Vemurafenib (Vemurafenibum)

Pharmakodynamik Pharmakokinetik Hinweise Vorsichtig Kontraindikationen Dosierung und Verwaltung Nebenwirkungen
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Klinische und pharmakologische Gruppe: & nbsp;

Antineoplastische Mittel

In der Formulierung enthalten
  • Zelborab®
    Pillen nach innen 
    Hoffmann-La Roche AG     Schweiz
    • АТХ:

    L.01.X.E   Proteinkinase-Inhibitoren

    L.01.X.E.15   Vemurafenib

    Pharmakodynamik:

    Ein antineoplastisches Mittel, ein Proteinkinase-Inhibitor. Vemurafenib ist ein oraler Inhibitor von Serin-Threonin-Kinase mit niedrigem Molekulargewicht, der durch das BRAF-Gen (v-raf murines Sarkom, virales Onkogen-Homolog B1) kodiert wird. Als Folge von Mutationen im Gen BRAF, die zum Ersatz der Aminosäure Valin an Position 600 führen, konstitutive Aktivierung des onkogenen Proteins BRAF und folglich Zellproliferation in Abwesenheit von Wachstumsfaktoren.

    Nach biochemischen Studien Vemurafenib ist ein potenter Inhibitor von BRAF-Kinasen mit aktivierenden Mutationen im Codon 600.

    Pharmakokinetik:

    Vemurafenib ist eine Substanz mit geringer Löslichkeit und geringer Permeabilität (Klasse 4 gemäß dem biopharmazeutischen Klassifizierungssystem). Die pharmakokinetischen Parameter von Vemurafenib wurden durch nicht-kompartimentelle Analyse sowie durch populationspharmakokinetische Analyse beurteilt. Die Pharmakokinetik von Vemurafenib ist dosisabhängig im Dosisbereich von 240 bis 960 mg bei zweimal täglicher Einnahme. Die Linearität der Pharmakokinetik wird auch durch die Daten der populationspharmakokinetischen Analyse bestätigt.

    Absaugung

    Die absolute Bioverfügbarkeit von Vemurafenib für 240 mg Tabletten ist nicht bekannt. Wenn Sie Vemurafenib in einer Dosis von 960 mg zweimal täglich einnehmen, ist die mittlere Zeit, um C zu erreichenmax ist ungefähr 4 Stunden. Bei wiederholter Einnahme von Vemurafenib in einer Dosis von 960 mg zweimal täglich wird eine Akkumulation des Arzneimittels beobachtet, die durch eine hohe interindividuelle Variabilität gekennzeichnet ist. Durchschnittliche AUC0-8 Stunden und Cmax (± Standardabweichung) am Tag 1 waren 22,1 ± 12,7 μg × h / ml bzw. 4,1 ± 2,3 μg / ml. Während der nicht-kompartimentellen Analyse erhöhte sich die AUC bei einer zweimal täglichen Einnahme von 960 mg Vemurafenib 15-17 Mal am Tag 15 im Vergleich zur AUC nach einem Tag, Cmax für 15 Tage um 13-14 mal im Vergleich zu C erhöhtmax in 1 Tag. Im Gleichgewichtszustand AUC0-8h und Cmax waren 380,2 ± 143,6 ug × h / ml bzw. 56,7 ± 21,8 ug / ml.

