Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes du cytochrome P450 - CYP2C19, CYP2C9 et CYP3UNE4.Les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoenzymes peuvent provoquer, respectivement, une augmentation ou une diminution des concentrations de voriconazole dans le plasma. Voriconazole inhibe l'activité des isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3UNE4. En relation avec cela voriconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de substances qui sont métabolisées par ces isofermes CYP450.
Avec l'utilisation simultanée de voriconazole avec des médicaments qui peuvent allonger l'intervalle QT, il faut prendre soin. L'utilisation simultanée du voriconazole avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le pimozide ou la quinidine est contre-indiquée, puisque ces médicaments sont métabolisés avec la participation de l'isoenzyme CYP3UNE4, et avec l'application simultanée avec voriconazole, il y a une possibilité d'augmentation de leurs concentrations de plasma.
La carbamazépine et les barbituriques à longue durée d'action (puissants inducteurs) CYP450): carbamazépine et les barbituriques à action prolongée (par exemple, phénobarbital), réduisent probablement de manière significative les concentrations de voriconazole dans le plasma, bien que leur interaction n'ait pas été étudiée. L'utilisation simultanée du voriconazole avec la carbamazépine et les barbituriques à longue durée d'action est contre-indiquée.
Efavirenz (inducteur CYP450, inhibiteur et substrat CYP3UNE4): tandis que l'utilisation simultanée de l'éfavirenz à la dose de 400 mg par jour avec le voriconazole à une dose de 200 mg toutes les 12 heures, deux types d'interaction ont été identifiés. Les valeurs de la zone stable sous la courbe pharmacocinétique "concentration-temps" (AUC) et CmOh le voriconazole a diminué en moyenne de 77% et 61%, respectivement, alors que les valeurs stables AUC et CmOh L'éfavirenz a augmenté en moyenne de 44% et 38%, respectivement. L'utilisation simultanée de doses thérapeutiques de voriconazal et d'éfavirenz est contre-indiquée. Avec l'utilisation simultanée de l'éfavirenz et du voriconazole, la dose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d'éfavirenz doit être réduite à 300 mg une fois par jour.Lors de l'arrêt du traitement par voriconazole, il est nécessaire d'augmenter la dose d'éfavirenz la dose initiale (400 mg par jour).
Autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (substrats CYP3UNE4, inhibiteurs ou inducteurs CYP450)
Recherche dans in vitro montré que les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), par exemple, la delaverdine ou névirapine peut inhiber le métabolisme du voriconazole. Voriconazole peut supprimer le métabolisme des INNTI.
Comme éfavirenz peut causer une diminution AUC et CmaX voriconazole, nous pouvons supposer la possibilité d'un effet similaire d'autres INNTI sur le métabolisme du voriconazole. Avec l'utilisation simultanée de voriconazole et de NNRTI, les patients doivent être observés afin d'identifier les effets toxiques possibles et / ou l'absence d'effet thérapeutique, si nécessaire, des ajustements de dose.
Terfenadine, astémizole, 1(isapride, pimozide et quinidine (substrats CYP3UNE4): Bien que l'interaction avec ces médicaments n'ait pas été étudiée, l'utilisation simultanée du voriconazole avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le pimozide ou la quinidine est contre-indiquée, car une augmentation de leur concentration plasmatique peut entraîner un allongement de l'intervalle. QT et dans de rares cas au développement de la tachycardie ventriculaire telle que "pirouette". L'application simultanée avec ces médicaments est contre-indiquée.
Alcaloïdes de l'ergot (substrats CYP3UNE4): bien que l'interaction avec ces médicaments n'a pas été étudiée, voriconazole peut provoquer une augmentation des concentrations d'alcaloïdes de l'ergot (ergotamine et dihydroergotamine) dans le plasma et le développement de l'ergotisme. L'utilisation simultanée d'alcaloïdes de l'ergot avec le voriconazole est contre-indiquée.
