Doxorubicin-RONC - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Hat antimitotische und antiproliferative Wirkung. Der Wirkungsmechanismus ist die Wechselwirkung mit der DNA, die Bildung von freien Radikalen und die direkte Einwirkung auf die Membran von Zellen mit der Unterdrückung der Synthese von Nukleinsäuren. Die Zellen sind in den S- und G2-Phasen gegenüber dem Wirkstoff empfindlich.

Pharmakokinetik:

Die Absorption ist hoch, die Verteilung ist relativ gleichmäßig. Durch die Blut-Hirn-Schranke dringt die Verbindung nicht ein. Die Verbindung mit Plasmaproteinen beträgt etwa 75%.

Metabolisiert in der Leber unter Bildung eines aktiven Metaboliten von Doxorubicinol.

Die enzymatische Reduktion von Doxorubicin unter dem Einfluss von Oxidasen, Reduktasen und Dehydrogenasen führt zur Bildung von freien Radikalen, die zur Manifestation der kardiotoxischen Wirkung beitragen können. Nach intravenöser Verabreichung verschwindet schnell aus dem Blut, Konzentration in der Leber, Nieren, Herzmuskel, Milz, Lunge. Die Halbwertszeit beträgt 20-48 h für Doxorubicin und Doxorubicinol. Ausscheidung: mit Galle - 40% unverändert für 7 Tage, Nieren - 5-12% Doxorubicin und seine Metaboliten für 5 Tage.

Indikationen:Brustkrebs, kleinzelligem Lungenkrebs, Mesotheliom, Speiseröhrenkrebs, Magenkrebs, primären hepatozellulären Krebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs (Insulinom), Karzinoid, bösartige Kopf-Hals-Tumoren, Schilddrüsenkrebs, malignes Thymom, Eierstockkrebs, Keimzelltumoren des Hodens, Krebs Prostatakrebs, Blasenkrebs (Behandlung und Prävention von Rückfällen nach der Operation), Endometriumkarzinom, Gebärmutterhalskrebs, Gebärmutter-Sarkom, Weichteilsarkom, Ewing-Sarkom, osteogenes Sarkom, Rhabdomyosarkom, Neuroblastom, Wilms-Tumor, Kaposi-Sarkom, akute lymphatische Leukämie, akut myeloblastische Leukämie, chronische lymphatische Leukämie, Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphome, multiples Myelom.

Kontraindikationen:

- Perhöhte Empfindlichkeit gegenüber Doxorubicin oder anderen Komponenten des Arzneimittels sowie gegenüber anderen Anthracyclinen und Anthracenedionen;

- Schwangerschaft und die Zeit des Stillens.

Intravenöse Verabreichung ist kontraindiziert, wenn:

- schwere Myelosuppression;

- schwere Leberfunktionsstörung;

- schwere Herzinsuffizienz und Arrhythmien;

- Kürzlich erlitt Myokardinfarkt;

- vorherige Therapie mit anderen Anthracyclinen oder Anthracenedionen in den limitierenden Gesamtdosen;

- akute Virusinfektionen (einschließlich mit Windpocken, Herpes Zoster).

Die Einführung in die Blase ist kontraindiziert, wenn:

- invasive Tumoren mit Eindringen in die Blasenwand;

- Harnwegsinfektion;

- Entzündung der Blase.

Vorsichtig:Patienten mit Risikofaktoren für Kardiotoxizität; Patienten, die zuvor intensive Chemotherapie, Kinder, ältere Patienten, Patienten mit Ulcus pepticum des Magens und Zwölffingerdarm (mit intraarterieller Injektion) erhalten; mit Adipositas, mit Tumorinfiltration des Knochenmarks (Sie müssen möglicherweise die Anfangsdosen reduzieren oder die Intervalle zwischen den Dosen erhöhen); bei Kombination mit Antitumortherapie sowie in Kombination mit Strahlentherapie; wenn die Leberfunktion mild und gemäßigt ist; mit Hyperurikämie; wenn die Knochenmarkhämatopoese unterdrückt wird; bei der Gicht (einschließlich in der Anamnese); mit parasitären und infektiösen Erkrankungen viraler, pilzlicher oder bakterieller Art.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Doxorubicin ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Bei Bedarf sollte während der Stillzeit das Stillen eingestellt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten zuverlässige Methoden der Empfängnisverhütung mit Doxorubicin verwenden.

