Voriconazole Canon - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: amidon de maïs prégélatinisé 30 mg, croscarmellose sodique 5,5 mg, mannitol 30 mg, stéarate de magnésium 1 mg, cellulose microcristalline 23,5 mg;

gaine de film: opadrai II blanc 4 mg, y compris: alcool polyvinylique 1 876 mg, macrogol (polyéthylène glycol 4000) 0,944 mg, talc 0,696 mg, dioxyde de titane 0,484 mg.

Dosage 200 mg

1 comprimé, pelliculé, contient:

substance active: voriconazole 200 mg;

Excipients: amidon de maïs prégélatinisé 81 mg, croscarmellose sodique 18 mg, mannitol 83 mg, stéarate de magnésium 3 mg, cellulose microcristalline 65 mg;

gaine de film: opadrai II blanc 13 mg, comprenant: alcool polyvinylique 6,097 mg, macrogol (polyéthylène glycol 4000) 3,068 mg, talc 2,262 mg, dioxyde de titane 1,573 mg.

La description:Comprimés ronds, biconvexes, recouverts d'une pellicule de couleur blanche ou presque blanche. Sur la coupe transversale - presque blanc.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antifongique

ATX: & nbsp

J.02.A. C.03 Voriconazole

Pharmacodynamique:

Le voriconazole est un agent antifongique à large spectre du groupe des triazoles. Le mécanisme d'action du voriconazole est associé à l'inhibition de la déméthylation du 14α-stérol, indirectement par le cytochrome P fongique₄₅₀, qui est une étape clé dans la biosynthèse de l'ergostérol. L'accumulation de 14α-méthylsterol est en corrélation avec la perte subséquente d'ergostérol dans les membranes cellulaires fongiques, ce qui détermine l'activité antifongique du voriconazole. Il s'est avéré que voriconazole plus sélectif pour les isoenzymes du cytochrome P₄₅₀ champignons que par rapport à divers systèmes enzymatiques de cytochrome R₄₅₀ mammifères.

Une relation positive entre les valeurs moyenne, maximale et minimale de la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin et l'efficacité du médicament dans les études thérapeutiques n'a pas été révélée et cette relation dans les études préventives n'a pas été étudiée.

L'analyse pharmacodynamique et pharmacocinétique de ces études cliniques a révélé une relation positive entre la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin et une déviation de la norme des paramètres biochimiques de la fonction hépatique, ainsi que des troubles visuels.

Dans in vitro Le voriconazole a un large spectre d'action antifongique: actif contre Candidose spp. (y compris les souches DE. Krusei, résistant au fluconazole et aux souches résistantes DE. glabrata et DE. albicans), et présente également un effet fongicide contre toutes les souches étudiées Aspergillus spp., et les champignons pathogènes qui sont devenus pertinents ces derniers temps, y compris Scedosporium spp., ou Fusarium spp., qui sont sensibles aux agents antifongiques existants.

L'efficacité clinique (avec réponse partielle ou complète) du voriconazole a été démontrée dans les infections causées par Aspergillus spp., comprenant UNE. flavus, UNE. fumigatus, UNE. terreur, UNE. Niger, UNE. nidulans, Candidose spp., comprenant DE. albicans, DE. glabrata, DE. Krusei, DE. parapsilose, DE. tropicalis, ainsi que pour un nombre limité de souches DE. dubliniensis, DE. inconspicua, DE. guilliermondii, Scedosporium spp., comprenant S. apiospermum, S. prolificans et Fusarium spp.

D'autres infections fongiques dans lesquelles voriconazole (parfois avec une réponse partielle ou complète) inclus des cas individuels d'infections, causés par Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus néoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycétomatose, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., comprenant P. marneffei, Phialophora Richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp., comprenant T. beigelii.

L'activité du voriconazole a été démontrée dans in vitro par rapport aux souches cliniques Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. La croissance de la plupart des souches a été supprimée à des concentrations de voriconazole de 0,05 μg / ml à 2 μg / ml.

L'activité du voriconazole dans in vitro en couple Curvularia spp. et Sporothrix spp., mais la signification clinique de cet effet est inconnue.

Pharmacocinétique

caractéristiques générales

Les paramètres pharmacocinétiques du voriconazole sont caractérisés par une variabilité interindividuelle significative.

La pharmacocinétique du voriconazole est non linéaire en raison de la saturation de son métabolisme. Lorsque la dose est augmentée, une augmentation disproportionnée (plus prononcée) de la surface sous la courbe concentration-temps (AUC_t). Une augmentation de la dose orale de 200 mg deux fois par jour à 300 mg deux fois par jour entraîne une augmentation AUC_t en moyenne 2,5 fois. Les effets du voriconazole administré à la dose d'entretien de 200 mg (ou de 100 mg chez les patients pesant moins de 40 kg) correspondent à l'effet du voriconazole administré par voie intraveineuse à la dose de 3 mg / kg. S'il est administré par voie orale à une dose d'entretien de 300 mg (ou 150 mg pour les patients pesant moins de 40 kg), l'exposition est compatible avec le voriconazole lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à une dose de 4 mg / kg.

Avec l'ingestion de doses saturées de voriconazole, sa concentration dans le plasma sanguin se rapproche de l'équilibre dans les premières 24 heures. Si le médicament est prescrit deux fois par jour en doses modérées (mais non saturantes), le voriconazole est alors cumulé et les concentrations d'équilibre sont atteintes au sixième jour chez les patients majoritaires.

Aspiration et distribution

Le voriconazole est rapidement et presque complètement absorbé après administration orale; la concentration maximale dans le plasma sanguin (C_mOh) est atteint 1-2 heures après l'admission. La biodisponibilité du voriconazole pour l'administration orale est de 96%. Lors de la récurrence du voriconazole avec un pauvre C huileux_mOh et AUC_t diminuer de 34% et 24%, respectivement. L'absorption du voriconazole ne dépend pas du pH du suc gastrique. Le volume moyen de distribution du voriconazole à l'état d'équilibre est de 4,6 l / kg. La liaison aux protéines plasmatiques est de 58%. Voriconazole pénètre dans la barrière hémato-encéphalique et est déterminée dans le liquide céphalo-rachidien.

Métabolisme

Selon les données de recherche dans in vitro le voriconazole est métabolisé par les isozymes CYP2C19, CYP2C9, CYP3UNE4. Un rôle important dans le métabolisme du voriconazole est joué par l'isoenzyme CYP2C19, montrant un polymorphisme génétique prononcé, et par conséquent, un métabolisme réduit du voriconazole est possible chez 15-20% des représentants d'origine asiatique et 3-5% des représentants des races Caucasoid et Negroid. Le principal métabolite du voriconazole est Noxyde, dont la proportion est de 72% du nombre total de métabolites circulant dans le plasma sanguin avec une étiquette radioactive. Ce métabolite a une activité antifongique minimale et ne contribue pas à l'effet clinique du voriconazole.

Excrétion

Le voriconazole est excrété sous forme de métabolites après biotransformation dans le foie; Sous forme inchangée, moins de 2% de la dose administrée est excrétée par les reins. Après administration répétée de voriconazole ou administration intraveineuse dans l'urine, environ 83% et 80% de la dose du médicament sont détectés, respectivement. La plupart (> 94%) de la dose totale est excrétée dans les 96 premières heures après l'ingestion et par voie intraveineuse. La demi-vie (T_1/2Le voriconazole est dose-dépendant et est d'environ 6 heures lorsqu'il est pris en interne à la dose de 200 mg. En relation avec la non-linéarité de la pharmacocinétique, l'ampleur T_1/2 ne permet pas de prédire le cumul ou l'excrétion du voriconazole.