    Fettreiche Nahrung erhöht die Exposition von Vemurafenib mit einer Einzeldosis von 960 mg. Durchschnittliche geometrische Parameter Cmax und AUC erhöht mit Einnahme von Vemurafenib mit Nahrung im Vergleich zu Fasten bei 2,5 und 4,7 mal. Median Tmax erhöht von 4 Stunden auf 8 Stunden mit einer einzigen Dosis von Vemurafenib mit Nahrung. Es liegen keine Daten zur Wirkung der Nahrungsaufnahme auf die Exposition von Vemurafenib im Gleichgewichtszustand vor. Eine längere Verabreichung von Vemurafenib auf nüchternen Magen kann zu einer signifikanten Verringerung der Exposition von Vemurafenib im Gleichgewichtszustand im Vergleich zur Einnahme von Vemurafenib mit Nahrungsmitteln führen kurz vor dem Essen. Es ist zu erwarten, dass bei einer unregelmäßigen Aufnahme von Vemurafenib auf nüchternen Magen sich die Exposition von Vemurafenib in einem Gleichgewichtszustand aufgrund des hohen Grades der Akkumulation von Vemurafenib im Gleichgewichtszustand nur unwesentlich ändert. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vemurafenib in Studien zu Studienbeginn wurde bei Patienten untersucht, die dieses Arzneimittel einnehmen Vemurafenib beide mit Essen und getrennt von der Nahrungsaufnahme.

    Es ist möglich, die Exposition von Vemurafenib in Abhängigkeit von der Zusammensetzung, dem Volumen und der Acidität (pH) der gastrointestinalen Flüssigkeit, der Motilität und der Zeit des Passierens der Nahrung, der Zusammensetzung der Galle zu ändern.

    In einem Gleichgewichtszustand (erreicht am 15. Tag bei 80% der Patienten) ist die durchschnittliche Exposition von Vemurafenib im Blutplasma über 24 Stunden stabil, wie aus dem durchschnittlichen Plasmakonzentrationsverhältnis vor und nach 2-4 Stunden nach der Morgendosis hervorgeht. gleich 1, 13.

    Nach oraler Verabreichung beträgt die Absorptionsgeschwindigkeit bei Patienten mit metastasierendem Melanom 0,19 Stunden-1 (interindividuelle Variabilität ist 101%).

    Verteilung

    Vemurafenib zeichnet sich durch eine hohe Bindung an menschliche Plasmaproteine ​​aus in vitro (mehr als 99%). Laut Bevölkerungsanalyse ist der scheinbare Vd Vemurafenib bei Patienten mit metastasiertem Melanom beträgt 91 Liter (interindividuelle Variabilität beträgt 64,8%).

    Stoffwechsel

    Isozyme CYP3A4 - das Hauptenzym, das am Metabolismus von Vemurafenib beteiligt ist in vitro. Beim Menschen wurden auch Konjugationsprodukte mit Glucuronsäure und Glykosylierungsprodukten gefunden. Das Verhältnis von Vemurafenib und seinen Metaboliten wurde in einer klinischen Studie des Stoffwechsels nach einer Einzeldosis Vemurafenib mit untersucht 14C-radioaktive Markierung.Im Plasma ist das Medikament überwiegend unverändert (> 95%) enthalten, während Metabolite ≤ 5% sind.

    Ausscheidung

    Laut der Bevölkerungsanalyse beträgt die scheinbare Clearance von Vemurafenib bei Patienten mit metastasiertem Melanom 29,3 Liter pro Tag (interindividuelle Variabilität beträgt 31,9%), Median Die Halbwertszeit von Vemurafenib beträgt 51,6 Stunden (der Bereich der Einzelwerte zwischen dem 5. und 95. Perzentil beträgt 29,8-119,5 Stunden).

    Nach der Untersuchung der Stoffbilanz werden durchschnittlich 95% der Vemurafenib-Dosis innerhalb von 18 Tagen ausgeschieden. Die meisten (94%) Vemurafenib in unveränderter Form und seine Metaboliten werden über den Darm, weniger als 1% über die Nieren ausgeschieden. Die Entfernung des Arzneimittels mit der Gallenflüssigkeit kann eine wichtige Art der Ausscheidung sein. Da jedoch die absolute Bioverfügbarkeit des Arzneimittels unbekannt ist, kann auch der Wert der Beeinflussung der hepatischen und renalen Ausscheidung auf die Clearance des Arzneimittels in unveränderter Form nicht abgeschätzt werden. Vemurafenib ist ein Substrat und ein Inhibitor von P-Glykoprotein in vitro.

