuse ou 200 mg à 400 mg par voie orale deux fois par jour (100 à 200 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients pesant moins de 40 kg) .
Anticoagulants Warfarine (30 mg une fois avec 300 mg de voriconazole deux fois par jour) [substrat de l'isoenzyme CYP2C9]	L'augmentation maximale du temps de prothrombine est d'environ 2 fois.	Si les patients recevant des préparations de coumarine sont prescrits voriconazole, il est nécessaire de surveiller le temps de prothrombine à de courts intervalles et de sélectionner de manière appropriée des doses d'anticoagulants.
Autres coumarines orales (par exemple, fenprokumone, acénocoumarol) [Substrats des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4]	Il est entendu que voriconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de coumarines, ce qui peut entraîner une augmentation du temps de prothrombine.
Benzodiazépines (par exemple, midazolam, le triazolam, alprazolam) [substrats de l'isoenzyme CYP3A4]	In vitro voriconazole peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des benzodiazépines, métabolisées par l'isozyme CYP3A4, et provoquer le développement d'une sédation prolongée.	Il est recommandé d'évaluer l'adéquation de l'ajustement posologique pour les benzodiazépines.
Immunosuppresseurs [substrats de l'isoenzyme CYP3A4]
Sirolimus (2 mg une fois)	Selon une étude indépendante: DE_max sirolimus ↑ 6,6 fois AUC_0-∞ sirolimus ↑ 11 fois	L'utilisation simultanée du voriconazole et du sirolimus est contre-indiquée.
Cyclosporine (chez les patients ayant subi une transplantation rénale et qui sont dans un état stable)	DE_max cyclosporine ↑ 13% AUC_τ cyclosporine ↑ 70%	Lors de la prescription de voriconazole, les patients recevant ciclosporine, il est recommandé de réduire la dose de cyclosporine de 2 fois et de surveiller attentivement sa concentration dans le plasma sanguin. Il y avait une corrélation entre une augmentation de la concentration de cyclosporine et une néphrotoxicité. Après l'élimination du voriconazole, la concentration de cyclosporine dans le plasma sanguin doit être surveillée attentivement et, si nécessaire, augmentée sa dose.
Tacrolimus (une dose unique de 0,1 mg / kg)	DE_max tacrolimus ↑ 117% AUC_t tacrolimus ↑ 221%	Lors de la prescription de voriconazole, les patients recevant tacrolimus, il est recommandé de réduire la dose de tacrolimus à 1/3 de la dose initiale et de surveiller attentivement sa concentration dans le plasma sanguin. Il y avait une corrélation entre l'augmentation de la concentration de tacrolimus et la néphrotoxicité. Après l'arrêt du voriconazole, la concentration de tacrolimus dans le plasma sanguin doit être surveillée attentivement et, si nécessaire, augmentée.
Opiacés à action prolongée [substrats de l'isoenzyme CYP3A4]
Oxycodone (10 mg une fois)	Selon une étude indépendante: DE_max oxycodone ↑ 1,7 fois AUC_0-∞ oxycodone ↑ en 3,6 fois	La possibilité de réduire la dose d'oxycodone et d'autres opiacés à action prolongée métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4 (p. Ex. Hydrocodone) devrait être évaluée. Il peut être nécessaire de surveiller l'état du patient à court intervalles pour le développement de réactions indésirables associées aux opiacés.
Méthadone (32-100 mg une fois par jour) [substrat de l'isoenzyme CYP3A4]	DE_max R-méthadone (actif) ↑ 31% AUC_τ R-méthadone (actif) ↑ 47% DE_max S-méthadone ↑ 65% AUC_τ S-méthadone ↑ 103%	Une augmentation de la concentration de méthadone dans le plasma sanguin entraîne l'apparition d'effets toxiques, y compris la prolongation de l'intervalle QT. Il est recommandé que le patient soit fréquemment surveillé pour le développement de réactions non désirées et de toxicité (y compris l'allongement de l'intervalle QT) associé à la méthadone. Vous devrez peut-être réduire la dose de méthadone.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) [substrats de l'isoenzyme CYP2C9]		Les patients doivent être observés pour identifier les effets toxiques possibles et, si nécessaire, ajuster la dose d'AINS.
Ibuprofène (400 mg une fois)	DE_max S-ibuprofène ↑ 20% AUC_0-∞ S-ibuprofène ↑ 100%
Diclofénac (50 mg une fois)	DE_max diclofénac ↑ 114% AUC_0-∞ diclofénac ↑ 78%
Oméprazole (1 40 mg une fois par jour) * [inhibiteur des isoenzymes CYP2C19; substrat des isoenzymes CYP2C19 et CYP3A4]	DE_maxoméprazole ↑ 116% AUC_τ oméprazole ↑ 280% DE_maxvoriconazole ↑ 15% AUC_τ voriconazole ↑ 41%	La correction de la dose de voriconazole n'est pas requise. Au début du traitement par le voriconazole chez les patients recevant déjà un traitement par l'oméprazole à des doses de 40 mg ou plus, il est recommandé de réduire d'un facteur 2 la dose d'oméprazole.
	Le voriconazole peut inhiber d'autres inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP2C19, ce qui peut entraîner une augmentation de leurs concentrations dans le plasma sanguin.