Pharmacocinétique de groupes particuliers de patients

Sol: avec l'apport répété de la drogue à l'intérieur de C_max et AUC_t chez les jeunes femmes en bonne santé étaient 83% et 113%, respectivement, plus élevé que chez les jeunes hommes en bonne santé (18-45 ans). Différences significatives C_mOh et AUC_t Chez les hommes âgés en bonne santé et chez les femmes âgées en bonne santé (≥ 65 ans), ce n'est pas le cas. La concentration d'équilibre du voriconazole dans le plasma sanguin chez les femmes était de 100% supérieure à celle des hommes. Il n'y a pas besoin d'ajustement de la dose en fonction du sexe. Les concentrations plasmatiques chez les hommes et les femmes sont similaires.

Âge: avec l'administration répétée de voriconazole vers l'intérieur sous la forme de comprimés C_mOhet AUC_t chez les hommes âgés en bonne santé (≥65 ans), respectivement de 61% et 86%, plus élevé que chez les hommes jeunes en bonne santé (18-45 ans). Différences significatives C_mOhet AUC_t chez les femmes âgées en bonne santé (≥ 65 ans) et les jeunes femmes en bonne santé (18-45 ans) ne le font pas.

Le profil de tolérance du voriconazole chez les patients jeunes et âgés n'est pas différent. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de voriconazole en fonction de l'âge.

Enfants: La concentration totale estimée de voriconazole chez les enfants recevant une dose d'entretien de 9 mg / kg (maximum 350 mg) deux fois par jour est comparable à celle des adultes recevant du voriconazole par voie orale à la dose de 200 mg deux fois par jour. La concentration de voriconazole administrée par voie intraveineuse à la dose de 8 mg / kg est deux fois plus élevée que celle ingérée à la dose de 9 mg / kg. La biodisponibilité du voriconazole pour l'administration orale chez les enfants peut être limitée par une malabsorption et un poids corporel suffisamment faible à cet âge, et dans ce cas, une administration intraveineuse peut être indiquée.

Chez la plupart des adolescents, la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin correspond à ce paramètre chez les patients adultes. Cependant, les concentrations de voriconazole dans le plasma ont été plus faibles chez certains adolescents de faible poids que chez les adultes et plus proches des mêmes valeurs chez les adolescents. enfants. Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, les adolescents âgés de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg devraient recevoir une dose de voriconazole recommandée chez les enfants.

Altération de la fonction rénale: avec une dose orale unique de 200 mg de voriconazole chez les patients ayant une fonction rénale normale et chez les patients présentant une dysfonction rénale légère (clairance de la créatinine (CC) 41-60 ml / min) à sévère (clairance de la créatinine <20 mL / min) degré pharmacocinétique de Le voriconazole ne dépend pas essentiellement du degré d'altération de la fonction rénale. La liaison du voriconazole aux protéines plasmatiques est à peu près la même chez les patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale (voir les sections «Dosage et administration» et «Instructions spéciales»).

Fonction hépatique altérée: après un seul apport oral à la dose de 200 mg AUC_t Le voriconazole chez les patients présentant une sévérité légère à modérée de la cirrhose du foie (classes A et B selon la classification de Child-Pugh) était 233% plus élevé que chez les patients ayant une fonction hépatique normale. Violation de la fonction du foie n'affecte pas la liaison du voriconazole avec les protéines plasmatiques.Avec une consommation répétée de la drogue à l'intérieur AUC_t Le voriconazole est comparable chez les patients présentant une sévérité moyenne de la cirrhose du foie (classe B selon la classification de Child-Pugh) ayant reçu le médicament à une dose d'entretien de 100 mg deux fois par jour et chez les patients recevant une fonction hépatique normale. voriconazole à la dose de 200 mg deux fois par jour. Il n'y a pas d'information sur la pharmacocinétique du voriconazole chez les patients atteints de cirrhose grave du foie (classe C selon la classification de Child-Pugh). Pour des recommandations sur le dosage, voir «Dosage et administration».

Les indications:

- Aspergillose invasive.

- Candidemia chez les patients sans neutropénie.

- Infections candidose invasive sévère (y compris DE. Krusei).

- Candidose de l'œsophage.

- Les infections fongiques lourdes causées par Scedosporium spp. et Fusarium spp.

- Autres infections fongiques invasives sévères avec intolérance ou réfractaires aux autres médicaments.

- Prévention des infections fongiques «révolutionnaires» chez les patients ayant une fonction immunitaire réduite, fièvre et neutropénie du groupe à haut risque (receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques, patients avec rechute de leucémie).

- Prévention des infections fongiques invasives chez les patients (adultes et enfants de plus de 12 ans) à haut risque, tels que les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Contre-indications

- Le médicament Voriconazole Canon est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au voriconazole ou à tout autre composant du médicament.

- L'utilisation simultanée du médicament Voriconazole Canon et les médicaments suivants (voir "Interaction avec d'autres médicaments.") Substrats isoenzyme SYP3A4 - terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide ou quinidine; sirolimus; rifampicine, carbamazépine et les barbituriques à action prolongée (phénobarbital), rifabutine; éfavirenz à des doses de 400 mg et plus une fois par jour (avec du voriconazole aux doses standard); ritonavir à fortes doses (400 mg et plus deux fois par jour); les alcaloïdes de l'ergot (ergotamine, dihydroergotamine), qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP3A4; Millepertuis (l'inducteur du cytochrome P450 et P-glycoprotéine).

- Le médicament Voriconazole Canon est contre-indiqué chez les enfants de moins de 3 ans (pour cette forme posologique).

Soigneusement:

Hypersensibilité à d'autres médicaments - dérivés d'azoles.

Insuffisance sévère du foie, défaillance sévère de la fonction rénale.

Le médicament Voriconazole Canon doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles pro-arythmiques: augmentation congénitale ou acquise dans l'intervalle QT, Cardiomyopathie, en particulier insuffisance cardiaque, bradycardie sinusale, présence arythmie symptomatique, administration simultanée de médicaments qui provoquent un allongement QT.

Des précautions doivent également être prises lors de l'utilisation du médicament Voriconazole Canon chez les patients présentant des troubles électrolytiques, tels que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie.

Grossesse et allaitement:

Il n'y a pas suffisamment d'informations sur l'utilisation du voriconazole chez la femme enceinte. Dans les études animales, il a été établi que le médicament a un effet toxique sur la fonction de reproduction. Le risque possible pour l'homme est inconnu.

Le voriconazole ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes, sauf si le bénéfice attendu pour la mère dépasse clairement le risque pour le fœtus.

L'excrétion du voriconazole avec le lait maternel n'a pas été étudiée. Pendant la durée du médicament, l'allaitement doit être interrompu.

Les femmes en âge de procréer en utilisant Voriconazole Canon doivent utiliser une méthode contraceptive fiable.

Dosage et administration:

A l'intérieur, 1 heure avant les repas ou 1 heure après les repas.

Avant le début du traitement, il est nécessaire de corriger les anomalies électrolytiques telles que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie (voir également la section «Effet secondaire»).

Patients adultes

Le rendez-vous du voriconazole doit être débuté par l'administration intraveineuse à la dose de saturation recommandée, afin d'atteindre une concentration adéquate dans le plasma sanguin le premier jour. L'administration intraveineuse doit être poursuivie pendant au moins 7 jours, après quoi il est possible de passer à la prise orale du médicament, à condition que le patient soit capable de prendre des médicaments pour l'administration orale. Compte tenu de la forte biodisponibilité du médicament à prise orale, atteignant 96% (voir rubrique «Pharmacocinétique»), en présence d'indications cliniques, il est possible de passer de l'administration intraveineuse à l'administration orale du médicament sans correction de dose.