Rifampicine (un inducteur puissant CYP450): rifampicine (600 mg une fois par jour) réduit CmOh et AUCo-t voriconazole de 93% et 96%, respectivement. L'utilisation simultanée de voriconazole et de rifampicine est contre-indiquée.
Rifabutin (un inducteur puissant CYP450): rifabutine (300 mg une fois par jour) réduit CmOh et AUCo-t voriconazole (200 mg deux fois par jour) de 69% et 78%, respectivement. Avec l'administration simultanée de rifabutine à la dose de 300 mg une fois par jour et de voriconazole à la dose de 350 mg deux fois par jour.mune main AUCo-t Le voriconazole représente 96% et 68% des indices avec une monothérapie au voriconazole à la dose de 200 mg 2 fois par jour. Avec l'application simultanée du voriconazole à la dose de 400 mg deux fois par jour et de la rifabutine à la dose de 300 mg une fois par jourmune main AUCo-t voriconazole, respectivement, de 104% et 87% de plus qu'avec l'administration isolée de voriconazole à la dose de 200 mg deux fois par jour. Voriconazole à une dose de 400 mg deux fois par jour augmente Cmune main AUCo-t rifabutine de 195% et 331%, respectivement. L'utilisation simultanée de la rifabutine et du voriconazole doit être évitée, sauf lorsque le bénéfice attendu du traitement l'emporte sur le risque. Dans ce cas, la dose d'entretien du voriconazole administré par voie orale doit être augmentée de 200 mg à 350 mg deux fois par jour (de 100 mg à 200 mg deux fois par jour chez les patients pesant moins de 40 kg). Lors du traitement concomitant de la rifabutine et du voriconazole, il est recommandé d'effectuer régulièrement un test sanguin détaillé et de surveiller les effets indésirables de la rifabutine (par exemple, l'uvéite).
Ritonavir (inducteur puissant CYP450, inhibiteur et substrat CYP3UNE4):à application simultanée avec le voriconazole ritonavir dans une dose de 400 mg toutes les 12 heures réduit CmOh à l'état d'équilibre et AUC voriconazole pris en interne, en moyenne de 66% et 82%, respectivement. Voriconazole n'a pas exercé une influence significative sur Cmax dans l'état d'équilibre et AUC ritonavir. Avec l'administration simultanée de voriconazole et de faibles doses de ritonavir, une diminution de la Cmax et AUC ritonavir, respectivement, de 25% et 13%, Cmax et AUC En même temps, le voriconazole a diminué de 24% et 39%, respectivement. L'utilisation simultanée de voriconazole et de fortes doses de ritonavir (400 mg et plus) est contre-indiquée. Éviter l'utilisation concomitante du voriconazole et de faibles doses de ritonavir, à moins que le bénéfice attendu du traitement par le voriconazole ne l'emporte sur le risque.
Hypericum perforé (inducteur du cytochrome P450 et P-glycoprotéine):à application simultanée avec des préparations de millepertuis AUC voriconazole de 59%. L'utilisation simultanée du voriconazole et des préparations de millepertuis est contre-indiquée.
Fluconazole (inhibiteur CYP2C9, CYP2C19 et CYP3UNE4): avec l'utilisation simultanée de voriconazole et de fluconazole, il y avait une augmentation de Cmax et AUC voriconazole de 57% et 79%, respectivement. L'effet du voriconazole sur la pharmacocinétique du fluconazole n'a pas été étudié. L'utilisation simultanée de voriconazole et de fluconazole à n'importe quelle dose n'est pas recommandée, les médicaments devraient être administrés séquentiellement.
