Gemcitabin - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Antitumormittel, Antimetabolit der Gruppe der Pyrimidinanaloga, unterdrückt die Synthese von DNA. Es zeigt Cyclospezifität, indem es in Phasen auf Zellen einwirkt S und G1 / S. Metabolisiert in der Zelle durch die Wirkung von Nucleosidkinasen zu aktiven Diphosphat- und Triphosphat-Nucleosiden. Diphosphat-Nukleoside hemmen die Wirkung der Ribonukleotid-Reduktase (das einzige Enzym, das die Bildung von Desoxynukleosid-Triphosphaten für die DNA-Synthese katalysiert). Triphosphat-Nukleoside können in die DNA-Kette (in geringerem Ausmaß, RNA) eingefügt werden, was zum Aufhören der weiteren DNA-Synthese und programmierten Zell-Lyse (Apoptose) führt.

Gemcitabin ist auch in Konzentrationen, die niedriger als zytotoxisch sind, ein starkes Radiosensibilisierungsmittel.

Pharmakokinetik:

Die maximale Plasmakonzentration von Gemcitabin (von 3,2 μg / ml bis 45,5 μg / ml) wird 5 Minuten nach Ende der Infusion erreicht. Pharmakokinetische Analysen von Studien mit Einzel- und Mehrfachdosen zeigen, dass das Verteilungsvolumen weitgehend vom Geschlecht abhängt. Die Bindung von Gemcitabin an Plasmaproteine ist vernachlässigbar.

Im Organismus Gemcitabin schnell metabolisiert durch Cytidindeaminase in der Leber, Nieren, Blut und anderen Geweben, was zur Bildung von Gemcitabin Mono-, Di- und Triphosphate (dTdCMP, dFdCDP und dFdCTP), von denen aktiv betrachtet wird dFdCDP und dFdCTP.

Gemcitabin wird schnell aus dem Körper ausgeschieden, hauptsächlich als inaktiver Metabolit von 2'-Desoxy-2 ', 2'-Difluorouridin. Weniger als 10% der intravenösen Dosis werden im Urin in Form eines unveränderten Arzneimittels nachgewiesen. Systemclearance, die von ungefähr 30 l / h / m reicht² bis zu 90 l / h / m², hängt von Alter und Geschlecht ab.

Die Halbwertszeit liegt zwischen 42 Minuten und 94 Minuten. Vorbehaltlich der Einhaltung Nach dem empfohlenen Dosierungsschema tritt die vollständige Ausscheidung von Gemcitabin innerhalb von 5 bis 11 Stunden nach Beginn der Infusion auf. Bei einmal wöchentlicher Verabreichung Gemcitabin reichert sich nicht im Körper an.

Kombinationstherapie mit Gemcitabin und Paclitaxel

Mit der kombinierten Verabreichung von Gemcitabin und Paclitaxel ändert sich die Pharmakokinetik der Medikamente nicht.

Kombinationstherapie mit Gemcitabin und Carboplatin

Bei der gemeinsamen Verabreichung von Gemcitabin und Carboplatin ändert sich die Pharmakokinetik von Gemcitabin nicht.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Ein Nierenversagen von leichtem bis mittlerem Grad (Kreatinin-Clearance 30-80 ml / min) beeinflusst die Pharmakokinetik von Gemcitabin nicht signifikant.

Indikationen:

- Lokal fortgeschrittener oder metastasierter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs als Erstlinientherapie in Kombination mit Cisplatin und in Monotherapie bei älteren Patienten mit einem funktionellen Status gleich 2.

- nicht resektabler, lokal-rezidivierender oder metastasierender Brustkrebs nach neoadjuvanter und / oder adjuvanter Therapie mit Anthrazyklinen bei fehlenden Kontraindikationen für ihre Verschreibung im Rahmen einer Kombinationstherapie mit Paclitaxel.

- Lokal verteilter oder metastasierter urothelialer Krebs (Blasenkrebs, Nierenbecken, Harnleiter, Urethra).

- Lokal oder metastasierendem epithelialem Ovarialkarzinom als Monotherapie oder in Kombination mit Carboplatin bei Patienten mit Progression der Erkrankung nach der ersten Behandlungslinie mit platinhaltigen Arzneimitteln.

- Lokal oder metastasierendem Pankreaskarzinom.

- Lokal oder metastasierend Gebärmutterhalskrebs.

Gemcitabin in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antitumorwirkstoffen ist bei progressivem kleinzelligem Lungenkrebs, progressivem rezidivierendem Hodenkrebs und Gallengangskrebs aktiv.