Le tableau fournit des informations détaillées sur le dosage du voriconazole:

	Intraveineuse	À l'intérieur
	Intraveineuse	Les patients ayant un poids corporel de 40 kg et plus	Les patients pesant moins de 40 kg
Dose saturée - toutes les indications (premières 24 h)	6 mg / kg toutes les 12 heures	Non recommandé	Non recommandé
Dose d'entretien - toutes les indications (après les premières 24 heures)
Prévention des infections fongiques invasives chez les patients (adultes et enfants de plus de 12 ans) à haut risque, tels que les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques / prévention des infections fongiques percée chez les patients fébriles	3-4 mg / kg toutes les 12 heures.	200 mg toutes les 12 heures	100 mg toutes les 12 heures
Aspergillose invasive / infections causées par Scedosporium spp. et Fusarium spp. / autres infections fongiques invasives graves	4 mg / kg toutes les 12 heures.	200 mg toutes les 12 heures	100 mg toutes les 12 heures
Candidémie chez les patients sans neutropénie	4 mg / kg toutes les 12 heures.	200 mg toutes les 12 heures	100 mg toutes les 12 heures
Candidose de l'oesophage	ne pas est établi	200 mg toutes les 12 heures	100 mg toutes les 12 heures

Sélection de la dose pour l'administration orale: Si l'efficacité du traitement est insuffisante, la dose d'entretien du Voriconazole pour administration orale peut être augmentée de 200 mg toutes les 12 heures à 300 mg toutes les 12 heures. Chez les patients pesant moins de 40 kg, la dose peut être augmentée de 100 mg à 150 mg toutes les 12 heures.

Si le patient ne tolère pas le médicament à haute dose (300 mg toutes les 12 heures), la dose d'entretien pour l'administration orale est progressivement réduite par paliers de 50 mg à 200 mg toutes les 12 heures (pour les patients pesant moins de 40 kg, à 100 mg toutes les 12 heures).

La durée du traitement doit être aussi courte que possible, en fonction de l'effet clinique et des résultats de l'examen mycologique. La durée du traitement ne doit pas dépasser 180 jours.

Prévention chez les adultes et les enfants

L'usage prophylactique du médicament doit être commencé le jour de la transplantation et peut être poursuivi jusqu'à 100 jours. Pour prolonger la prophylaxie jusqu'à 180 jours après la transplantation, ce n'est possible que si le traitement immunosuppresseur est poursuivi ou le développement de la réaction «greffon contre hôte» (TPH).

L'innocuité et l'efficacité du voriconazole pendant plus de 180 jours dans les essais cliniques n'ont pas été suffisamment étudiées.

Le schéma posologique pour la prévention est le même que pour le traitement dans les groupes d'âge appropriés.

Altération de la fonction rénale

La correction de la dose de voriconazole pour l'administration orale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou sévère n'est pas requise.

Fonction hépatique altérée

Dans les dommages hépatiques aigus, se manifestant par une augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques»: alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (ACT), ajustement de la dose n'est pas nécessaire, mais il est recommandé de continuer à surveiller la fonction hépatique.

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classes de classe A et B de Child-Pugh) doivent recevoir une dose de saturation standard de voriconazole, et la dose d'entretien doit être réduite d'un facteur 2.

Les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (classe C selon la classification de Child Pugh) ne doivent être prescrits que dans les cas où le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel, et sous surveillance constante pour identifier les signes d'effets toxiques du médicament.

Patients âgés

La correction de la dose chez les patients âgés n'est pas nécessaire.

Utiliser chez les enfants

Le médicament sous la forme de comprimés est prescrit aux enfants dans le cas où un enfant peut avaler des comprimés.

Le schéma posologique du voriconazole chez les enfants (âgés de 3 ans (pour une forme posologique donnée) à 12 ans) et les adolescents âgés de 12 à 14 ans et pesant moins de 50 kg:

Intraveineuse

À l'intérieur

La dose de saturation

(premières 24 heures)

9 mg / kg

toutes les 12 heures.

Non recommandé

Dose d'entretien

(après les premières 24 heures)

8 mg / kg

2 fois par jour

9 mg / kg deux fois par jour

(dose maximale de 350 mg deux fois par jour)

Il est recommandé de commencer le traitement avec l'introduction intraveineuse de voriconazole, et la possibilité d'administration orale du médicament Voriconazole Canon doit être envisagée seulement après l'amélioration clinique et la capacité du patient à prendre des médicaments par voie orale. Il convient de tenir compte du fait que l'effet du voriconazole administré par voie intraveineuse à la dose de 8 mg / kg est environ deux fois plus élevé que lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à une dose de 9 mg / kg.

La pharmacocinétique et la tolérabilité de doses plus élevées de voriconazole chez les enfants n'ont pas été étudiées.

Des recommandations pour l'utilisation du voriconazole chez les enfants sont données sur la base d'études de son utilisation sous la forme d'une poudre pour la préparation d'une suspension pour administration orale. La bioéquivalence du voriconazole sous la forme d'une poudre pour la préparation d'une suspension pour l'ingestion et de comprimés lorsqu'il est utilisé chez les enfants n'a pas été étudiée. Étant donné que les enfants ont ralenti le passage des aliments dans le tractus gastro-intestinal, il est probable que l'absorption du voriconazole, lorsqu'il est ingéré, sera différente de celle des adultes. L'utilisation du voriconazole chez les enfants âgés de 2 à 12 ans présentant une insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée.

Chez les adolescents (âgés de 12 à 14 ans et pesant 50 kg ou plus, 15 à 18 ans, quel que soit leur poids corporel) voriconazole dosés de la même manière que pour les adultes.

Correction de la dose: En cas de réponse clinique inadéquate du patient, la dose peut être augmentée par paliers de 1 mg / kg (ou 50 mg si une dose maximale de 350 mg a été initialement administrée). Si l'enfant ne tolère pas le traitement à la dose prescrite, il doit être réduit par paliers de 1 mg / kg (ou 50 mg si une dose orale maximale de 350 mg a été initialement utilisée).

Effets secondaires:

Les données de tolérance pour le voriconazole sont basées sur les résultats d'une étude menée sur plus de 2000 personnes (1655 patients utilisant voriconazole à des fins thérapeutiques et 279 à des fins prophylactiques) représentées par une population hétérogène (patients atteints de tumeurs sanguines malignes, patients infectés par le VIH avec candidose œsophagienne et infections fongiques réfractaires, patients sans neutropénie avec candidémie ou aspergillose, et volontaires sains).

Les réactions défavorables les plus communes sont des anomalies dans les yeux, des résultats anormaux d'épreuves fonctionnelles de foie, fièvre, rougeurs, vomissement, nausée, diarrhée, mal de tête, oedème périphérique, douleur abdominale et dépression respiratoire. Les réactions souhaitables étaient habituellement facilement ou modérément exprimées.

La dépendance cliniquement significative de la sécurité des médicaments sur l'âge, la race ou le sexe n'a pas été révélée.

Classification de la fréquence de développement de l'OMS des effets secondaires:

très souvent> 10%;

souvent> 1% et <10%;

rarement> 0,1% et <1%;

rarement> 0,01% et <0,1%,

très rarement <0,01%,

la fréquence est inconnue - il est impossible de déterminer la fréquence en fonction des données disponibles.

Maladie cardiaque

souvent - arythmie supraventriculaire, tachycardie, bradycardie; rarement - fibrillation ventriculaire, extrasystole ventriculaire, tachycardie ventriculaire, tachycardie supraventriculaire; rarement - arythmie sous la forme de "pirouette", blocus auriculo-ventriculaire complet, blocage de la branche du faisceau, arythmies nodulaires.

Troubles vasculaires

souvent - hypotension artérielle, phlébite; rarement - thrombophlébite.

Violations du système sanguin et lymphatique

souvent - l'agranulocytose (y compris la neutropénie fébrile et la neutropénie), la pancytopénie, la thrombocytopénie (y compris le purpura thrombocytopénique immunologique), l'anémie; rarement - dépression médullaire, leucopénie, lymphadénopathie, éosinophilie, syndrome de coagulation intravasculaire disséminée.