Phénytoïne (substrat CYP2C9 et un inducteur puissant CYP450): avec l'utilisation simultanée de la phénytoïne à la dose de 300 mg une fois par jour et du voriconazole à la dose de 200 mg deux fois par jour, il y a une diminution de la Cmax et AUCo-t voriconazole de 49% et 69%, respectivement. Voriconazole à une dose de 400 mg deux fois par jour augmente Cmax et AUCo-t phénytoïne (300 mg une fois par jour) de 67% et 81%, respectivement. L'utilisation simultanée du voriconazole et de la phénytoïne doit être évitée, sauf si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque éventuel. Avec l'utilisation simultanée de la phénytoïne avec le voriconazole, un suivi attentif des taux de phénytoïne dans le plasma est recommandé. Phénytoïne peut être utilisé avec le voriconazole si la dose d'entretien de ce dernier est augmentée de 200 mg à 400 mg deux fois par jour pour l'administration orale (de 100 mg à 200 mg deux fois par jour chez les patients pesant moins de 40 kg). Warfarine (substrat CYP2C9): l'application simultanée de voriconazole (300 mg deux fois par jour) avec de la warfarine (30 mg une fois) s'est accompagnée d'une augmentation du temps de prothrombine maximal d'environ 2 fois. Avec l'administration simultanée de warfarine et de voriconazole, il est recommandé de surveiller le temps de prothrombine, si nécessaire, la correction de la dose de warfarine.
D'autres anticoagulants oraux, par exemple, la fénoprokumone, acénocoumarol (substrats CYP2C9, CYP3UNE4): bien que l'interaction avec ces médicaments n'ait pas été étudiée, néanmoins voriconazole, probablement, peut provoquer une augmentation des concentrations de coumarine dans le plasma et une augmentation du temps de prothrombine. Si les patients recevant des préparations de coumarine sont prescrits voriconazole, il est nécessaire de surveiller le temps de prothrombine avec de courts intervalles et sélectionner de manière appropriée des doses d'anticoagulants. Benzodiazépines (substrats CYP3UNE4): bien que l'interaction avec ces médicaments n'ait pas été étudiée, néanmoins voriconazolepeut probablement entraîner une augmentation de l'augmentation des concentrations plasmatiques des benzodiazépines, qui sont métabolisées par l'action CYP3UNE4 (midazolam, triazolam, alprazolam), et le développement de la sédation prolongée. Avec l'utilisation simultanée de ces médicaments, il est recommandé de discuter de l'opportunité de corriger la dose de benzodiazépine.
Sirolimus (substrat CYP3UNE4): avec rendez-vous simultané voriconazole augmente Cmune main AUC sirolimus (pris à la dose de 2 mg une fois) en 6,6 fois et 11 fois, respectivement. L'utilisation simultanée du voriconazole et du sirolimus est contre-indiquée.
Ciclosporine (substrat CYP3UNE4): chez les patients ayant subi une transplantation rénale et qui sont dans un état stable, voriconazole augmente Cmax et AUC cyclosporine de 13% et 70%, respectivement. Lorsque le voriconazole est prescrit aux patients recevant ciclosporine, il est recommandé de réduire de moitié la dose de cyclosporine et de surveiller ses concentrations plasmatiques. Une augmentation de la concentration de cyclosporine s'accompagne d'une néphrotoxicité. Après l'annulation du voriconazole, il est nécessaire de surveiller les concentrations plasmatiques de cyclosporine et, si nécessaire, d'augmenter la dose.
Tacrolimus (substrat CYP3UNE4): avec l'utilisation simultanée du voriconazole et du tacrolimus (0,1 mg / kg une fois), il y a unemah et AUAvec le tacrolimus 117% et 221%, respectivement. Lorsque le voriconazole est prescrit à des patients recevant déjà tacrolimus, il est recommandé de réduire la dose de ce dernier à un tiers et de surveiller ses concentrations plasmatiques. Une augmentation des concentrations de tacrolimus s'accompagne d'une néphrotoxicité. Après le retrait de voriconazole, il est nécessaire de contrôler la concentration de tacrolimus dans le plasma et, si nécessaire, augmenter sa dose.
Everolimus (substrat CYP3UNE4, substrat de la glycoprotéine P): Bien que l'interaction avec l'évérolimus n'ait pas été étudiée, l'utilisation de cette combinaison est contre-indiquée voriconazole peut augmenter de manière significative la concentration d'everolimus lorsqu'il est co-administré.