    Pharmakokinetik in bestimmten Patientengruppen

    Nach den Ergebnissen einer Population hat die pharmakokinetische Analyse des Patientenalters keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Vemurafenib.

    Nach den Ergebnissen der populationspharmakokinetischen Analyse bei Männern ist die scheinbare Clearance des Medikaments um 17% größer und die scheinbare Vd - um 48% im Vergleich zu Frauen. Allerdings sind die Unterschiede in der Exposition von Vemurafenib relativ gering, was darauf hindeutet, dass es nicht notwendig ist, die Dosis des Medikaments in Abhängigkeit von Geschlecht, Body-Mass-Index oder Körpergewicht des Patienten anzupassen.

    Studien zur Pharmakokinetik von Vemurafenib bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht durchgeführt.

    Nach den Ergebnissen der populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit metastasierendem Melanom hat eine leichte und mäßige Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance> 40 ml / min) keinen Einfluss auf die scheinbare Clearance von Vemurafenib. Klinische Daten und pharmakokinetische Daten bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz reichen nicht aus, um die Notwendigkeit einer Dosisanpassung zu ermitteln.

    Vemurafenib wird hauptsächlich mit der Galle ausgeschieden. Nach den Ergebnissen der populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit metastasiertem Melanom, eine Zunahme der Aktivität Aspartat-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase bis zu einem Wert, der dreimal höher ist als die Obergrenze der Norm, beeinträchtigt nicht die scheinbare Clearance von Vemurafenib. Klinische Daten und Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz reichen nicht aus, um die Auswirkung von metabolischem oder exkretorischem Leberungleichgewicht auf die Pharmakokinetik von Vemurafenib zu bestimmen.

    Indikationen:

    Inoperables oder metastasiertes Melanom mit BRAF-V600-Mutation bei erwachsenen Patienten in Form einer Monotherapie.

    ICD-10

    II.C43-C44.C43   Bösartiges Hautmelanom

    Kontraindikationen:

    - Überempfindlichkeit gegen Vemurafenib und andere Komponenten des Arzneimittels in der Anamnese;

    - schweres Nierenversagen;

    - schwerer Grad der Leberinsuffizienz;

    - nicht-manipulierbare Korrektur des Wasser-Elektrolyt-Gleichgewichts (einschließlich des Magnesiumgleichgewichts);

    - Syndrom des verlängerten QT-Intervalls;

    - Korrigiertes QT-Intervall (QTc)> 500 ms vor Beginn der Therapie;

    - Einnahme von Medikamenten, die die Verlängerung des QT-Intervalls fördern;

    - Schwangerschaft;

    - die Zeit des Stillens;

    - Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren (Wirksamkeit und Sicherheit der Nutzung nicht festgelegt).

    Vorsichtig:

    Gleichzeitige Verabreichung mit Warfarin, potenten Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4-Isoenzym-, Glucuronierungs- und / oder Transportproteinen (einschließlich P-Glykoprotein), Arzneimitteln, die Substrate des Isoenzyms CYP1A2 sind.

    Schwangerschaft und Stillzeit:

    Kontraindiziert in der Schwangerschaft und Stillzeit.

    Dosierung und Verabreichung:

    Die empfohlene Dosis des Arzneimittels ist 960 mg (4 Tabletten von 240 mg) 2 mal täglich (Tagesdosis ist 1920 mg), innen. Eine Droge kann sowohl während der Mahlzeiten als auch getrennt von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden, jedoch sollte eine langfristige Verabreichung beider Fasten-Dosen vermieden werden.

    Die Tablette sollte als Ganzes geschluckt und mit Wasser abgewaschen werden. Kauen oder mahlen Sie die Tablette nicht.

    Dauer der Droge

    Wenn Anzeichen für ein Fortschreiten der Krankheit vorliegen, medikamentöse Therapie sollte eingestellt werden. Bei Entwicklung einer nicht tolerierbaren Toxizität sollte die medikamentöse Therapie ausgesetzt oder abgebrochen werden (Tabellen 1 und 2).