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile,

- Schwangerschaft und Stillen,

- Kinder unter 18 Jahren (Mangel an ausreichenden Daten über Wirksamkeit und Sicherheit).

Vorsichtig:

Wenn die Leber- und / oder Nierenfunktion beeinträchtigt ist, wird die Hämatopoese des Knochenmarks unterdrückt (einschließlich auf dem Hintergrund der gleichzeitigen Bestrahlung oder Chemotherapie), Herz-Kreislauf-Erkrankungen, mit metastatischen Leberschäden, Hepatitis, Alkoholismus, mit gleichzeitiger Strahlentherapie, akute Infektionskrankheiten der viralen, pilzartige oder bakterielle Natur (einschließlich Windpocken, Gürtelrose).

Dosierung und Verabreichung:

Gemcitabin wird 30 Minuten lang intravenös tropfenweise verabreicht.

Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Monotherapie: Die empfohlene Dosis des Arzneimittels beträgt 1000 mg / m² an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-tägigen Zyklus.

Kombinationstherapie mit Pisaplatin: Die empfohlene Dosis des Arzneimittels beträgt 1250 mg / m² an den Tagen 1 und 8 jedes 21-Tage-Zyklus oder 1000 mg / m² an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-tägigen Zyklus. Cisplatinum wird in einer Dosis von 70 mg / m verabreicht² am 1. Tag des Zyklus vor dem Hintergrund der Wasserbelastung nach der Infusion von Gemcitabin.

Kombinationstherapie mit Carboplatin: Die empfohlene Dosis des Arzneimittels beträgt 1000 mg / m2 oder 1200 mg / m² an den Tagen 1 und 8 jedes 21-Tage-Zyklus. Carboplatin wird in einer Dosis verabreicht AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) 5,0 mg / ml * min am 1. Tag des Zyklus nach der Infusion von Gemcitabin.

Brustkrebs

Kombinationstherapie: Als Erstlinientherapie für den Krankheitsverlauf nach neoadjuvanter Therapie einschließlich Anthrazyklinen beträgt die empfohlene Dosis des Arzneimittels 1250 mg / m² am 1. und 8. Tag in Kombination mit Paclitaxel, das nach der Verabreichung von Gemcitabin in einer Dosis von 175 mg / m verabreicht wird² am 1. Tag jedes 21-tägigen Zyklus intravenös für ca. 3 Stunden abtropfen lassen.

Urothelial Krebs

Monotherapie: Die empfohlene Dosis des Arzneimittels beträgt 1250 mg / m² an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-tägigen Zyklus.

Kombinationstherapie: Die empfohlene Dosis des Arzneimittels beträgt 1000 mg / m² am 1., 8. und 15. Tag in Kombination mit Cisplatin, das in einer Dosis von 70 mg / m verabreicht wird² unmittelbar nach der Infusion von Gemcitabin am 1. oder 2. Tag jedes 28-tägigen Zyklus.

Epithelialer Eierstockkrebs

Monotherapie: Die empfohlene Dosis des Arzneimittels beträgt 800-1250 mg / m² am 1., 8. und 15. Tag jedes 28-Tage-Zyklus.

Kombinationstherapie: Die empfohlene Dosis des Arzneimittels beträgt 1000 mg / m² am 1. und 8. Tag in Kombination mit Carboplatin in einer Dosis AUC 4,0 mg / ml * min, die unmittelbar nach der Infusion von Gemcitabin am ersten Tag jedes 21-tägigen Zyklus injiziert wird.

Bauchspeicheldrüsenkrebs

Monotherapie: Die empfohlene Dosis des Arzneimittels beträgt 1000 mg / m² 1 Mal pro Woche für 7 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Pause. Dann wird das Medikament am 1., 8. und 15. Tag jedes 28-Tage-Zyklus verabreicht.

Gebärmutterhalskrebs (lokal fortgeschritten oder metastasierend).

Kombinierte Therapie.

Bei lokal fortgeschrittenem Krebs (neoadjuvant) und bei metastasierendem Krebs Gemcitabin wird in einer Dosis von 1250 mg / m verabreicht² am ersten und achten Tag jedes 21-Tage-Zyklus. Cisplatinum wird nach Verabreichung von Gemcitabin in einer Dosis von 70 mg / m verabreicht² am ersten Tag des Zyklus vor dem Hintergrund der Hyperhydratation.