Oxycodone (substrat CYP3UNE4)
Avec l'utilisation simultanée de voriconazole à l'intérieur (400 mg toutes les 12 heures le premier jour et 200 mg toutes les 12 heures dans les 2-4 jours suivants) et l'oxycodone par voie orale dans une dose unique de 10 mg le troisième jour, Cmoxycodone 1,7 fois et AUC oxycodone en 3,6 fois. La demi-vie de l'oxycodone double également. Lorsqu'il est utilisé en association avec le voriconazole, une réduction de la dose d'oxycodone et d'autres opiacés à action prolongée doit être fournie, métabolisée par l'isoenzyme CYP3UNE4 (par exemple, hydrocodone), afin d'éviter les effets indésirables causés par les analgésiques narcotiques. Il est recommandé d'effectuer une surveillance attentive afin de déterminer les effets indésirables associés à l'utilisation de l'oxycodone et d'autres analgésiques narcotiques à action prolongée.
Méthadone (substrat CYP3UNE4)
Avec l'application simultanée avec le voriconazole, une augmentation de Cmune main AUC pharmacologiquement actif R-métadone de 31% et 47%, respectivement. DEmune main AUC S- la méthadone augmente de 65% et de 103%, respectivement. Avec l'utilisation simultanée de méthadone et de voriconazole, une surveillance attentive est recommandée pour déterminer les effets indésirables de la méthadone, y compris l'allongement de l'intervalle QT. Vous devrez peut-être réduire la dose de méthadone.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Le voriconazole augmente Cmune main AUC ibuprofène (400 mg une fois) de 20% et 100%, respectivement, etmune main AUC diclofénac (50 mg une fois) - de 114% et 78%, respectivement. Dans le cas de l'utilisation simultanée du voriconazole et des AINS, les patients doivent être surveillés afin d'identifier les effets toxiques possibles des AINS et, si nécessaire, ajuster la dose d'AINS.
Oméprazole (inhibiteur CYP2C19, substrat CYP2C19 et CYP3UNE4)
L'oméprazole (40 mg une fois par jour) augmente Cmune main AUC voriconazole de 15% et 41%, respectivement. La correction de la dose de voriconazole n'est pas requise.
Le voriconazole augmente Cmune main AUC oméprazole de 116% et 280%, respectivement. Lorsque le voriconazole est prescrit aux patients recevant oméprazole, la dose de ce dernier est recommandé d'être réduite de moitié. Voriconazole peut également inhiber le métabolisme d'autres bloqueurs de pompe à protons qui sont des substrats CYP2C19, ce qui peut conduire à une augmentation des concentrations de ces médicaments dans le plasma.
Contraceptifs oraux
Ethinylestradiol (inhibiteur CYP2C19, substrat CYP3UNE4)
Avec l'utilisation simultanée du voriconazole et du noréthistérone / éthinylestradiol (à la dose de 1 mg / 0,035 mg une fois par jour), il y a une augmentation de la Cmax et AUC noréthistérone de 15% et 53%, respectivement, et une augmentation deméthinylestradiol de 61%. Avec l'utilisation simultanée de voriconazole et de contraceptifs oraux doivent être surveillés pour les effets secondaires des contraceptifs.
Analgésiques narcotiques de courte action
Sur la base des résultats de l'étude, avec l'utilisation simultanée du voriconazole et du fentanyl (à la dose de 5 mg / kg une fois), AUC fentanyl par 1,34 fois. Avec l'utilisation simultanée du voriconazole et de l'alfentanil, il y a eu une augmentation AUC alfentanil 6 fois. Lorsqu'il est utilisé en même temps que le voriconazole, il faut envisager de réduire la dose de fentanyl, d'alfentanil ou d'autres opiacés à action brève dont la structure est similaire à celle de l'alfentanil et métabolisée par la participation d'une isoenzyme CYP3UNE4. Il est recommandé d'effectuer une surveillance attentive afin de déterminer les effets indésirables des opiacés, y compris la dépression respiratoire.