    Verpasste Dosen

    Wenn die nächste Dosis vergessen wird, kann sie später zweimal täglich eingenommen werden, wobei jedoch die Zeitspanne zwischen der Einnahme der versäumten Dosis und der Einnahme der nächsten Dosis mindestens 4 Stunden betragen sollte. Nehmen Sie beide Dosen der Droge zur gleichen Zeit.

    Erbrechen

    Wenn nach der Einnahme von Vemurafenib Erbrechen auftritt, nehmen Sie keine zusätzliche Dosis ein und setzen Sie die Behandlung wie gewohnt fort.

    Dosis ändern

    Wenn unerwünschte Reaktionen auftreten oder wenn das QT - Intervall verlängert wird, korrigiert um die Herzfrequenz (QTc) kann eine Dosisreduktion, eine vorübergehende Unterbrechung oder ein Absetzen des Arzneimittels erforderlich sein Vemurafenib (Tabellen 1 und 2).

    Reduzieren Sie die Dosis des Medikaments nicht unter 480 mg 2-mal täglich.

    Mit der Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen der Haut wird empfohlen, die Behandlung ohne Dosisanpassung fortzusetzen.

    Tabelle 1. Änderung der Dosis in Abhängigkeit vom Schweregrad der Nebenwirkungen

    Schwere der Nebenwirkungen *

    Empfohlene Taktik für die Dosis des Medikaments

    Grad 1 oder Grad 2 (tragbar)

    Setzen Sie fort, die Droge in einer Dosis von 960 Mg 2mal pro Tag zu nehmen.

    Grad 2 (unerträglich) oder Grad 3

    Die erste Manifestation von Nebenwirkungen von 2 oder 3 Schweregrad

    Unterbrechen Sie die Einnahme des Medikaments, bis die Schwere der Nebenwirkungen auf 0-1 reduziert ist. Setzen Sie das Medikament in einer Dosis von 720 mg 2-mal täglich (oder in einer Dosis von 480 mg 2-mal täglich, wenn die Dosis zuvor reduziert wurde).

    Die zweite Manifestation von Nebenwirkungen von 2 oder 3 Grad oder deren Retention nach der Suspension der Therapie

    Unterbrechen Sie die Einnahme des Medikaments, bis der Schweregrad der Nebenwirkungen auf einen Wert von 0-1 reduziert ist. Setzen Sie das Medikament in einer Dosis von 480 mg fort 2 mal am Tag (oder die Einnahme des Medikaments beenden, wenn die Dosis zuvor auf 480 mg reduziert wurde 2 mal am Tag).

    Die dritte Manifestation von Nebenwirkungen von 2 oder 3 Grad oder deren Erhaltung nach der 2. Dosisreduktion

    Hör auf, die Droge einzunehmen.

    Grad 4

    Die erste Manifestation von irgendwelchen Nebenwirkungen des 4. Grades der Schwere

    Unterbrechen Sie die Einnahme des Medikaments oder unterbrechen Sie die Behandlung, bevor Sie die Schwere der Nebenwirkungen auf Grad 0-1 reduzieren. Setzen Sie das Medikament in einer Dosis von 480 mg fort 2 mal am Tag (oder abbrechen, wenn die Dosis zuvor auf 480 mg reduziert wurde 2 mal am Tag).

    Die zweite Manifestation von Nebenwirkungen der Schwere 4 nach der ersten Dosisreduktion

    Hör auf, die Droge einzunehmen.

    * Schweregrad unerwünschter Ereignisse in Übereinstimmung mit den Allgemeinen unerwünschten Toxizitätskriterien des National Cancer Institute, Version 4.0.

    Bei der Verwendung der Droge eine Verlängerung des QT-Intervalls, proportional zur Exposition von Vemurafenib, wurde beobachtet. Mit einer Erweiterung von QTc Überwachung kann erforderlich sein.