Les perturbations du système nerveux

Souvent - mal de tête; souvent - syncope, tremblement, paresthésie, somnolence, vertiges, convulsions, nystagmus; rarement - œdème cérébral, encéphalopathie, trouble extrapyramidal, neuropathie périphérique, ataxie, hypoesthésie, dysgueusie (une violation de la perception gustative); rarement - encéphalopathie hépatique, syndrome de Hyenna-Barre.

Les violations de la part de l'organe de la vue

Souvent - déficience visuelle (vision floue, vision floue, photophobie, chloropsie, chromatopsie, photophobie, daltonisme, cyanopsie, présence de cercles iridescents autour des sources lumineuses, cécité nocturne, oscilloscopie, photopsie, scotome à scintillation, réduction de l'acuité visuelle, luminosité visuelle, défaut du champ visuel, vitalité flottante et xanthopie; souvent - hémorragie dans la rétine de l'œil; rarement - névrite du nerf optique, œdème du mamelon du nerf optique, crise oculogique, sclérite, diplopie, blépharite; rarement - atrophie du nerf optique, opacité de la cornée

Violations de l'ouïe et des organes vestibulaires

rarement - Vertiges, hypoacousie, acouphènes.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux

Souvent - dépression respiratoire; souvent - œdème pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë.

Troubles du tractus gastro-intestinal

Souvent - nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales; souvent - chéilite, indigestion, constipation; rarement - duodénite, glossite, pancréatite, œdème de la langue.

Troubles des reins et des voies urinaires

souvent insuffisance rénale aiguë, hématurie; rarement - Nécrose des tubules rénaux, protéinurie, néphrite.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés

Souvent - une éruption cutanée; souvent - dermatite exfoliative, alopécie, peau qui démange, éruption maculo-papuleuse, érythème; rarement - syndrome de Stevens-Johnson, photosensibilité, urticaire, eczéma, nécrolyse épidermique toxique, œdème de Quincke, érythème polymorphe, psoriasis, dermatite allergique, purpura, éruption papuleuse, éruption maculaire; rarement - pseudoporphyrie, érythème médicamenteux persistant; fréquence inconnue - forme dermique du lupus érythémateux disséminé.

Troubles du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif

souvent - mal au dos; rarement - arthrite; fréquence inconnue - périostite.

Troubles du système endocrinien

rarement - insuffisance du cortex surrénalien, hypothyroïdie; rarement - hyperthyroïdie.

Troubles métaboliques et nutritionnels

Souvent - œdème périphérique; souvent - hypokaliémie, hypoglycémie, hyponatrémie (identifiées dans les études post-enregistrement).

Infections et invasions

souvent - sinusite, gastro-entérite, gingivite; rarement - colite pseudomembraneuse, lymphangite, péritonite.

Troubles généraux et troubles au site d'administration

Souvent - fièvre; souvent - frissons, asthénie, douleur thoracique, syndrome grippal, œdème facial (y compris œdème périorbitaire, gonflement des lèvres et gonflement de la bouche); rarement - réaction / inflammation au site d'injection.

Troubles du système immunitaire

rarement - réactions allergiques; rarement - réactions anaphylactoïdes.

Troubles du système hépatobiliaire

Souvent - Écarts par rapport à la norme des résultats des tests hépatiques fonctionnels (activité accrue de l'aspartate aminotransférase, de l'alanine aminotransférase, de la phosphatase alcaline, de la gamma-glutamyltransférase, de la lactate déshydrogénase, de l'hyperbilirubinémie); souvent - jaunisse, ictère cholestatique, hépatite; rarement - la cholécystite, la lithiase biliaire, l'élargissement du foie, l'insuffisance hépatique.

Les troubles mentaux

souvent - hallucinations, dépression, anxiété, insomnie, agitation, confusion.

Les néoplasmes sont bénins, néoplasmes malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

fréquence inconnue - carcinome épidermoïde de la peau.

Recherche

souvent - augmenter la concentration de créatinine dans le sang; rarement - allongement de l'intervalle QT sur un électrocardiogramme, une augmentation de la concentration d'urée dans le sang, une augmentation de la concentration de cholestérol dans le sang.

Effet secondaire lorsqu'il est appliqué la enfants:

il a été constaté que les effets indésirables du médicament chez les enfants âgés de 3 ans (pour une forme posologique donnée) à 12 ans sont similaires à ceux des adultes. Les enfants avaient une fréquence plus élevée d'activité enzymatique hépatique. Au cours des études post-enregistrement, le développement de la pancréatite chez les enfants traités par le voriconazole a été révélé, ainsi que la fréquence plus fréquente des réactions cutanées.

Surdosage:

Il y a trois cas de surdosage accidentel. Tous ces cas sont survenus chez des enfants ayant reçu une dose de voriconazole par voie intraveineuse, soit cinq fois la dose recommandée.

Il y a un rapport d'un seul cas de photophobie, d'une durée de 10 minutes.

L'antidote du voriconazole est inconnu. En cas de surdosage, une thérapie symptomatique et de soutien est indiquée. Voriconazole On en déduit au cours de l'hémodialyse avec une clairance de 121 ml / min. En cas de surdosage, l'hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole du corps.

Interaction:

Inhibiteurs ou inducteurs des isoenzymes du cytochrome P₄₅₀ (CYP2C19, CYP2C9 et CYP3UNE4) peut provoquer, respectivement, une augmentation ou une diminution de la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin.

Le voriconazole inhibe l'activité des isoenzymes du cytochrome P₄₅₀ - DEPJ2C19, CYP2C9 et CYP3UNE4, - et peut augmenter les concentrations plasmatiques de substances métabolisées avec la participation des isoenzymes du cytochrome P₄₅₀.

L'interaction du voriconazole avec d'autres médicaments et les recommandations pour une utilisation simultanée sont présentées dans le tableau ci-dessous:

Drogue (mécanisme d'interaction)

Interaction: changements dans les paramètres pharmacocinétiques (%)

Recommandations pour application simultanée

Astémizole, cisapride, pimozide, quinidine et terfénadine

[Substrats pro-enzyme CYP3UNE4]

L'interaction n'a pas été étudiée, mais il y a une forte probabilité que des concentrations accrues de ces médicaments puissent allonger l'intervalle QT_C et dans de rares cas, l'apparition d'une tachycardie ventriculaire du type "pirouette"

Contre-indiqué

Carbamazépine et les barbituriques à action prolongée (par exemple, phénobarbital, mefobarbital)

[puissant inducteurs du cytochrome P450]

L'interaction n'a pas été étudiée, cependant carbamazépine et les barbituriques à action prolongée sont susceptibles de réduire considérablement les concentrations plasmatiques de voriconazole

Contre-indiqué

Efavirenz (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse)

[inducteur du cytochrome P450; inhibiteur et substrat d'isoenzyme CYP3UNE4]

L'utilisation simultanée de l'éfavirenz à la dose de 400 mg une fois par jour et du voriconazole à la dose de 200 mg deux fois par jour *

DE_mOh éfavirenz ↑ 38%

AUC_τ éfavirenz ↑ 44%

DE_mOh voriconazole ↓ 61%

AUC_τ voriconazole ↓ 77%

L'utilisation de doses standard de voriconazole et d'éfavirenz 400 mg une fois par jour est contre-indiquée.

Application simultanée de 300 mg d'éfavirenz une fois par jour et de 400 mg de voriconazole deux fois par jour

En comparaison avec l'éfavirenz 600 mg une fois par jour:

DE_mOh efavirenz ↔

AUC_τ éfavirenz ↑ 17%

L'application simultanée est possible si la dose d'entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg

deux fois par jour, et la dose d'éfavirenz est réduite à 300 mg une fois par jour. Avec le retrait du traitement par le voriconazole, la dose initiale d'éfavirenz doit être rétablie.