Contraceptifs oraux * [substrats de l'isoenzyme CYP3A4; inhibiteurs de l'isoenzyme CYP2C19] Norethisterone / éthinylestradiol (1 mg / 0,035 mg une fois par jour)	DE_max éthinylestradiol ↑ 36% AUC_τéthinylestradiol ↑ 61% DE_max noréthistérone ↑ 15% AUC_τ noréthistérone ↑ 53% DE_max voriconazole ↑ 14% AUC_τ voriconazole ↑ 46%	Il est recommandé de surveiller l'état du patient pour le développement de réactions indésirables associées à l'utilisation de contraceptifs oraux et de voriconazole.
Analgésiques narcotiques de courte action [substrats de l'isoenzyme CYP3A4]		La possibilité de réduire la dose d'alfentanil et d'autres narcotiques analgésiques à action brève ayant une structure chimique similaire à l'alfentanil et métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 (par exemple, le sufentanil). Les patients doivent être sous surveillance constante pour prévenir l'oppression de la fonction respiratoire ou d'autres effets secondaires, associés à l'utilisation d'analgésiques narcotiques à action rapide, si nécessaire, leur dose doit être réduite.
Alfentanil (une dose unique de 20 mcg / kg, avec l'administration concomitante de naloxone)	Selon une étude indépendante: AUC_0-∞ alfentanil ↑ 6 fois
Fentanyl (5 μg / kg dose unique)	Selon une étude indépendante: AUC_0-∞ fentanyl ↑ 1,34 fois
Statines (par exemple, lovastatine) [substrats de l'isoenzyme CYP3A4]	L'interaction n'a pas été étudiée, cependant, voriconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de statines qui sont métabolisées par l'isoenzyme CYP3A4, ce qui peut entraîner une rhabdomyolyse.	Il devrait être évalué la possibilité de réduire la dose de statines.
Dérivés de sulfonylurées (par exemple, tolbutamide, glipizide, glibenclamide) [substrats de l'isoenzyme CYP2C9]	L'interaction n'a pas été étudiée, cependant, voriconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de sulfonylurées et provoquer une hypoglycémie.	Il est nécessaire de surveiller attentivement la concentration de glucose dans le plasma sanguin.
Alcaloïdes Vinca (par exemple, vincristine et vinblastine) [substrats de l'isoenzyme CYP3A4]	Le voriconazole peut augmenter les alcaloïdes vinca (vincristine et vinblastine) dans le plasma sanguin et provoquer une neurotoxicité.	Il est recommandé d'évaluer la possibilité de corriger la dose de vinca alcaloïdes.
D'autres inhibiteurs de la protéase du VIH (p. saquinavir, amprenavir et nelfinavir) [Substrats et inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4]	Recherche in vitro preuve que voriconazole peut inhiber le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH: le saquinavir, l'amprénavir et le nelfinavir. À leur tour, les inhibiteurs de la protéase du VIH peuvent supprimer le métabolisme du voriconazole.	Il est recommandé que le patient soit soigneusement surveillé pour toute manifestation de toxicité médicamenteuse et / ou d'absence d'action. Probablement, la correction de la dose de préparations est nécessaire.
D'autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (p. Ex. Delavirdine, névirapine) * [substrats de l'isoenzyme CYP3A 4, inhibiteurs ou inducteurs du CYP450]	Recherche in vitro a montré que le métabolisme du voriconazole pouvait être inhibé par les INNTI, et voriconazole à son tour, peut inhiber le métabolisme de l'INNTI.Basé sur les résultats de l'étude de l'effet de l'éfavirenz sur voriconazole On peut supposer que les INNTI peuvent améliorer le métabolisme du voriconazole.	Il est recommandé de surveiller attentivement l'état du patient pour le développement d'une toxicité médicamenteuse et / ou d'un manque d'action. Vous devrez peut-être ajuster la dose de médicaments.
Cimétidine (400 mg deux fois par jour) [inhibe non spécifiquement le CYP450, augmente le pH du suc gastrique]	DE_max voriconazole ↑ 18% AUC_τ voriconazole ↑ 23%	La correction de la dose n'est pas nécessaire
Digoxine (0,25 mg une fois par jour) [substrat de la glycoprotéine P]	DE_max digoxine ↔ AUC_τ digoxine ↔	La correction de la dose n'est pas nécessaire
Indinavir (800 mg 3 fois par jour) [inhibiteur et substrat de l'isoenzyme CYP3A4]	DE_max indinavir ↔ AUC_T indinavir ↔ DE_max voriconazole ↔ AUC_τ voriconazole ↔	La correction de la dose n'est pas nécessaire
Antibiotiques du groupe des macrolides		La correction de la dose n'est pas nécessaire
Erythromycine (1 g 2 fois par jour) [inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4]	DE_max et AUC_τ voriconazole ↔
Azithromycine (500 mg une fois par jour)	DE_max et AUC_τ voriconazole ↔ Effet du voriconazole sur l'érythromycine ou azithromycine est inconnu.
Acide mycophénolique (1 g une fois) [substrat uridine-5-diphosphate-glucuronyltransférase]	DE_max acide mycophénolique ↔ AUC_t acide mycophénolique	La correction de la dose n'est pas nécessaire
Prednisolone (60 mg une fois) [substrat de l'isoenzyme CYP3A4]	DE_max prednisolone ↑ 11% AUC_0-∞ prednisolone ↑ 34%	La correction de la dose n'est pas nécessaire
Ranitidine (150 mg deux fois par jour) [augmente le pH du suc gastrique]	DE_max et AUC_τ voriconazole ↔	La correction de la dose n'est pas nécessaire