    Table 2. Variation der Dosis mit Verlängerung des QT-Intervalls

    Wert QTc

    Empfohlene Taktik für die Dosis des Medikaments

    QTc > 500 ms vor Therapiebeginn

    Die Droge wird nicht empfohlen.

    QTc > 500 ms und unterscheidet sich vom Anfangswert, der vor Beginn des Medikaments aufgezeichnet wurde, mehr als 60 ms

    Das Medikament sollte abgesetzt werden.

    Erste Erkennung
    QTc > 500 ms während der Behandlung, Kontrast QTc von dem Anfangswert, der vor dem Start des Arzneimittels aufgezeichnet wurde, weniger als 60 ms

    Vorübergehend aufhören, die Droge zu nehmen, bevor QT abnimmtc unter 500 ms.
    Überwachung.
    Setzen Sie das Medikament in einer Dosis von 720 mg fort     2 mal am Tag (oder bei einer Dosis von 480 mg 2 mal am Tag, wenn die Dosis zuvor reduziert wurde).

    Die zweite Identifikation
    QTc > 500 ms während der Behandlung, Kontrast QTc von dem Anfangswert, der vor dem Start des Arzneimittels aufgezeichnet wurde, weniger als 60 ms

    Vorübergehend aufhören, die Droge zu nehmen, bevor QT abnimmtc unter 500 ms.
    Überwachung.
    Setzen Sie das Medikament in einer Dosis von 480 mg fort     2 mal am Tag (oder die Einnahme des Medikaments beenden, wenn die Dosis zuvor auf 480 mg reduziert wurde 2 mal am Tag).

    Dritte Erkennung
    QTvon > 500 ms während der Behandlung, Kontrast QTc von dem Anfangswert, der vor dem Start des Arzneimittels aufgezeichnet wurde, weniger als 60 ms

    Hör auf, die Droge einzunehmen.

    Bei älteren Patienten ab 65 Jahren ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.

    Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz ist eine Korrektur der Anfangsdosis nicht erforderlich. Es gibt nicht genügend Daten, um die Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz zu bestimmen.

    Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung zu bestimmen.

    Die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels bei Patienten, die nicht zur Europoid-Rasse gehören, ist nicht erwiesen.

    Nebenwirkungen:

    Bestimmung der Häufigkeit von Nebenwirkungen: sehr häufig (≥ 10%), oft (≥ 1% und <10%), selten (≥ 0,1% und <1%), selten (≥ 0,01% und <0,1%), sehr selten (<0,01%).

    Am häufigsten (> 30%): Arthralgie, Müdigkeit, Hautausschlag, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Übelkeit, Durchfall, Alopezie, Juckreiz und Papillom der Haut. Es gab Berichte von sehr häufigen Fällen von Plattenepithelkarzinomen der Haut, die Behandlung war in der Regel chirurgisch.

    Gutartige, bösartige und unspezifische Neoplasmen (einschließlich Zysten und Polypen): sehr oft - Plattenepithelkarzinom der Haut, seborrhoische Keratose, Papillom der Haut; häufig - Basalzellkarzinom, neue primäre Melanome; selten - Plattenepithelkarzinom der Nicht-Lokalisation.

    Von der Seite des Stoffwechsels: sehr oft - eine Abnahme des Appetits, Gewichtsverlust.

    Aus dem Nervensystem: sehr oft - Kopfschmerzen, Dysgeusie (Störung der Geschmackswahrnehmung), periphere Neuropathie; oft Lähmung des Gesichtsnervs, Schwindel.

    Von der Seite des Sehorgans: oft Uveitis; selten Retinalvenenverschluss.

    Von der Seite der Schiffe: selten - Vaskulitis.

    Aus dem Atmungssystem: sehr oft - ein Husten.

    Aus dem Verdauungssystem: sehr oft - Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Verstopfung.