In experimentellen Studien wurden teratogene und embryotoxische Wirkungen von Doxorubicin nachgewiesen.

Dosierung und Verabreichung:

Intravenös, intravesikal oder intraarteriell.

Das Medikament Doxorubicin kann als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Zytostatika in unterschiedlichen Dosen je nach dem Schema der Therapie verwendet werden. Zur individuellen Dosisauswahl sollte auf die Literatur verwiesen werden.

Intravenöse Verabreichung

- als Monotherapie beträgt die empfohlene Dosis pro Zyklus 60-75 mg / m² mit einem Intervall von 3-4 Wochen. Normalerweise wird das Medikament einmal während des Zyklus verabreicht; die zyklische Dosis kann jedoch in mehrere Verabreichungen aufgeteilt werden (z. B. verabreicht für die ersten drei aufeinanderfolgenden Tage alle 4 Wochen oder am ersten und achten Tag des Zyklus alle 3 Wochen);

- Um die toxische Wirkung von Doxorubicin, vor allem Kardiotoxizität, zu reduzieren, eine wöchentliche Behandlung von 10-20 mg / m²;

- in Kombination mit anderen antineoplastischen Mitteln Doxorubicin wird in einer zyklischen Dosis von 30-60 mg / m verabreicht² alle 3-4 Wochen.

Die Gesamtdosis von Doxorubicin sollte 550 mg / m nicht überschreiten².

Bei Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie in der Lunge und im Mediastinum erhalten haben oder die mit anderen kardiotoxischen Arzneimitteln behandelt wurden, sollte die Gesamtdosis von Doxorubicin 400 mg / m² nicht überschreiten.

Verletzung der Funktion der Leber.

Bei Patienten mit Hyperbilirubinämie sollte die Doxorubicindosis entsprechend der Gesamtbilirubinkonzentration reduziert werden:

- Wenn der Serum-Bilirubinspiegel 1,2-3 mg / dl beträgt, sollte die verabreichte Dosis um 50% der empfohlenen Dosis reduziert werden;

- Wenn der Bilirubinspiegel im Serum mehr als 3 mg / dl beträgt, sollte die verabreichte Dosis um 75% der empfohlenen Dosis reduziert werden.

Andere spezielle Patientengruppen.

Es wird empfohlen, bei Patienten, die zuvor eine massive Antitumortherapie erhalten haben, niedrigere Dosen oder längere Intervalle zwischen den Zyklen zu geben; in Kindern; bei älteren Patienten; bei Patienten mit Adipositas (wenn das Körpergewicht mehr als 130% des Idealwerts beträgt, wird die systemische Clearance von Doxorubicin verringert) sowie bei Patienten mit Tumorinfiltration des Knochenmarks.

Vorbereitung der Lösung für die intravenöse Verabreichung und ihre Verabreichung

Das Doxorubicin-Lyophilisat wird mit 0,9% Natriumchloridlösung oder Wasser zur Injektion gelöst. Die resultierende Lösung mit der erforderlichen Menge an Doxorubicin wird weiter mit 0,9% Natriumchloridlösung auf eine Konzentration von nicht mehr als 1 mg / 1 ml verdünnt. Das Arzneimittel wird intravenös langsam (innerhalb von 3 bis 10 Minuten) an die Injektionsöffnung der intravenöse Infusionssystem, während einer schnellen Infusion von 5% Dextroselösung oder 0,9% Natriumchloridlösung. Stellen Sie vor der Injektion sicher, dass die Nadel oder der Katheter genau in der Vene positioniert ist. Vermeiden Sie das Einführen in kleine Venen und Venen über den Gelenken; Es sollte darauf geachtet werden, dass keine Venenpunktion und nachfolgende Verabreichung von Doxorubicin an den Extremitäten erfolgt, wo Verletzungen der Venen- und Lymphdrainage vorliegen.