* Effet mutuel.

Le paramètre pharmacocinétique basé sur un intervalle de confiance de 90% de la valeur géométrique moyenne est inférieur (↔), inférieur (↓) ou supérieur (↑) à l'intervalle de 80% -125%.

AUC_τ, AUC_t et AUC_0-∞- aire sous la courbe "concentration-temps" au cours de la période de dosage, du moment de l'administration du médicament à la concentration visible dans le plasma sanguin et du moment de l'administration du médicament à l'infini, respectivement.

Instructions spéciales:

La prise du matériel pour l'ensemencement et d'autres tests de laboratoire (sérologie, histopathologie) dans le but d'isoler et d'identifier les pathogènes doit être effectuée avant le début du traitement. Le traitement peut commencer avant les résultats des tests de laboratoire. Cependant, après avoir reçu ces résultats, il est nécessaire d'ajuster la thérapie antifongique.

Les types qui causent le plus souvent l'infection chez les humains comprennent DE. albicans, DE. paraprilose, DE. tropicalis, DE. glabrata et DE. Krusei, tandis que pour tous, la concentration minimale inhibitrice (CMI) du voriconazole est habituellement inférieure à 1 mg / ml.

mais dans in vitro activité du voriconazole contre les champignons de différentes espèces Candidose ce n'est pas la même chose. En particulier, la CMI du voriconazole pour les isolats résistants au fluconazole DE. glabrata est proportionnellement plus élevé que la CMI pour les isolats sensibles au fluconazole. À cet égard, les champignons du genre Candidose identifier dans tous les cas possibles le niveau de l'espèce. S'il est possible de déterminer la sensibilité des champignons aux médicaments antifongiques, les valeurs de la CMI doivent être interprétées en utilisant des critères de seuil.

Effets indésirables du système cardiovasculaire

L'utilisation de voriconazole est associée à l'allongement de l'intervalle QT sur un électrocardiogramme (ECG), qui s'accompagne de rares cas de scintillement / flutter ventriculaire chez des patients gravement malades présentant de multiples facteurs de risque, tels que chimiothérapie cardiotoxique, cardiomyopathie, hypokaliémie, traitement concomitant, pouvant contribuer au développement de cette complication.