    Aus der Haut und dem Unterhautgewebe: sehr oft - die Reaktion von Photosensibilisierung, aktinische Keratose, Hautausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, Juckreiz, Hyperkeratose, Erythem, Alopezie, trockene Haut, Sonnenbrand, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom; häufig - Erythema nodosum, follikuläre Keratose, Follikulitis; selten - toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom.

    Vom Muskel-Skelett-System: sehr oft - Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskel-Skelett-Schmerzen, Rückenschmerzen, Arthritis.

    Andere: sehr oft - Müdigkeit, Fieber, periphere Ödeme, Asthenie.

    Spezielle Populationen von Patienten

    Ältere Patienten

    Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter entwickeln häufiger Nebenwirkungen, darunter Plattenepithelkarzinome der Haut, verminderter Appetit und Herzprobleme.

    Fußboden

    Bei der Verwendung der Droge Unter den Nebenwirkungen, die bei Frauen häufiger als bei Männern beobachtet wurden, traten Hautausschlag, Arthralgie und Lichtempfindlichkeit auf.

    Überdosis:

    Symptome: dosislimitierende Toxizität des Arzneimittels manifestiert sich als Ausschlag mit Juckreiz und Müdigkeit.

    Behandlung: Im Falle einer vermuteten Überdosierung müssen Sie die Einnahme abbrechen und verschreiben unterstützende Therapie. Wenn Nebenwirkungen auftreten, sollte eine angemessene symptomatische Behandlung erfolgen. Ein spezifisches Antidot, das bei Überdosierung von Medikamenten verwendet werden könnte, existiert nicht.

    Interaktion:

    Substrate von Cytochrom P450-Isoenzymen

    Ergebnisse der Studie der Arzneimittelwechselwirkung in vivo, unter Beteiligung von Patienten mit metastasierendem Melanom durchgeführt, legen nahe, dass Vemurafenib ist ein moderater Inhibitor des Isoenzyms CYP1A2 und Induktor des Isoenzyms CYP3A4. Vemurafenib kann die Exposition von Substanzen reduzieren, die überwiegend unter Beteiligung des Isoenzyms CYP3A4 metabolisiert werden. In dieser Hinsicht ist es möglich, die Wirksamkeit von kontrazeptiven Arzneimitteln zu reduzieren, die unter Beteiligung des CYP3A4-Isoenzyms metabolisiert werden.

    Vemurafenib gleichzeitige Verwendung mit Arzneimitteln mit einem engen therapeutischen Index, der durch die Teilnahme nicht empfohlen Isozyme CYP1A2 und CYP3A4 metabolisiert wird, da Vemurafenib kann ihre Konzentration ändern. Wenn es nicht möglich ist, ihre gemeinsame Verwendung zu vermeiden, sollte Vorsicht walten gelassen werden und die Dosis des Arzneimittels, welches das Substrat des CYP1A2-Isoenzyms ist, sollte reduziert werden. Die gemeinsame Anwendung mit Vemurafenib Koffein erhöht die AUC (Substrat-Isoenzym CYP1A2) um das 2,6-fache (bis zu 5-fach), während die AUC von Midazolam (Substrat-Isoenzym CYP3A4) durchschnittlich um 39% (bis maximal 80%) abnimmt. Dextromethorphan AUC (Substrat CYP2D6) Dextrorphan und sein Metabolit stiegen um etwa 47% aufgrund der Wirkung auf die Kinetik von Dextromethorphan, die durch die Hemmung des Isoenzyms CYP2D6 vermittelt werden kann. In der Studie in vitro Vemurafenib in einer Konzentration von 10 & mgr; M verursachte eine leichte Hemmung des CYP2B6-Isoenzyms. Es ist nicht bekannt, ob Vemurafenib wenn es im Blut von Patienten eine Gleichgewichtskonzentration von 100 μM erreicht (ca. 50 μg / ml), wird der Gehalt an Substraten Isoenzym CYP2B6, wie z Bupropionmit ihrer gleichzeitigen Anwendung.