Einführung in die Blase.

Die empfohlene Dosis für die intravesikale Anwendung beträgt 30-50 mg pro Instillation, mit Intervallen zwischen den Verabreichungen von 1 Woche bis 1 Monat, abhängig vom Zweck der Therapie-Behandlung oder Prävention. Die empfohlene Konzentration der Lösung beträgt 1 mg / 1 ml Wasser zur Injektion oder 0,9% ige Lösung von Natriumchlorid. Nach Beendigung der Instillation, um eine gleichmßige Exposition des Arzneimittels gegenüber der Blasenschleimhaut zu gewährleisten, sollten sich die Patienten alle fünfzehn Minuten von einer Seite zur anderen wenden. In der Regel sollte das Medikament für 1-2 Stunden in der Blase sein. Am Ende der Instillation sollte der Patient die Blase entleeren.

Um eine übermäßige Verdünnung des Arzneimittels mit Urin zu vermeiden, sollten Patienten darauf hingewiesen werden, dass sie vor der Instillation 12 Stunden lang keine Flüssigkeit einnehmen sollten. Die systemische Absorption von Doxorubicin während des Einträufelns in die Blase ist sehr gering.

Bei den Manifestationen lokaler toxischer Wirkungen (chemische Zystitis, die Dysurie, Polyurie, Nildur, schmerzhaftes Wasserlassen, Hämaturie, Blasenbeschwerden, Nekrose der Blasenwand hervorrufen kann) sollte die Dosis, die für wiederholtes Einträufeln vorgesehen ist, in 50- 100 ml 0,9% ige Natriumchloridlösung.Besondere Aufmerksamkeit sollte Problemen gewidmet werden, die mit der Katheterisierung verbunden sind (z. B. mit Verstopfung der Harnröhre durch massive intravesikale Tumoren).

Intraarterielle Verabreichung.

Patienten mit hepatozellulärem Karzinom bieten intensive lokale Effekte bei gleichzeitiger Reduzierung der toxischen Gesamtwirkung Doxorubicin kann intraarteriell in die Hauptarterie der Leber in einer Dosis von 30-150 mg / m injiziert werden² mit einem Intervall von 3 Wochen bis 3 Monaten. Höhere Dosen sollten nur in jenen Fällen verwendet werden, wenn die extrakorporale Elimination des Medikaments gleichzeitig durchgeführt wird. Da diese Methode potentiell gefährlich ist und wenn sie verwendet wird, kann eine ausgedehnte Nekrose des Gewebes auftreten, die intraarterielle Verabreichung kann nur von Ärzten durchgeführt werden, die diese Technik beherrschen.

Nebenwirkungen:

Auf Seiten des Hämatopoiesesystems:

dosisabhängige, reversible Leukopenie und Neutropenie. Thrombozytopenie und Anämie sind ebenfalls möglich. Die Leukopenie erreicht normalerweise 10-14 Tage nach der Verabreichung des Medikaments ihren niedrigsten Wert, die Wiederherstellung des Blutbildes wird gewöhnlich am Tag 21 beobachtet.

Aus dem Herz-Kreislauf-System:

Sinustachykardie, Tachyarrhythmien, atrioventrikuläre Blockade, Bündelblockade, chronische Herzinsuffizienz (CHF), EKG-Veränderungen, asymptomatische Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion, Blutung, Blutwallungen auf der Gesichtshaut (bei schneller Gabe von Doxorubicin) Thromboembolische Komplikationen, einschließlich Lungenembolie (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang).