Statines (Substrats CYP3UNE4)
Dans in vitro le voriconazole inhibe le métabolisme de la lovastatine (dans les microsomes hépatiques humains). Concernant voriconazole peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de statines métabolisées par l'action CYP3UNE4. Une augmentation de la concentration des statines s'accompagne parfois du développement de la rhabdomyolyse.
Avec l'utilisation simultanée de voriconazole et de statines, il est recommandé d'évaluer la faisabilité de réduire la dose de statine.
Dérivés de sulfonylurées (substrats CYP2C9)
Le voriconazole peut augmenter la concentration de sulfonylurées (par exemple le tolbutamide, le glipizide et le glibenclamide) dans le plasma et provoquer une hypoglycémie. Avec l'utilisation simultanée de ces médicaments et le voriconazole, vous devez surveiller attentivement la concentration de glucose dans le sang. Il est recommandé d'envisager de réduire la dose de dérivés de sulfonylurée.
Alcaloïdes de Vinca (substrats CYP3UNE4)
Le voriconazole peut augmenter la teneur en alcaloïdes de la pervenche dans le plasma (par exemple la vincristine et la vinblastine) et provoquer une neurotoxicité. Il est recommandé d'envisager de réduire la dose de vinca alcaloïdes.
Indinavir (inhibiteur et substrat CYP3UNE4)
L'indinavir (800 mg trois fois par jour) n'a pas d'effet significatif sur Cmune main AUC voriconazole. Voriconazole n'affecte pas significativement CmOh, Cmin et AUC indinavir (800 mg 3 fois par jour). Avec application simultanée de la correction des doses de médicaments n'est pas nécessaire.
Autres inhibiteurs de la protéase du VIH (substrats et inhibiteurs CYP3UNE4)
Recherche dans in vitro preuve que voriconazole peut inhiber le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH (p. ex. saquinavir, amprénavir et nelfinavir). Recherche dans in vitro a également montré que les inhibiteurs de la protéase du VIH peuvent inhiber le métabolisme du voriconazole.En cas d'utilisation simultanée du voriconazole avec des inhibiteurs de protéase du VIH, les patients doivent être surveillés afin d'identifier les effets toxiques possibles et / ou une action insuffisante. Une correction de dose peut être requise.
Cimétidine (inhibiteur non spécifique CYP450, augmente le pH du suc gastrique)
La cimétidine (400 mg deux fois par jour) provoque une augmentationmune main AUC voriconazole de 18% et 23%, respectivement. La correction de la dose avec application simultanée n'est pas requise.
Ranitidine (augmente le pH du suc gastrique)
La ranitidine (150 mg deux fois par jour) n'a pas d'effet significatif sur Cmune main AUC voriconazole. La correction de la dose de voriconazole n'est pas requise.
Antibiotiques du groupe des macrolides
Erythromycine (inhibiteur CYP3UNE4) à la dose de 1 g 2 fois par jour et azithromycine à la dose de 500 mg une fois par jour n'a pas d'effet significatif sur Cmune main AUC voriconazole. L'effet des macrolides sur la pharmacocinétique du voriconazole n'a pas été étudié. La correction de la dose avec application simultanée n'est pas requise.
Prednisolone (substrat CYP3UNE4)
Le voriconazole augmente Cmune main AUC prednisolone (60 mg une fois) de 11% et 34%, respectivement. La correction de la dose avec application simultanée n'est pas requise.
Digoxine (substrat de la glycoprotéine P)
Le voriconazole n'a pas d'effet significatif sur Cmune main AUC digoxine (lorsqu'elle est administrée à la dose de 0,25 mg une fois par jour). La correction des doses avec application simultanée n'est pas requise.
Acide mycophénolique (substrat UDF-glucuronyltransférase)
Le voriconazole n'affecte pas Cmune main AUC acide mycophénolique (1 g une fois). La correction de la dose avec application simultanée n'est pas requise.