En comparaison avec le voriconazole 200 mg deux fois par jour:

DE_mOh voriconazole ↑ 23%

AUC_τ voriconazole ↓7%

Alcaloïdes de l'ergot (p. Ex. Ergotamine et dihydroergotamine)

[substrats isoenzymatiques CYP3UNE4]

L'interaction du voriconazole avec les alcaloïdes de l'ergot (ergotamine et dihydroergotamine) n'a pas été étudiée, mais il y a une forte probabilité que voriconazole peut provoquer une augmentation des concentrations de ces médicaments dans le plasma sanguin et conduire à l'ergotisme.

Contre-indiqué

Rifabutine

[puissant inducteur du cytochrome P450]

300 mg une fois par jour

DE_m_Oh voriconazole ↓ 69%

AUC_τ voriconazole ↓ 78%

DE_m_Oh rifabutine ↑ 195%

AUC_τ rifabutine ↑ 331%

Contre-indiqué

300 mg une fois par jour (avec application simultanée de 400 mg de voriconazole deux fois par jour) *

En comparaison avec le voriconazole 200 mg deux fois par jour:

DE_mOh voriconazole ↑ 104%

AUC_τ voriconazole ↑ 87%

Rifampicine

(600 mg une fois par jour)

[puissant inducteur de cytochrome P₄₅₀]

DE_mOh voriconazole ↓ 93%

AUC_τ voriconazole ↓96%

Contre-indiqué

Ritonavir (inhibiteur de la protéase)

[puissant inducteur du cytochrome P450; inhibiteur et substrat d'isoenzyme CYP3UNE4]

Fortes doses

(400 mg deux fois par jour)

DE_mOh AUC_τ ritonavir ↔

DE_mOh voriconazole ↓ 66%

AUC_τvoriconazole ↓ 82%

L'utilisation simultanée de voriconazole et de fortes doses de ritonavir (400 mg et plus deux fois par jour) est contre-indiquée.

Faibles doses

(100 mg deux fois par jour) *

DE_mOh ritonavir ↓ 25%

AUC_τ ritonavir ↓ 13%

DE_mOh voriconazole ↓ 24%

AUC_τ voriconazole ↓ 39%

Appliquer simultanément voriconazole et ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) ne doit être administré que si le bénéfice attendu de la prise de voriconazole dépasse de manière significative le risque de leur utilisation combinée.

Millepertuis perforé

[inducteur du cytochrome P₄₅₀ et P-glycoprotéine] 300 mg trois fois par jour

(utilisation simultanée avec une dose unique de 400 mg de voriconazole)

Selon une étude indépendante:

AUC_0-∞ voriconazole ↓ 59%

Contre-indiqué

Everolimus

[substrat isoenzymatique CYP3UNE4 et P-glycoprotéine]

L'interaction n'a pas été étudiée, cependant voriconazole, probablement, peut augmenter de manière significative les concentrations plasmatiques d'everolimus.

L'utilisation simultanée n'est pas recommandée, car on s'attend à ce que voriconazole augmente considérablement la concentration d'évérolimus dans le plasma sanguin. Pour le moment, il n'y a pas assez d'informations pour recommander une correction du schéma posologique.

Fluconazole

(200 mg une fois par jour)

[inhibiteur des isoenzymes CYP2C9, CYP2CJ9 et CYP3UNE4]

DE_mOh voriconazole ↑ 57%

AUC_τ voriconazole ↑ 79%

Changements dans C_mOh et AUC_τfluconazole non établi

Un régime approprié pour l'ajustement de la dose et / ou la fréquence de réception du voriconazole et du fluconazole n'est pas établi. Au cas où voriconazole est utilisé après le fluconazole, il est recommandé de surveiller attentivement les réactions indésirables associées à l'utilisation du voriconazole.

Phénytoïne

[substrat isoenzymatique CYP2C9 et un puissant inducteur du cytochrome P450]

300 mg une fois par jour

DE_mOh voriconazole ↓49%

AUC_τ voriconazole ↓ 69%

Évitez l'administration simultanée de voriconazole et de phénytoïne, à moins que le bénéfice du patient dépasse le risque. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de phénytoïne.

300 mg une fois par jour

(application simultanée au voriconazole à la dose de 400 mg deux fois par jour) *

DE_m_Oh phénytoïne ↑ 67%

AUC_τ phénytoïne ↑ 81%

En comparaison avec le voriconazole, 200 mg deux fois par jour

DE_m_Oh voriconazole ↑ 34%

AUC_τ voriconazole | ↑ 39%

L'application simultanée n'est possible que si la dose d'entretien du voriconazole est augmentée à 5 mg / kg par voie intraveineuse ou 200 mg à 400 mg par voie orale deux fois par jour (chez les patients pesant moins de 40 kg de 100 mg à 200 mg par voie orale deux fois par jour).

Anticoagulants Warfarine

(30 mg une fois avec 300 mg de voriconazole deux fois par jour)

[substrat isoenzymatique CYP2C9]

L'augmentation du temps maximal de prothrombine était approximativement double.

Si les patients recevant des préparations de coumarine sont prescrits voriconazole, il est nécessaire de surveiller le temps de prothrombine à de courts intervalles et de sélectionner de manière appropriée des doses d'anticoagulants.

D'autres anticoagulants oraux, par exemple, fenprokumone, acénocoumarol

[Substrats isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4]

Il est entendu que voriconazole pouvez augmenter les concentrations plasmatiques de coumarines, ce qui peut entraîner une augmentation du temps de prothrombine.

Benzodiazépines (par exemple, midazolam, le triazolam, alprazolam)

[Substrats isoenzyme CYP3A4]

Dans in vitro Le voriconazole peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des benzodiazépines métabolisées par l'isoenzyme CYP3UNE4, et provoquer le développement de la sédation prolongée.

Il est recommandé d'évaluer l'adéquation de l'ajustement posologique pour les benzodiazépines.

Immunosuppresseurs

[substrats isoenzymatiques CYP3A4]

Sirolimus

(2 mg une fois)

Selon une étude indépendante:

DE_mOh sirolimus ↑ 6,6 fois

AUC_0-∞ sirolimus ↑ 11 fois

L'utilisation simultanée du voriconazole et du sirolimus est contre-indiquée.

Cyclosporine (chez les patients ayant subi une transplantation rénale et qui sont dans un état stable)

DE_mOh cyclosporine ↑ 13%

AUC_τ cyclosporine ↑ 70%

Lors de la prescription de voriconazole, les patients recevant ciclosporine, il est recommandé de réduire de moitié la dose de cyclosporine et de surveiller sa concentration dans le plasma sanguin.

Une augmentation de la concentration de cyclosporine s'accompagne d'une néphrotoxicité.

Après l'élimination du voriconazole, il est nécessaire de contrôler la concentration de cyclosporine et, si nécessaire, d'augmenter sa dose.

Tacrolimus

(0,1 mg / kg une fois)

DE_mOh tacrolimus ↑ 117%

AUC_τ tacrolimus ↑ 221%

Lors de la prescription de voriconazole, les patients recevant tacrolimus, il est recommandé de réduire la dose de ce dernier à un tiers et de surveiller sa concentration dans le plasma sanguin. L'augmentation de la concentration de tacrolimus s'accompagne d'une néphrotoxicité. Après l'annulation de voriconazole, il est nécessaire de surveiller la concentration de tacrolimus et, si nécessaire, augmenter sa dose.

Opiacés à longue durée d'action

[Substrats isoenzyme CYP3A4]

Oxycodone

(10 mg une fois)

Selon une étude indépendante:

DE_mOh oxycodone ↑ 1,7 fois

AUC_0-∞ oxycodone ↑ 3,6 fois

La possibilité de réduire la dose d'oxycodone et d'autres opiacés à action prolongée métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4 (p. Ex. Hydrocodone) devrait être évaluée. Il peut être nécessaire de surveiller l'état du patient à de courts intervalles pour le développement de réactions indésirables associées aux opiacés.