Die Manifestation der frühen (akuten) Kardiotoxizität von Doxorubicin ist in erster Linie Sinustachykardie und / oder Anomalien im EKG (unspezifische Veränderungen in ST-T-Wellen). Es können auch Tachyarrhythmien (einschließlich ventrikuläre Tachykardie), ventrikuläre Extrasystolen sowie Bradykardie, atrioventrikuläre Blockade, Bündelblockade auftreten. Das Auftreten dieser Phänomene ist nicht immer ein prognostischer Faktor für die Entwicklung einer später verzögerten Kardiotoxizität, sie sind selten klinisch signifikant und erfordern nicht die Abschaffung der Doxorubicin-Therapie. Spätere (verzögerte) Myokardschäden äußern sich in einer Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion ohne klinische Symptome und / oder Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Lungenödem, peripheres Ödem, Kardiomegalie und Hepatomegalie, Oligurie, Aszites, exsudative Pleuritis, Galopprhythmus) ). Auch subakute Erscheinungen (Perikarditis / Myokarditis) können festgestellt werden. Die schwerste Form der Anthrazyklin-induzierten Kardiomyopathie ist das lebensbedrohliche CHF, eine Toxizität, die die kumulative Dosis des Medikaments begrenzt.

Auf Seiten des Verdauungssystems: Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis oder Ösophagitis (in schweren Fällen, Ulzeration der Schleimhäute des Magen-Darm-Trakt (GIT), Hyperpigmentierung der Mundschleimhaut, Bauchschmerzen, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt, Durchfall, Kolitis, Mukositis, Dehydratation. die Konzentration von Gesamtbilirubin und die Aktivität von "hepatischen" Transaminasen im Blutserum.

Aus dem Harnsystem: Färbung des Urins in Rot für 1-2 Tage nach der Verabreichung von Doxorubicin.

Von der Seite des Sehorgans: Konjunktivitis, Keratitis, Tränenfluss.

Aus dem Nervensystem: periphere Neuropathie (mit / bei der Verabreichung von Doxorubicin, üblicherweise in Kombination mit Cisplatin); Krämpfe und Koma (in Kombination mit Cisplatin oder Vincristin).

Von der Seite des Fortpflanzungssystems: Amenorrhoe (am Ende der Therapie erholt sich der Eisprung, aber vorzeitige Menopause kann auftreten); Oligospermie, Azoospermie (in einigen Fällen die Anzahl der Spermatozoen wird auf ein normales Niveau gebracht; Dies kann einige Jahre nach dem Ende der Therapie passieren).

Von der Haut und den Hautanhangsgebilden:

In den meisten Fällen entwickelt sich eine reversible vollständige Alopezie. Die Wiederaufnahme des Haarwachstums beginnt normalerweise 2-3 Monate nach Absetzen des Arzneimittels. Hyperpigmentierung der Haut und der Nägel, Lichtempfindlichkeit, Hautausschlag, Juckreiz, palmar-plantare Erythrodysästhesie (Kribbeln in den Händen und Füßen, gefolgt von Schmerzen, Rötung und Schwellung), Onycholyse kann auftreten. Einige Patienten, die nach der Verabreichung von Doxorubicin eine Strahlentherapie erhielten (gewöhnlich nach 4-7 Tagen), zeigten Überempfindlichkeit der gereizten Haut, Erythem mit Bildung von Vesikeln, Ödeme, starke Schmerzen, nasse Epidermis an Stellen, die den Bestrahlungsfeldern entsprachen.

Allergische Reaktionen: Dermatitis, Urtikaria, Hautrötung der Handflächen und Sohlen, Bronchospasmus, Anaphylaxie (selten).

Lokale Reaktionen: Oft gibt es eine erythematöse Streifenbildung entlang der Vene, in die die Infusion durchgeführt wurde, dann können lokale Phlebitis oder Thrombophlebitis auftreten. Auch kann sich Phlebosklerose entwickeln, insbesondere wenn Doxorubicin wird in eine kleine Vene wiedereingeführt. Wenn das Medikament in das umliegende Gewebe, lokale Schmerzen, schwere Entzündung des Unterhautgewebes und Gewebenekrose eintritt.