Bei lokal fortgeschrittenem Krebs mit gleichzeitiger Strahlentherapie Gemcitabin wird einmal wöchentlich für 6 Wochen in einer Dosis von 125 mg / m verabreicht² mit der anschließenden (unmittelbar nach der Einführung von Gemcitabin) durch die Verabreichung von Cisplatin in einer Dosis von 40 mg / m² für 1-2 Stunden vor Beginn der Strahlentherapie. Die Strahlentherapie wird für 28 Fraktionen in einer einzigen fokalen Dosis von 1,8 Gy an 5 Tagen in der Woche bis zu einer Gesamtdosis von 50,4 Gy durchgeführt.

Die Veränderung der Dosis des Präparates in Zusammenhang mit den Erscheinungen der hämatologischen Giftigkeit

Beginn des Behandlungszyklus

Unabhängig von den Indikationen ist es vor jeder Verabreichung des Arzneimittels notwendig, die Anzahl der Thrombozyten und Granulozyten zu bestimmen.

Die Bedingung für die Einleitung der Behandlung ist eine absolute Anzahl von Neutrophilen von nicht weniger als 1500 / μl und eine Thrombozytenzahl von mindestens 100.000 / μl.

Wenn sich während des Behandlungszyklus eine hämatologische Toxizität entwickelt, kann die Gemcitabin-Dosis reduziert oder ihre Anwendung gemäß den folgenden Empfehlungen verschoben werden:

Änderung der Dosis von Gemcitabin, in Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatin bei der Behandlung von Blasenkrebs, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs eingesetzt

Die absolute Menge an Neutrophilen (in 1 μl)		Die Anzahl der Thrombozyten (in 1 μl)	% der Standarddosis
>1000	und	>100000	100
500-1000	oder	50000-100000	75
<500	oder	<50000	Verschieben Sie die Einführung * *

* Mit einer Erhöhung der Anzahl der Neutrophilen auf 500 / μl und Thrombozyten auf 50.000 / μl kann die Verabreichung von Gemcitabin als Teil des Zyklus fortgesetzt werden.

Änderung der Dosis von Gemcitabin, in Kombination mit Paclitaxel bei der Behandlung von Brustkrebs verwendet

Die absolute Menge an Neutrophilen (in 1 μl)		Die Anzahl der Thrombozyten (in 1 μl)	% der Standarddosis
≥1200	und	>75000	100
1000-<1200	oder	50000-75000	75
700-<1000	und	≥50000	50
<700	oder	<50000	Verschiebung der Einführung *

* Die Behandlung innerhalb des Zyklus wird nicht fortgesetzt. Die nächste Verabreichung von Gemcitabin erfolgt am 1. Tag des nächsten Zyklus, wenn die Menge der Neutrophilen auf mindestens 1500 / μl und die Thrombozyten auf 100.000 / μl erreicht sind

Änderung der Dosis von Gemcitabin, in Kombination mit Carboplatin bei der Behandlung von Eierstockkrebs verwendet.

Die absolute Menge an Neutrophilen (in 1 μl)		Die Anzahl der Thrombozyten (in 1 μl)	% der Standarddosis
>1500	und	≥100000	100
1000-<1500 .	oder	75000-100000	50
<1000	oder	<75000	Verschiebung der Einführung *

* Die Behandlung innerhalb des Zyklus wird nicht fortgesetzt. Die nächste Verabreichung von Gemcitabin erfolgt am 1. Tag des nächsten Zyklus, wenn die Menge an Neutrophilen auf mindestens 1500 / μl und Thrombozyten auf 100.000 / μl erreicht ist

Die Dosis von Gemcitabin im nächsten Zyklus sollte für alle Fälle um 25% gesenkt werden, wenn der vorangegangene Zyklus folgendes zeigte:

- Reduktion der absoluten Anzahl an Neutrophilen <500 / μl, länger als 5 Tage

- Reduktion der absoluten Anzahl an Neutrophilen <100 / μl, länger als 3 Tage

-Febrile Neutropenie

Abnahme der Thrombozytenzahl <25.000 / μl

Der Zyklus wurde wegen hämatologischer Toxizität um mehr als 1 Woche verzögert

Art der Verabreichung

Infusion Gemcitabin wird normalerweise von Patienten gut vertragen und kann ambulant durchgeführt werden. Im Falle einer Extravasation wird die Infusion unterbrochen und das Arzneimittel wird in eine andere Vene wieder aufgenommen. Nach der Einführung von Gemcitabin sollte der Patient für einige Zeit beobachtet werden.

Spezielle Patientengruppen

Patente mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion: benutzen Gemcitabin bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte mit Vorsicht genommen werden, da es keine ausreichenden Daten über die Verwendung des Arzneimittels in dieser Kategorie von Patienten gibt.Renalinsuffizienz von mittlerer oder mittlerer Schwere (glomeruläre Filtrationsrate von 30 ml / min bis 80 ml / min) hat keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Gemcitabin.