Méthadone

(32-100 mg une fois par jour)

[substrat isoenzymatique CYP3UNE4]

DE_mOh R-métadone (métabolite actif) ↑ 31%

AUC_τ R-metadone (métabolite actif) ↑ 47%

DE_mOh S-méthanone ↑ 65%

AUC_τ Sméthadone ↑ 103%

Une augmentation de la concentration de méthadone dans le plasma sanguin entraîne l'apparition d'effets toxiques, y compris l'allongement de l'intervalle QT. Il est recommandé que la surveillance fréquente de l'état du patient pour le développement de réactions indésirables et la toxicité (y compris l'allongement de l'intervalle QT) associé à la méthadone.

Vous devrez peut-être réduire la dose de méthadone.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

[substrats isoenzymatiques CYP2C9]

Les patients doivent être surveillés pour identifier les effets toxiques possibles et, si nécessaire, ajuster la dose d'AINS.

Ibuprofène

(400 mg une fois) Diclofénac

(50 mg une fois)

DE_mOh S-ibuprofène ↑ 20%

AUC_0-∞ Sibuprofène ↑ 100%

DE_mOh diclofénac ↑ 114%

AUC_0-∞ diclofénac ↑ 78%

Oméprazole

(40 mg une fois par jour) *

[inhibiteur de l'isoenzyme CPJ2 С19; substrat d'isoenzyme CYP2C19 et CYP3UNE4]

DE_mOh oméprazole ↑ 116%

AUC_τ oméprazole ↑ 280%

DE_mOh voriconazole ↑ 15%

AUC_τvoriconazole ↑ 41% Le voriconazole peut également inhiber l'action d'autres inhibiteurs de la pompe à protons, qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP2C19, ce qui peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.

La correction de la dose de voriconazole n'est pas requise. Au début du traitement par le voriconazole chez les patients recevant déjà un traitement par l'oméprazole à des doses de 40 mg ou plus, une réduction de la dose d'oméprazole est recommandée dans la moitié des cas.

Contraceptifs oraux *

[Substrats de l'isoenzyme CYP3A4; inhibiteurs de l'isoenzyme CYP2C19]

Norethisterone / éthinylestradiol

(1 mg / 0,35 mg, un

une fois par jour)

DE_mOh éthinylestradiol ↑ 36%

AUC_τéthinylestradiol ↑ 61%

DE_max noréthistérone ↑ 15%

AUC_τ noréthistérone ↑ 53%

DE_mOh voriconazole ↑ 14%

AUC_τ voriconazole ↑ 46%

Il est recommandé de surveiller l'état du patient pour le développement de réactions indésirables associées à l'utilisation de contraceptifs oraux et de voriconazole.

Analgésiques narcotiques de courte action

[substrats isoenzymatiques CYP3UNE4]

La possibilité de réduire la dose d'alfentanil, de fentanyl et d'autres analgésiques narcotiques à action brève ayant une structure chimique similaire à l'alfentanil et métabolisée par l'isoenzyme CYP3A4 (par exemple, le sufentanil) devrait être évaluée. Les patients doivent être sous surveillance constante pour prévenir la dépression respiratoire ou d'autres effets secondaires associés à l'utilisation d'analgésiques narcotiques à action rapide et, si nécessaire, leur dose doit être réduite.

Alfentanil (une dose unique de 20 mcg / kg avec l'utilisation simultanée de naloxone)

Selon une étude indépendante:

AUC_0-∞ alfentanil ↑ 6 fois

Fentanyl

(une dose unique de 5 μg / kg)

Selon une étude indépendante:

AUC_0-∞ fentanyl ↑ 1,34 fois

Statines (par exemple, lovastatine)

[Substrats isoenzyme CYP3A4]

L'interaction n'a pas été étudiée, cependant, voriconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de statines qui sont métabolisées par une isoenzyme CYP3UNE4 et peut conduire à la rhabdomyolyse.

Il devrait être évalué la possibilité de réduire la dose de statines.

Dérivés de sulfonylurées (par exemple, tolbutamide, glipizide, glibenclamide)

[Substrats isoenzyme CYP2C9]

L'interaction n'a pas été étudiée, cependant, voriconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de sulfonylurées et provoquer une hypoglycémie.

Il est nécessaire de surveiller attentivement la concentration de glucose dans le plasma sanguin.

Alcaloïdes Vinca (par exemple, vincristine et vinblastine)

[Substrats isoenzyme CYP3A4]

Le voriconazole peut augmenter les alcaloïdes vinca (vincristine et vinblastine) dans le plasma sanguin et provoquer une neurotoxicité.

Il est recommandé d'évaluer la possibilité de corriger la dose de vinca alcaloïdes.

D'autres inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) (p. saquinavir, amprenavir et nelfinavir)*

[inhibiteurs et substrats de l'isoenzyme CYP3A4]

Recherche dans in vitro preuve que voriconazole peut inhiber le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH: le saquinavir, l'amprénavir et le nelfinavir. À leur tour, les inhibiteurs de la protéase du VIH peuvent supprimer le métabolisme du voriconazole.

Il est recommandé que le patient soit soigneusement surveillé pour toute manifestation de toxicité médicamenteuse et / ou d'absence d'action. Probablement, la correction de la dose de préparations est nécessaire.

D'autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (p. Ex. Delavirdine, névirapine)*

[inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 et substrats isoenzymatiques CYP3UNE4]

Recherche dans in vitro a montré que le métabolisme du voriconazole pouvait être inhibé par les INNTI, et voriconazole à son tour, peut inhiber le métabolisme de l'INNTI.

Sur la base des résultats de l'étude de l'effet de l'éfavirenz sur voriconazole, on peut supposer que les INNTI peuvent améliorer le métabolisme du voriconazole.

Il est recommandé de surveiller attentivement l'état du patient en ce qui concerne l'apparition d'une toxicité et / ou d'un manque d'action. Vous devrez peut-être ajuster la dose de médicaments.

Cimetidine

(400 mg deux fois par jour) [inhibe de manière non spécifique le cytochrome P₄₅₀ et augmente le pH du suc gastrique

DE_mOh voriconazole ↑ 18%

AUC_τ voriconazole ↑ 23%

La correction de dose n'est pas requise

Digoxin

(0,25 mg une fois par jour)

[Substrat P-glycoprotéique]

DE_mOh digoxine ↔

AUC_τ digoxine ↔

La correction de dose n'est pas requise

Indinavir

(800 mg trois fois par jour)

[inhibiteur et substrat de l'isoenzyme CYP3UNE4]

DE_mOh indinavir ↔

AUC_τ indinavir ↔

DE_mOh voriconazole ↔

AUC_τ voriconazole ↔

La correction de dose n'est pas requise

Antibiotiques du groupe des macrolides

La correction de dose n'est pas requise

Erythromycine

(1 g deux fois par jour)

[inhibiteur isoenzyme CYP3A4]

Azithromycine

(500 mg une fois par jour)

DE_mOh voriconazole ↔

AUC_τ voriconazole ↔

DE_mOh voriconazole ↔

AUC_τ voriconazole ↔

L'effet du voriconazole sur le métabolisme de l'érythromycine ou de l'azithromycine est inconnu.

Acide mycophénolique

(1 g une fois)

[substrat uridine-5 diphosphate-glucuronyl transférase]

DE_mOh acide mycophénolique ↔

AUC_τ acide mycophénolique ↔

La correction de dose n'est pas requise

Prednisolone

(60 mg une fois)

[substrat isoenzymatique CYP3UNE4]

DE_mOh prednisolone ↑ 11%

AUC_τ prednisolone ↑ 34%

La correction de dose n'est pas requise

Ranitidine

(150 mg deux fois par jour)

[augmente le pH du suc gastrique]

DE_mOh voriconazole ↔

AUC_τ voriconazole ↔

La correction de dose n'est pas requise

Le paramètre pharmacocinétique basé sur l'intervalle de confiance à 90% de la valeur géométrique moyenne est à l'intérieur (↔), supérieur (↑) ou inférieur (↓) de l'intervalle 80% -125%.