Le voriconazole doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant les états potentiellement pro-arythmiques suivants:

- intervalle d'allongement congénital ou acquis QT;

- Cardiomyopathie, en particulier en association avec une insuffisance cardiaque;

- bradycardie sinusale;

- arythmies existantes avec des manifestations cliniques;

- utilisation simultanée de médicaments qui prolongent l'intervalle QT (voir section "Interaction avec d'autres médicaments ").

Les troubles électrolytiques, par exemple l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie, si nécessaire, doivent être surveillés et éliminés avant et pendant le traitement par le voriconazole.

Lorsque testé sur des volontaires sains, les effets du voriconazole sur l'intervalle QT sur ECG en utilisant des doses uniques dépassant la dose quotidienne habituelle pas plus de 4 fois, il a été constaté qu'aucun des sujets n'avait un allongement de l'intervalle QT pour 60 ms ou plus de la norme. De plus, aucun des sujets n'avait un dépassement de l'intervalle au-dessus du seuil cliniquement significatif de 500 msec.

Hépatotoxicité

La fréquence de l'augmentation cliniquement significative de l'activité des transaminases «hépatiques» chez les patients voriconazole, est de 13,4%. Dans la plupart des cas, les paramètres de la fonction hépatique sont normalisés à la fois pendant la poursuite du traitement sans modification de la dose ou après sa correction, et après l'arrêt du traitement.En cas d'utilisation du voriconazole, hépatotoxicité sévère (jaunisse, hépatite et insuffisance hépatocellulaire) conduisant à la mort) étaient rares chez les patients atteints de maladies sous-jacentes graves.

Des phénomènes indésirables du foie sont observés, principalement, chez les patients atteints de maladies graves, principalement des tumeurs sanguines malignes. Chez les patients sans facteurs de risque, des réactions transitoires du foie, y compris l'hépatite et la jaunisse, sont observées. Le dysfonctionnement du foie est habituellement réversible et passe après l'arrêt du traitement.

Surveillance de la fonction hépatique

Pendant le traitement par le voriconazole, il est recommandé de surveiller constamment la fonction hépatique chez les enfants et les adultes. La prise en charge clinique de ces patients doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonction hépatique (en particulier, détermination de l'activité ACTE et ALT) au début du traitement par le voriconazole et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement. Dans le cas de la poursuite du traitement en l'absence de changements dans les paramètres biochimiques de la fonction hépatique, la fréquence des tests de laboratoire peut être réduite à une fois par mois.Avec une augmentation marquée des paramètres biochimiques de la fonction hépatique voriconazole doit être écarté, à moins que la corrélation entre le bénéfice et le risque du traitement selon l'évaluation médicale ne justifie pas son utilisation continue (voir la section «Dosage et administration»).

Troubles visuels

Dans le traitement par le voriconazole, environ 21% des patients présentent une déficience visuelle: vision floue, altération de la vision des couleurs ou photophobie. Les perturbations visuelles sont transitoires et complètement réversibles; dans la plupart des cas, ils disparaissent spontanément dans les 60 minutes. Avec l'utilisation répétée de voriconazole, il y a un affaiblissement de leur gravité. Les troubles visuels sont généralement facilement exprimés, nécessitent rarement l'arrêt du traitement et n'entraînent aucune conséquence à distance.

Le mécanisme du développement des violations visuelles est inconnu. Déterminé que voriconazole réduit l'amplitude des ondes sur l'électrorétinogramme (ERG) chez des volontaires sains. Ces modifications de l'ERG n'ont pas augmenté avec la poursuite du traitement pendant 29 jours et ont complètement disparu après l'arrêt du voriconazole.

Le traitement prolongé par le voriconazole (169 jours en moyenne) chez les patients atteints de paracoccidioïdose a eu un effet significatif sur la fonction visuelle, confirmé par les résultats des tests d'acuité visuelle, de champs visuels, de perception des couleurs et de sensibilité aux contrastes.

D'après les recherches post-marketing, on signale des cas de troubles visuels qui persistent depuis longtemps, notamment l'apparition d'un «voile» devant les yeux, la névrite optique et l'œdème du disque optique. Il est à noter que ces troubles se développent le plus souvent chez des patients gravement malades et / ou recevant une thérapie concomitante, qui peut provoquer de tels phénomènes indésirables.

Effets indésirables des reins

Chez les patients gravement malades, les patients recevant voriconazole, il y avait des cas de développement de l'insuffisance rénale aiguë, qui était probablement associée au traitement des maladies primaires ou concomitantes avec des médicaments néphrotoxiques.