Mit intraarterieller VerabreichungZusätzlich zur systemischen Toxizität können Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre beobachtet werden (wahrscheinlich aufgrund von Reflux von Medikamenten in der Magenarterie); Einengung des Gallengangs aufgrund einer medikamenteninduzierten sklerosierenden Cholangitis; ausgedehnte Nekrose von perfundiertem Gewebe. Bei intravesikaler Injektion: chemische Zystitis (Dysurie, Polyurie, Nykturie, schmerzhaftes Wasserlassen, Hämaturie, Blasenbeschwerden, Nekrose der Blasenwand), Blasenverengung, Urinfärbung in Rot.

Andere: Unwohlsein, Asthenie, Fieber, Schüttelfrost, Hyperurikämie oder Nephropathie, verbunden mit erhöhter Harnsäurebildung, Anheftung von Sekundärinfektionen, septischem Schock, Entwicklung von akuter lymphozytärer oder myelozytischer Leukämie, Sepsis / Septikämie, Blutung.

Überdosis:

Eine akute Überdosierung von Doxorubicin kann zur Entwicklung einer schweren Myelosuppression (hauptsächlich Leukopenie und Thrombozytopenie), zu toxischen Wirkungen aus dem Gastrointestinaltrakt (hauptsächlich Mukositis) und zu akuten Myokardschäden führen.

Gegenmittel zu Doxorubicin ist unbekannt. Im Falle einer Überdosierung wird eine symptomatische Therapie empfohlen.

Interaktion:

Doxorubicin kann die Toxizität anderer Antitumormittel erhöhen, insbesondere Myelotoxizität und toxische Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Doxorubicin und anderen Zytostatika mit potentieller Kardiotoxizität (z. B. Fluorouracil und / oder Cyclophosphamid) erfordert eine sorgfältige Überwachung im Verlauf der Therapie.

Vor dem Hintergrund der Verwendung von Doxorubicin ist es möglich, das Phänomen der Hämorrhagie zu verstärken

Zystitis verursacht durch Cyclophosphamid und erhöhte Hepatotoxizität von Mercaptopurin.

Streptozocin erhöht die Halbwertszeit von Doxorubicin.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cyclosporin wird eine Erhöhung der Doxorubicin-Konzentration im Plasma und eine Erhöhung der myelotoxischen Wirkung beobachtet.

Cytarabin verstärkt, wenn es zusammen mit Doxorubicin angewendet wird, die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen.

Der Inhibitor der Cytochrom-P450-Enzyme (Cimetidin) kann den Metabolismus von Doxorubicin verlangsamen, was zu erhöhten toxischen Wirkungen führt.

Induktoren von Cytochrom-P450-Enzymen (Phenobarbital) kann den Metabolismus von Doxorubicin beschleunigen und die Wirksamkeit der Therapie reduzieren.

Die Verabreichung von Paclitaxel an Doxorubicin kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Doxorubicin und / oder seiner Metaboliten im Plasma führen. Dieser Effekt ist minimal, wenn Doxorubicin auf Paclitaxel anwenden.

Doxorubicin verstärkt strahleninduzierte toxische Wirkungen auf Myokard, Schleimhäute, Haut und Leber.

Progesteron verstärkt Doxorubicin-induzierte Neutropenie und Thrombozytopenie.

Vor dem Hintergrund der Verwendung von Blockern von "langsamen" Calciumkanälen erhöht sich das Risiko einer Kardiotoxizität von Doxorubicin; bei gleichzeitiger Anwendung erfordert Überwachung der Herzfunktionen.

Urikozurische Antidot-Medikamente erhöhen das Risiko, an Nephropathie zu erkranken.

Hepatotoxische Arzneimittel, die die Leberfunktion verschlechtern, können die Toxizität von Doxorubicin erhöhen.