* Effet mutuel.

AUC_τ, AUC_t, AUC_0-∞ - aire sous la courbe "concentration-temps" au cours de la période de dosage, à partir du moment de l'administration du médicament à la concentration visible dans le plasma sanguin, du moment de l'administration du médicament à l'infini, respectivement.

Instructions spéciales:

La prise du matériel pour l'ensemencement et d'autres tests de laboratoire (sérologie, histopathologie) dans le but d'isoler et d'identifier les pathogènes doit être effectuée avant le début du traitement. Le traitement peut commencer avant les résultats des tests de laboratoire. Cependant, après avoir reçu ces résultats, il est nécessaire d'ajuster la thérapie antifongique.

Les types qui causent le plus souvent l'infection chez les humains comprennent DE. albicans, DE. parapsilose, DE. tropicalis, DE. glabrata et DE. àrusei, tandis que pour tous, la concentration minimale inhibitrice (CMI) du voriconazole est habituellement inférieure à 1 mg / ml. mais dans in vitro activité du voriconazole contre les champignons de différentes espèces Candidose n'est pas la même.En particulier, la CMI du voriconazole pour les isolats résistants au fluconazole DE. glabrata est proportionnellement plus élevé que la CMI pour les isolats sensibles au fluconazole. En relation avec cela, les champignons du genre Candidose identifier dans tous les cas possibles le niveau de l'espèce. S'il est possible de déterminer la sensibilité des champignons aux médicaments antifongiques, les valeurs de la CMI doivent être interprétées en utilisant des critères de seuil.

Effets indésirables du système cardiovasculaire

L'utilisation de voriconazole est associée à l'allongement de l'intervalle QT sur un électrocardiogramme, qui s'accompagne de rares cas de fibrillation / flutter ventriculaire chez des patients gravement malades présentant de multiples facteurs de risque, tels qu'une chimiothérapie cardiotoxique, une cardiomyopathie, une hypokaliémie et un traitement concomitant, qui pourraient contribuer au développement de cette complication.

Le voriconazole doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant les états potentiellement pro-arythmiques suivants:

- intervalle d'allongement congénital ou acquis QT;

- Cardiomyopathie, en particulier en association avec une insuffisance cardiaque;

- bradycardie sinusale;

- arythmies existantes avec des manifestations cliniques;

- utilisation simultanée de médicaments qui prolongent l'intervalle QT (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments").

Les troubles électrolytiques, par exemple l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie, si nécessaire, doivent être surveillés et éliminés avant et pendant le traitement par le voriconazole.

Lorsque testé sur des volontaires sains, les effets du voriconazole sur l'intervalle QT sur l'ECG en utilisant des doses uniques dépassant la dose quotidienne habituelle pas plus de 4 fois, il a été constaté qu'aucun des sujets avait une augmentation de l'intervalle QT à 60 millisecondes ou plus de la norme. De plus, aucun des sujets n'avait un dépassement de l'intervalle au-dessus du seuil cliniquement significatif de 500 msec.

Hépatotoxicité

La fréquence d'une augmentation cliniquement significative de l'activité des transaminases «hépatiques» chez les patients voriconazole, est de 13,4%. Dans la plupart des cas, les paramètres de la fonction hépatique sont normalisés à la fois pendant la poursuite du traitement sans modification de la dose ou après sa correction, et après l'arrêt du traitement.Avec le voriconazole, cas d'hépatotoxicité sévère (ictère, hépatite et insuffisance hépatique) conduisant à la mort) étaient rares chez les patients atteints de maladies sous-jacentes graves.

Des phénomènes indésirables du foie sont observés, principalement, chez les patients atteints de maladies graves, principalement des tumeurs sanguines malignes. Les patients sans facteurs de risque ont des réactions hépatiques transitoires, y compris l'hépatite et la jaunisse. Le dysfonctionnement du foie est habituellement réversible et passe après l'arrêt du traitement.

Surveillance de la fonction hépatique

Pendant le traitement par le voriconazole, il est recommandé de surveiller constamment la fonction hépatique chez les enfants et les adultes. La prise en charge clinique de ces patients doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonction hépatique (en particulier, détermination de l'activité ACTE et ALT) au début du traitement par le voriconazole et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement. Dans le cas de la poursuite du traitement en l'absence de changements dans les paramètres biochimiques de la fonction hépatique, la fréquence des tests de laboratoire peut être réduite à une fois par mois.Avec une augmentation marquée des paramètres biochimiques de la fonction hépatique voriconazole doit être écarté, sauf si le rapport bénéfice / risque du traitement selon l'évaluation médicale ne justifie pas son utilisation continue (voir la section «Application et posologie»).

Troubles visuels

Dans le traitement par le voriconazole, environ 21% des patients présentent une déficience visuelle: vision floue, altération de la vision des couleurs ou photophobie. Les perturbations visuelles sont transitoires et complètement réversibles; dans la plupart des cas, ils disparaissent spontanément dans les 60 minutes. Avec l'utilisation répétée de voriconazole, il y a un affaiblissement de leur gravité. Les troubles visuels sont généralement facilement exprimés, nécessitent rarement l'arrêt du traitement et n'entraînent aucune conséquence à distance.

Le mécanisme du développement des violations visuelles est inconnu. Déterminé que voriconazole réduit l'amplitude des ondes sur l'électrorétinogramme (ERG) chez des volontaires sains. Ces changements n'augmentent pas l'ERG avec un traitement continu pendant 29 jours et disparaissent complètement après l'arrêt du voriconazole.

Le traitement prolongé par le voriconazole (169 jours en moyenne) chez les patients atteints de paracoccidioïdose a eu un effet cliniquement significatif sur la fonction visuelle, confirmé par les résultats des tests d'acuité visuelle, de champs visuels, de perception des couleurs et de sensibilité aux contrastes.

D'après les recherches post-marketing, on signale des cas de troubles visuels qui persistent depuis longtemps, notamment l'apparition d'un «voile» devant les yeux, la névrite optique et l'œdème du disque optique. Il est à noter que ces troubles se développent le plus souvent chez des patients gravement malades et / ou recevant une thérapie concomitante, qui peut provoquer de tels phénomènes indésirables.

Effets indésirables des reins

Chez les patients gravement malades recevant voriconazole, il y avait des cas de développement de l'insuffisance rénale aiguë, qui était probablement associée au traitement des maladies primaires ou concomitantes avec des médicaments néphrotoxiques.

Surveillance de la fonction rénale. Les patients doivent être observés pour identifier les signes d'altération de la fonction rénale. Pour ce faire, il est nécessaire d'effectuer des tests de laboratoire, en particulier pour déterminer la concentration de créatinine dans le sérum sanguin (voir rubrique "Mode d'administration et dose").

Surveillance de la fonction pancréatique

Les adultes et les enfants présentant des facteurs de risque de pancréatite aiguë (chimiothérapie récente, greffe de cellules souches hématopoïétiques) doivent subir un dépistage (détermination de l'activité de l'amylase et de la lipase dans le sérum sanguin) pour traiter le traitement par le voriconazole.

Effets indésirables sur la peau

Lorsque le traitement par voriconazole développe souvent des réactions cutanées, surtout chez les patients souffrant de maladies sous-jacentes graves, tout en prenant d'autres médicaments. Dans la plupart des cas, une éruption cutanée légère à modérée a été notée.

Au cours du traitement par le voriconazole, les patients ont présenté de rares cas de réactions cutanées exfoliatives, comme le syndrome de Stevens-Johnson. Si le patient développe des réactions cutanées exfoliatives, voriconazole devrait être annulé. Étant donné que le traitement par le voriconazole favorise le développement de la photosensibilisation, il est conseillé aux patients (y compris les enfants) d'éviter l'exposition directe au soleil et de prendre des mesures de protection telles que le port de vêtements et l'application de filtres solaires à haut facteur de protection UV.SPF).