Surveillance de la fonction rénale

Les patients doivent être observés pour identifier les signes d'altération de la fonction rénale. Pour cela, il est nécessaire d'effectuer des tests de laboratoire, en particulier, pour déterminer la concentration de créatinine sérique (voir aussi la section "Méthode d'administration et dose ").

Surveillance de la fonction pancréatique

Les adultes et les enfants présentant des facteurs de risque de pancréatite aiguë (chimiothérapie récente, greffe de cellules souches hématopoïétiques) doivent subir un dépistage (détermination de l'activité de l'amylase et de la lipase dans le sérum sanguin) pour traiter le traitement par le voriconazole.

Effets indésirables sur la peau

Avec le traitement par voriconazole, des réactions cutanées se développent souvent, principalement chez les patients atteints de maladies sous-jacentes graves, tout en prenant d'autres médicaments. Dans la plupart des cas, une éruption cutanée légère à modérée a été notée.

Pendant le traitement par le voriconazole, les patients ont présenté des cas de réactions cutanées exfoliatives, comme le syndrome de Stevens-Johnson. Si le patient développe des réactions cutanées exfoliatives, voriconazole devrait être annulé.

Étant donné que le traitement par le voriconazole peut entraîner une photosensibilisation, il est conseillé aux patients (y compris les enfants) d'éviter l'exposition directe au soleil et de prendre des mesures de protection telles que le port de vêtements et l'application de filtres solaires à indice de protection UV élevé.

Traitement à long terme

Chez les patients présentant des réactions de photosensibilité de la peau et des facteurs de risque supplémentaires, le développement d'un carcinome épidermoïde de la peau et d'un mélanome sur fond de traitement prolongé est rapporté. Si un patient subit des réactions phototoxiques, il doit être consulté par des spécialistes appropriés et envoyé à un dermatologue. Le voriconazole devrait être considéré.Avec la poursuite du traitement par le voriconazole, malgré l'apparition de lésions cutanées phototoxiques, le patient doit régulièrement subir un examen dermatologique en vue d'une détection précoce et d'un traitement des maladies cutanées précancéreuses. Si le patient développe des lésions cutanées associées à des affections cutanées précancéreuses, à un carcinome épidermoïde de la peau ou à un mélanome, l'arrêt du traitement par le voriconazole doit être envisagé.

Périostite non infectieuse

Des cas de périostite ont été rapportés chez des patients après une greffe recevant un traitement par le voriconazole. Le traitement par le voriconazole doit être interrompu si le patient présente des douleurs osseuses et des modifications radiographiques caractéristiques de la périostite.

Utiliser chez les enfants

Le voriconazole est indiqué chez les enfants âgés de 3 ans (pour une forme posologique donnée) et chez les plus âgés, avec une surveillance continue de la fonction hépatique. Chez les enfants, une augmentation de l'activité des enzymes hépatiques est plus fréquente.

La biodisponibilité du voriconazole en administration orale chez les enfants âgés de 3 ans (pour une forme posologique donnée) à 12 ans peut être réduite en raison d'une diminution de l'absorption ou d'une réduction du poids corporel. Dans de tels cas, l'administration intraveineuse de voriconazole est indiquée.

La fréquence des réactions phototoxiques chez les enfants est plus élevée. En raison du fait que les lésions phototoxiques peuvent dégénérer en carcinome épidermoïde, les enfants devraient prendre des mesures strictes pour protéger la peau des rayons ultraviolets. Il est conseillé aux enfants présentant des signes de photo-vieillissement de la peau, tels que le lentigo ou les taches de rousseur, d'éviter le soleil et d'être examinés par un dermatologue même après l'arrêt du traitement.

Analgésiques narcotiques de courte action (substrats d'isoenzyme CYP3UNE4)

Étant donné que la demi-vie de l'alfentanil lorsqu'il est utilisé simultanément avec le voriconazole est multipliée par 4, une surveillance attentive des réactions indésirables associées à l'utilisation d'analgésiques narcotiques, y compris une surveillance plus longue de la fonction respiratoire.

Analgésiques narcotiques à action prolongée (substrats d'isoenzyme CYP3UNE4)

Il faudrait envisager de réduire la dose d'oxycodone et d'autres analgésiques narcotiques à action prolongée métabolisés par l'isoenzyme CYP3UNE4 (hydrocodone), avec application simultanée avec le voriconazole. Il est nécessaire de surveiller attentivement les réactions indésirables associées à l'utilisation d'analgésiques narcotiques (voir la section "Interaction avec d'autres médicaments").