    Die gleichzeitige Anwendung von Vemuraphhen und Warfarin (dem Substrat des Isoenzyms CYP2C9) kann zu einer Erhöhung der AUC der letzteren um 18% führen. Wenn Vemurafenib in Kombination mit Warfarin angewendet wird, sollte eine sorgfältige Überwachung von MHO in Betracht gezogen werden.

    In der Studie in vitro Vemurafenib hemmte das Isoenzym CYP2C8. Die Bedeutung dieser Beobachtung für eine Person ist unbekannt, aber das Risiko einer klinisch signifikanten Wirkung auf die Substrate des CYP2C8-Isoenzyms in einer gemeinsamen Anwendung kann nicht ausgeschlossen werden.

    Um Wechselwirkungen mit Medikamenten zu vermeiden, kann nach der Beendigung von Vemurafenib eine Auswaschphase von 8 Tagen erforderlich sein.

    Träger von Arzneimitteln

    Während der Forschung in vitro Es wurde gezeigt, dass Vemurafenib ist ein Inhibitor von P-Glykoprotein und BCRP (ein Brustkrebswiderstandsprotein, ein Protein der Resistenz gegen Brustkrebs). Die klinische Bedeutung dieser Daten ist nicht bekannt. Es ist unmöglich, die mögliche Zunahme der Exposition von Arzneimitteln, die mit P-Glykoprotein transportiert werden, während der Anwendung von Vemurafenib auszuschließen (z. B. Aliskiren, Colchicin, Digoxin, Everolimus, Fexofenadin) oder BCRP (zum Beispiel Methotrexat, Mitoxantron, Rosuvastatin). Daten über die Wirkung von Vemurafenib auf andere Vektoren sind nicht verfügbar.

    Die Wirkung von Medikamenten auf Vemurafenib

    In Studien in vitro Es wird gezeigt, dass der Metabolismus von Vemurafenib unter Beteiligung des CYP3A4-Isoenzyms und durch Glucuronierung erfolgt. Vorsicht ist geboten, wenn gleichzeitig Vemurafenib und potente Inhibitoren der CYP3A4-Isoenzym-, Glucuronierungs- und / oder Transportproteine ​​(z. B. Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Nefazodon, Atazanavir) angewendet werden.

    Es sollte die gleichzeitige Anwendung von Vemurafenib mit starken Induktoren von P-Glykoprotein, Glucuronierung, Isoenzym CYP3A4 (zum Beispiel mit Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin oder Johanniskraut) aufgrund einer möglichen Verringerung der Vemurafenib-Exposition vermieden werden.

    In Studien in vitro gezeigt, dass Vemurafenib ist ein Substrat von P-Glycoprotein und BCRP. Daten über die Wirkung von Induktoren oder Inhibitoren von P-Glykoprotein und BCRP auf die Exposition von Vemurafenib liegen nicht vor. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die pharmakokinetischen Parameter von Vemurafenib durch Medikamente beeinflusst werden können, die das P-Glykoprotein inhibieren oder beeinflussen (z Beispiel, Verapamil, Clarithromycin, Ciclosporin, Ritonavir, Chinidin, Dronedaron, Amiodaron, Itraconazol, Ranolazin) und BCRP (Ciclosporin, Gefitinib).

    Daten darüber, ob Vemurafenib Substrat für andere Vektoren.

    Spezielle Anweisungen:

    Vor der Verwendung des Arzneimittels sollten Patienten einen validierten Test auf das Vorliegen einer BRAF V600-Mutation erhalten. Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels Bei Patienten, deren Tumoren seltene BRAF-V600-Mutationen außer den V600E und V600K tragen, ist dies nicht abschließend belegt. Nicht bei Patienten mit malignem Melanom verwenden, die Wildtyp-BRAF exprimieren.

    Überempfindlichkeitsreaktionen

    Bei der Verwendung der Droge berichteten Fälle von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie. Zu schweren Überempfindlichkeitsreaktionen können generalisierter Hautausschlag, Erythem oder arterielle Hypotonie gehören. Mit der Entwicklung von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen, weitere Verabreichung des Arzneimittels sollte eingestellt werden.