Traitement à long terme

Chez les patients présentant des réactions de photosensibilité de la peau et des facteurs de risque supplémentaires, le développement d'un carcinome épidermoïde de la peau et d'un mélanome sur fond de traitement prolongé est rapporté. Si un patient subit des réactions phototoxiques, il doit être consulté par des spécialistes appropriés et envoyé à un dermatologue. Le voriconazole devrait être considéré. Avec la poursuite du traitement par le voriconazole, malgré l'apparition de lésions cutanées phototoxiques, le patient doit régulièrement subir un examen dermatologique pour la détection précoce et le traitement des maladies cutanées précancéreuses. Si le patient développe des lésions cutanées associées à des affections cutanées précancéreuses, à un carcinome épidermoïde de la peau ou à un mélanome, l'arrêt du traitement par le voriconazole doit être envisagé.

Périostite non infectieuse

Des cas de périostite ont été rapportés chez des patients après une greffe recevant un traitement à long terme par le voriconazole. Le traitement par le voriconazole doit être interrompu si le patient présente une douleur osseuse et si la radiographie montre des changements caractéristiques de la périostite.

Utiliser chez les enfants

Le voriconazole est indiqué chez les enfants âgés de 3 ans (pour une forme posologique donnée) et chez les plus âgés, avec une surveillance continue de la fonction hépatique. Chez les enfants, une augmentation de l'activité des enzymes hépatiques est plus fréquente. La biodisponibilité du voriconazole pour l'administration orale chez les enfants âgés de 3 ans (pour une forme posologique donnée) à 12 ans peut être réduite par une diminution de l'absorption ou une diminution du poids corporel. Dans de tels cas, l'administration intraveineuse de voriconazole est indiquée.

La fréquence des réactions phototoxiques chez les enfants est plus élevée. En raison du fait que les lésions phototoxiques peuvent dégénérer en carcinome épidermoïde (PKC), les enfants devraient prendre des mesures strictes pour protéger la peau contre les rayons ultraviolets. Il est conseillé aux enfants présentant des signes de photo-vieillissement de la peau, tels que le lentigo ou les taches de rousseur, d'éviter le soleil et d'être examinés par un dermatologue même après l'arrêt du traitement.

Analgésiques narcotiques de courte action (substrats d'isoenzyme CYP3UNE4)

Étant donné que la demi-vie de l'alfentanil lorsqu'il est utilisé simultanément avec le voriconazole est multipliée par 4, une surveillance attentive des phénomènes indésirables associés à l'utilisation d'analgésiques narcotiques, y compris une surveillance plus longue de la fonction respiratoire.

Analgésiques narcotiques à action prolongée (substrats isoenzyme CYP3UNE4)

Il devrait être possible de réduire la dose d'oxycodone et d'autres analgésiques narcotiques à action prolongée, métabolisés par l'isoenzyme CYP3UNE4 (hydrocodone) avec application simultanée avec le voriconazole. Il est nécessaire de surveiller attentivement les phénomènes indésirables associés à l'utilisation d'analgésiques narcotiques (voir la section «Interaction avec d'autres médicaments»).

Phénytoïne (puissant inducteur du cytochrome P450 et substrat des isoenzymes) CYP2C9)

Avec l'utilisation simultanée de la phénytoïne et du voriconazole, il est recommandé de surveiller continuellement la concentration de phénytoïne. Si possible, l'utilisation simultanée du voriconazole et de la phénytoïne doit être évitée, sauf si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel (voir «Interactions avec d'autres médicaments»).

Efavirenz (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, inhibiteur inducteur du cytochrome P450 et substrat des isoenzymes CYP3UNE4)

En cas d'utilisation simultanée du voriconazole et de l'éfavirenz, la dose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg deux fois par jour et la dose d'éfavirenz doit être réduite à 300 mg toutes les 24 heures (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»).

Rifabutine

L'utilisation simultanée du voriconazole et de la rifabutine est contre-indiquée rifabutine réduit de manière significative la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin.

Ritonavir (puissant inducteur de l'inhibiteur du cytochrome P450 et substrat de l'isoenzyme) CYP3UNE4)

Everolimus (substrat isoenzymatique CYP3UNE4 et P-glycoprotéine)

L'utilisation simultanée de voriconazole et d'everolimus n'est pas recommandée, car on s'attend à ce que voriconazole augmente considérablement la concentration d'évérolimus dans le plasma sanguin. Pour le moment, il n'y a pas assez d'informations pour recommander une correction du schéma posologique.

Méthadone (substrat isoenzymatique CYP3UNE4)

Une augmentation de la concentration de méthadone dans le plasma sanguin entraîne l'apparition d'effets toxiques, y compris l'allongement de l'intervalle QT. Avec l'utilisation simultanée de voriconazole et de méthadone, il est nécessaire de surveiller de près la manifestation des effets indésirables et toxiques.Si nécessaire, la dose de méthadone peut être réduite (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments").

Fluconazole (inhibiteur des isoenzymes CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4)

L'utilisation simultanée du voriconazole et du fluconazole chez des volontaires sains entraîne une augmentation_max et AUC_tvoriconazole. Un régime approprié pour l'ajustement de la dose et / ou la fréquence de réception du voriconazole et du fluconazole n'est pas établi. Au cas où voriconazole est utilisé après le fluconazole, il est recommandé de surveiller attentivement les réactions indésirables associées à l'utilisation du voriconazole.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Le voriconazole peut causer une déficience visuelle transitoire et réversible, notamment l'apparition d'un «voile» devant les yeux, une perception visuelle altérée / accrue et / ou une photophobie. En présence de tels symptômes, les patients doivent éviter d'effectuer des actions potentiellement dangereuses, en particulier, la gestion des véhicules à moteur ou l'utilisation d'équipements complexes nécessitant une vitesse de réactions psychomotrices. Lors de la prise de voriconazole, les patients ne doivent pas conduire la voiture la nuit.

Forme de libération / dosage:

Comprimés enrobés d'une pellicule, 50 mg et 200 mg.

Emballage:

Dosage 50 mg: 2, 7, 10, 20, 28 ou 30 comprimés dans une boîte de maille de contour faite de film de polychlorure de vinyle et de papier d'aluminium laqué.

1 paquet contour de 2 comprimés ou 1, 2, 4, 8 packs contour de 7 comprimés, ou 1, 3, 5, 10 paquets de cellules contiguës de 10 comprimés, ou 5 packs de 20 comprimés chacun, ou 1,2 packs de cellules contour de 28 comprimés, ou 1 contour pack de 30 comprimés ainsi que les instructions d'utilisation sont placés dans un paquet de carton.

Dosage de 200 mg: 2, 7, 10, 14 ou 15 comprimés dans un emballage cellulaire profilé constitué d'un film de polychlorure de vinyle et d'un film d'aluminium laqué.

1 paquet contour de 2 comprimés ou 1, 2, 4, 8 paquets de cellules de contour de 7 comprimés, ou 1, 3, 5, 10 paquets de cellules contiguës de 10 comprimés, ou 1, 2, 4 paquets de cellules contiguës 14 comprimés, ou 2 packs contour de 15 comprimés ainsi que les instructions d'utilisation sont placés dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

À une température ne dépassant pas 25 ° C, dans l'emballage du fabricant.

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-002331

Date d'enregistrement:13.12.2013

Date d'expiration:13.12.2018

Le propriétaire du certificat d'inscription:CANONFARMA PRODUCTION, CJSC CANONFARMA PRODUCTION, CJSC Russie

Fabricant: & nbsp

CANONFARMA PRODUCTION, CJSC Russie

Représentation: & nbspCANONFARMA PRODUCTION CJSC CANONFARMA PRODUCTION CJSC Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp26.03.2017

Instructions illustrées

Instructions

Voriconazole Canon (Voriconazole Canon)