Ältere Patienten (> 65 Haustiere): Gemcitabin von Patienten über 65 Jahren gut vertragen. Spezifische Empfehlungen für die Änderung der Dosis des Medikaments für diese Population fehlen.

Kinder (<18 Jahre): Gemcitabin Es wird nicht empfohlen, Kindern unter 18 Jahren aufgrund unzureichender Informationen über die Sicherheit und Wirksamkeit des Medikaments in dieser Population zu verschreiben.

Empfehlungen für die Zubereitung einer Infusionslösung

Als Lösungsmittel wird nur 0,9% Natriumchloridlösung ohne Konservierungsmittel verwendet.

Zur Herstellung einer Infusionslösung wird der Inhalt der 200-mg-Flasche in mindestens 5 ml und 1 g in mindestens 25 ml einer 0,9% igen Natriumchloridlösung zur Injektion gelöst. Jede Ampulle wird vorsichtig geschüttelt, bis das Lyophilisat vollständig gelöst ist. Die resultierende Lösung sollte klar sein.

Die maximale Konzentration von Gemcitabin sollte 40 mg / ml nicht überschreiten. Lösungen, die mit einer Konzentration von mehr als 40 mg / ml hergestellt wurden, können von einer unvollständigen Auflösung begleitet sein.

Eine vorbereitete Gemcitabin-Lösung, die die gewünschte Dosis des Präparats enthält, wird vor der Verabreichung mit 0,9% iger Natriumchloridlösung zur Injektion in einer Menge verdünnt, die für eine 30-minütige intravenöse Infusion ausreicht.

Vor der parenteralen Verabreichung ist es notwendig, die hergestellte Lösung visuell auf mechanische Verunreinigungen und Verfärbungen zu überwachen.

Nebenwirkungen:

Nebenwirkungen, die häufiger als in Einzelfällen auftreten, sind nach der folgenden Abstufung aufgelistet; sehr oft (> 10%); oft (> 1% bis <10%); selten (> 0,1% bis <1%); selten (> 0,01% bis <0,1%); sehr selten (<0,01%).

Aus der Hämatopoese: oft - Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie; häufige febrile Neutropenie; sehr selten - Thrombozytose.

Auf Seiten des Verdauungssystems: sehr oft - Übelkeit, Erbrechen, erhöhte Aktivität von "Leber" Transaminasen (Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase), alkalische Phosphatase; oft - Anorexie, Durchfall, Verstopfung, Stomatitis, erhöhte Bilirubin-Konzentration; selten - erhöhte Aktivität von Gamma-Glutamyltransferase.

Aus dem Urogenitalsystem: sehr oft - Hämaturie und leichte Proteinurie; selten - Niereninsuffizienz, klinische Symptome ähnlich dem hämolytisch-urämischen Syndrom (vermindertes Hämoglobin, Thrombozytopenie, erhöhte Bilirubin-, Kreatinin-, Harnstoff- und / oder Laktatdehydrogenase im Blutserum).

Von der Haut und den Hautanhangsgebilden: sehr oft - Hautausschläge, begleitet von Juckreiz, Alopezie; oft - Hautjucken, verstärktes Schwitzen; selten Ulzeration, die Bildung von Blasen; sehr selten - schwere Hautreaktionen, einschließlich Desquamation und bullöse Eruptionen.

Aus dem Atmungssystem: sehr oft - Kurzatmigkeit; oft - Husten, Schnupfen; selten Bronchospasmus, interstitielle Pneumonie, Lungenödem; selten akutes Atemnotsyndrom.

Aus dem Herz-Kreislauf-System: selten - Senkung des Blutdrucks, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen.

Aus dem Nervensystem: oft - Kopfschmerzen, erhöhte Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit.

Andere: sehr oft - grippeähnliches Syndrom, periphere Ödeme; oft - Fieber, Schüttelfrost, Asthenie, Rückenschmerzen, Muskelschmerzen; manchmal Schwellungen im Gesicht; sehr selten - anaphylaktische Reaktionen.

Überdosis:

Das Antidot für Gemcitabin ist unbekannt. Mit der Einführung von Gemcitabin in Dosen bis zu 5700 mg / m² intravenös tropfen alle 2 Wochen 30 Minuten lang, das Ausmaß der Toxizität der Behandlung blieb akzeptabel. Bei Verdacht auf eine Überdosierung von Gemcitabin sollte der Grad der Zytopenie überwacht und gegebenenfalls eine Erhaltungstherapie verordnet werden.

Interaktion:

Spezifische Studien zu Gemcitabin-Interaktionen wurden nicht durchgeführt.