Doxorubicin sollte nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Kontakt mit alkalischen Lösungen nicht zulassen, da dies zur Hydrolyse von Doxorubicin führen kann. Pharmazeutisch inkompatibel mit Heparin, Dexamethason, Fluorouracil, Hydrocortison, Natriumsuccinat, Aminophyllin, Cephalothin, anderen Antitumorwirkstoffen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Lebendvirus-Impfstoffen ist es möglich, den Replikationsprozess des Impfvirus zu intensivieren, seine Nebenwirkungen zu erhöhen und / oder die Produktion von Antikörpern im Körper des Patienten als Reaktion auf die Einführung des Impfstoffes zu reduzieren. Die Impfung wird empfohlen, einige Zeit nach dem Ende der Behandlung durchgeführt zu werden: das Intervall variiert von 3 Monaten. bis zu 1 Jahr.

Spezielle Anweisungen:

Die Verabreichung von Doxorubicin sollte unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Anwendung von Zytostatika erfolgen.

Eine permanente Überwachung möglicher toxischer Wirkungen während der Behandlung mit Doxorubicin ist zwingend erforderlich.

Um das Risiko einer toxischen Herzschädigung zu reduzieren, wird empfohlen, vor und während der Doxorubicin-Therapie eine regelmäßige Überwachung seiner Funktion zu empfehlen, einschließlich der Beurteilung der linksventrikulären Ejektionsfraktion aus Echokardiographie oder Mehrkanal-Radioisotopenangiographie und EKG-Überwachung. Eine frühe klinische Diagnose von Herzversagen aufgrund der Verwendung des Arzneimittels ist sehr wichtig für seine erfolgreiche Behandlung. Wenn Anzeichen einer chronischen Kardiotoxizität festgestellt werden, wird die Behandlung mit Doxorubicin sofort beendet. Die akute Kardiotoxizität ist in den meisten Fällen vorübergehend (reversibel) und wird normalerweise nicht als Indikation für die Abschaffung der Doxorubicintherapie angesehen.

Die späte (verzögerte) Kardiotoxizität (Kardiomyopathie) hängt von der Gesamtdosis ab. Die Wahrscheinlichkeit einer Myokarddysfunktion beträgt etwa 1-2% bei einer Gesamtdosis von 300 mg / m²; Die Wahrscheinlichkeit dafür steigt langsam bei einer kumulativen Gesamtdosis von 450-550 mg / m². Dann erhöht sich das Risiko, eine kongestive Herzinsuffizienz zu entwickeln, dramatisch. Daher wird empfohlen, die Gesamtdosis von 550 mg / m nicht zu überschreiten².

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:In Anbetracht dessen, dass Übelkeit, Erbrechen, Tränenfluss und andere Symptome, die den Allgemeinzustand beeinflussen, vom Autofahren und Arbeiten mit anderen Mechanismen während der Behandlung, wird empfohlen, auf die Verwendung von Doxorubicin-RONTS® bei Patienten zu verzichten.

Formfreigabe / Dosierung:Lyophilisat zur Herstellung einer Lösung für die intravaskuläre und intravesikale Verabreichung von 10 mg und 50 mg.

Verpackung:

Für 10 mg oder 50 mg in Flaschen verschlossen mit Stopfen aus Brombutyl-Kautschuk unter Einlauf mit Aluminiumkappen oder Aluminiumkappen mit Kunststoffeinsätzen.

Eine Flasche in einer Pappschachtel mit Gebrauchsanweisung.

Lagerbedingungen:

Bei einer Temperatur von 15 bis 25 ° C an einem trockenen Ort vor Licht geschützt.

Von Kindern fern halten!

Haltbarkeit:

2 Jahre.

Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-002524

Datum der Registrierung:07.07.2014

Datum der Stornierung:2019-07-07

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:RNTS, benannt nach N.N. Blokhin RAMS RNTS, benannt nach N.N. Blokhin RAMS Russland

Hersteller: & nbsp;

RNTS, benannt nach N.N. Blokhin RAMS Russland

Darstellung: & nbsp;Ромфарма ОООРомфарма ООО

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;07.01.2016

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Doxorubicin-RONTs® (Doxorubicin-Ronc®)