Phénytoïne (puissant inducteur des isoenzymes du cytochrome P450 et substrat des isoenzymes) CYP2C9)

Avec l'utilisation simultanée de la phénytoïne et du voriconazole, il est recommandé de surveiller continuellement la concentration de phénytoïne. Si possible, l'utilisation simultanée du voriconazole et de la phénytoïne doit être évitée, sauf si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel (voir "Interaction avec d'autres médicaments ").

Efavirenz (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, inducteur des isoenzymes du cytochrome P450, inhibiteur et substrat de l'isoenzyme CYP3UNE4)

En cas d'utilisation simultanée du voriconazole et de l'éfavirenz, une dose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures, et la dose d'éfavirenz doit être réduite à 300 mg toutes les 24 heures (voir "Interaction avec d'autres médicaments ").

Rifabutine

L'utilisation simultanée du voriconazole et de la rifabutine est contre-indiquée rifabutine réduit de manière significative la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin.

Ritonavir (puissant inducteur des isoenzymes du cytochrome P450, un inhibiteur et un substrat des isoenzymes) CYP3UNE4)

Appliquer simultanément voriconazole et ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) ne doit être administré que lorsque le bénéfice attendu de la prise de voriconazole dépasse de manière significative le risque de leur application conjointe (voir rubriques "Contre-indications"et"Interaction avec d'autres médicaments ").

Everolimus (substrat isoenzymatique CYP3UNE4 et P-glycoprotéine)

L'utilisation simultanée de voriconazole et d'everolimus n'est pas recommandée, car on s'attend à ce que voriconazole augmente considérablement la concentration d'évérolimus dans le plasma sanguin. Pour le moment, il n'y a pas assez d'informations pour recommander une correction du schéma posologique.

Méthadone (substrat isoenzymatique CYP3UNE4)

Une augmentation de la concentration de méthadone dans le plasma sanguin entraîne l'apparition d'effets toxiques, y compris l'allongement de l'intervalle QT. Avec l'utilisation simultanée de voriconazole et de méthadone, il est nécessaire de surveiller de près la manifestation des effets indésirables et toxiques. Si nécessaire, la dose de méthadone peut être réduite (voir la section "Interaction avec d'autres médicaments").

Fluconazole (inhibiteur des isoenzymes CYP2C9, CYP2C19 et CYP3UNE4)

L'utilisation simultanée du voriconazole et du fluconazole vers l'intérieur chez des volontaires sains entraîne une augmentation_mOh et AUC_τvoriconazole. Un schéma posologique approprié et / ou la fréquence d'administration du voriconazole et du fluconazole n'est pas établie. Au cas où voriconazole est utilisé après le fluconazole, il est recommandé de surveiller attentivement les réactions indésirables associées à l'utilisation du voriconazole.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Le voriconazole peut causer une déficience visuelle transitoire et réversible, notamment l'apparition d'un «voile» devant les yeux, une perception visuelle altérée / accrue et / ou une photophobie. Si de tels symptômes sont présents, les patients doivent éviter d'effectuer des actions potentiellement dangereuses, en particulier conduire une voiture ou utiliser une technologie sophistiquée.Lors de la prise de voriconazole, les patients ne doivent pas conduire la voiture la nuit.

Forme de libération / dosage:Comprimés enrobés d'une pellicule, 50 mg et 200 mg.

Emballage:

Pour 10 ou 14 comprimés en PVC / PVDC / Al blister ou 30, 100 ou 1000 comprimés dans une bouteille de polyéthylène haute densité avec un couvercle en polypropylène avec protection des enfants.

Pour 1, 2 ou 3 ampoules ou 1 bouteille ainsi que des instructions pour un usage médical sont placés dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:

À une température non supérieure à 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

La préparation dans des flacons après l'autopsie doit être conservée:

- dosage 50 mg - pas plus de 1 mois;

- dosage 200 mg - pas plus de 2 mois.

Ne pas utiliser le médicament après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-004031

Date d'enregistrement:22.12.2016

Date d'expiration:22.12.2021

Le propriétaire du certificat d'inscription:Sandoz d.Sandoz d. Slovénie

Fabricant: & nbsp

SANDOZ PRIVATE, Limited Inde

Représentation: & nbspSANDOZ SANDOZ Suisse

Date de mise à jour de l'information: & nbsp21.01.2017

Instructions illustrées

Instructions

Voriconazole Sandoz® (Voriconazole Sandoz)