Strahlentherapie

Begleitende Strahlentherapie (gleichzeitig mit der Verabreichung von Gemcitabin oder in einem Intervall von <7 Tagen vor Beginn der Behandlung): In diesem Fall hängt die Toxizität der Behandlung von vielen Faktoren ab, einschließlich der Dosis von Gemcitabin und der Häufigkeit seiner Verabreichung. die Strahlendosis, die Methode der Strahlentherapie, die Art des bestrahlten Gewebes und sein Volumen. Es wurde gezeigt, dass Gemcitabin hat radiosensibilisierende Aktivität. In einer Studie erhielten Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs Gemcitabin in einer Dosis von 1000 mg / m² während 6 aufeinander folgenden Wochen in Kombination mit therapeutischer Bestrahlung im Brustbereich wurde eine signifikante Toxizität in Form von schweren und potentiell lebensbedrohlichen Entzündungen der Schleimhaut festgestellt, hauptsächlich Ösophagitis und Pneumonitis, insbesondere bei Patienten mit einer großen Gewebebestrahlung ( medianes Volumen bestrahlter Stoff 4795 cm³In nachfolgenden Studien konnte gezeigt werden, dass eine Kombination von niedrigeren Dosen von Gemcitabin und Strahlentherapie von den Patienten besser vertragen wird und sich durch ein vorhersagbares Toxizitätsprofil auszeichnet. So wurde in einer der Phase-II-Studien bei Patienten mit nicht-kleinzelliger Lungenkrebs-Strahlentherapie in einer Dosis von 60 Gy in Verbindung mit der Verabreichung von Gemcitabin (600 mg / m² 4 mal) und Cisplatin (80 mg / m² 2 mal) für 6 Wochen.

Sequenzielle Therapie (Pause> 7 Tage): Gemcitabin liegt mehr als 7 Tage vor der Strahlentherapie oder mehr als 7 Tage nach Beendigung der Bestrahlung aus bestehenden Daten nicht mit einer Zunahme der Toxizität zusammen, mit Ausnahme von mit der Verabreichung verbundenen Hautläsionen der Chemotherapie nach der Bestrahlung. Die Behandlung mit Gemcitabin kann 7 Tage nach der Bestrahlung oder nach Auflösung aller akuten Strahlenreaktionen begonnen werden.

Wie bei der gleichzeitigen oder sequenziellen Anwendung von Gemcitabin und Strahlentherapie kann durch Bestrahlung verletztes Gewebe bestrahlt werden (z. B. Ösophagitis, Colitis und Pneumonie).

Andere Arten der Interaktion

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Lebendvirusimpfstoffen ist es möglich, den Replikationsprozess des Impfvirus zu intensivieren, seine nachteiligen / nachteiligen Wirkungen zu erhöhen und / oder die Produktion von Antikörpern im Körper des Patienten als Reaktion auf die Einführung des Impfstoffes zu reduzieren.

Unvereinbarkeit

Studien zur Verträglichkeit von Gemcitabin wurden nicht durchgeführt. Mischen Gemcitabin mit anderen Arzneimitteln wird nicht empfohlen.

Spezielle Anweisungen:

Hinweis:

Nach der Verdünnung behält das Arzneimittel seine chemische und physikalische Stabilität für 28 Tage bei einer Temperatur von 2-8 ° C und bei Raumtemperatur in einer Glucose-Lösung von 5% oder einer Lösung von Natriumchlorid von 0,9% (0,1 mg / ml und 7,5 mg / ml). Aus mikrobiologischer Sicht sollte die vorbereitete Zubereitung sofort verwendet werden. In anderen Fällen kann das Arzneimittel nicht länger als 24 Stunden bei einer Temperatur von 2-8 ° C gelagert werden, es sei denn, die Verdünnung wurde unter zugelassenen aseptischen Bedingungen durchgeführt.

Formfreigabe / Dosierung:Lyophilisat zur Herstellung einer Lösung für Infusionen von 200 mg, 1000 mg.

Verpackung:

Fläschchen, Packungen aus Pappe.

Lagerbedingungen:Im dunklen Ort bei einer Temperatur von nicht höher als 25 ºC.

Haltbarkeit:

2 Jahre.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LSR-008341/10

Datum der Registrierung:18.08.2010 / 03.07.2014

Haltbarkeitsdatum:Unbegrenzt

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:ARS, LLC ARS, LLC Russland

Hersteller: & nbsp;

VMG Pharmaceuticals, Privat AG Indien

Darstellung: & nbsp;ARS, LLCARS, LLC

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;21.03.2017

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Gemcitabin (Gemcitabin)