    Dermatologische Reaktionen

    Bei der Verwendung der Droge berichteten in einer grundlegenden klinischen Studie über schwere dermatologische Reaktionen, einschließlich seltener Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse. Mit der Entwicklung von schweren dermatologischen Reaktionen sollte die weitere Verabreichung des Medikaments abgebrochen werden.

    QT-Intervall-Erweiterung

    Bei der Verwendung der Droge eine Verlängerung des QT-Intervalls, proportional zur Exposition von Vemurafenib, wurde beobachtet. Eine Verlängerung des QT-Intervalls kann das Risiko ventrikulärer Arrhythmien einschließlich ventrikulärer Pirouette-Tachykardie erhöhen. Anwendung des Medikaments Es wird nicht bei Patienten mit nicht behebbarem Wasser-Elektrolyt-Gleichgewicht Störungen (einschließlich Magnesium-Gleichgewicht), QT verlängert Intervall-Syndrom empfohlen, und auch bei Patienten erhalten Medikamente, die QT-Intervall-Verlängerung zu fördern.

    Das EKG und die Untersuchung des Wasser-Elektrolyt-Gleichgewichts (einschließlich des Magnesiumgleichgewichts) müssen vor Beginn des Arzneimittels und nach Änderung der Dosis des Arzneimittels durchgeführt werden. Eine weitere EKG-Registrierung und Bestimmung des Elektrolytgehalts wird monatlich während der ersten 3 Monate der Einnahme des Medikaments und dann alle 3 Monate oder häufiger bei klinischen Symptomen empfohlen. Wenn das Intervall QTc > 500 ms, nehmen Sie das Medikament ein Nicht empfohlen. Wenn während des Behandlungsintervalls QTc (einschließlich des Gleichgewichts von Magnesium) und um die Risikofaktoren für die Verlängerung des QT-Intervalls (zum Beispiel, chronische Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmie) zu korrigieren, wird es mehr als 500 msec sein, ist es notwendig, die Einnahme des Medikaments vorübergehend zu unterbrechen, Wasser-Elektrolyt-Störungen beseitigen. Nach dem Verringern des QT-Intervallsc bis zu einem Wert von weniger als 500 ms sollte das Arzneimittel mit einer niedrigeren Dosis, wie in den Tabellen 1 und 2 beschrieben, wieder aufgenommen werden. Wenn nach Korrektur der begleitenden Risikofaktoren das QT-Intervallc ist> 500 ms und unterscheidet sich von dem Anfangswert, der vor Beginn des Medikaments aufgezeichnet wurde, mehr als 60 ms, sollte das Medikament abgesetzt werden.

    Ophthalmische Reaktionen

    Schwere ophthalmologische Reaktionen einschließlich Uveitis (einschließlich Iritis) und Verschluss von Netzhautvenen wurden mit der Verwendung des Arzneimittels registriert. Der behandelnde Arzt sollte den Patienten regelmäßig auf die Entwicklung von Augenreaktionen hin beobachten.

    Plattenepithelkarzinom der Haut

    Bei Patienten, die erhalten haben VemurafenibEs werden Fälle der Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen der Haut beschrieben, einschließlich Fällen, die als Keratoakanthom und gemischtes Keratoakanthom klassifiziert sind. Allen Patienten wird empfohlen, sich vor Beginn der Behandlung bei einem Dermatologen untersuchen zu lassen. Treten verdächtige Hautläsionen auf, müssen diese exzidiert, einer dermatologischen Untersuchung unterzogen und entsprechend den örtlichen medizinischen Standards behandelt werden. Wenn der Patient Plattenepithelkarzinom der Haut entwickelt, wird empfohlen, die Behandlung mit dem Medikament ohne Dosiskorrektur fortzusetzen. Ein Arzt sollte eine monatliche Untersuchung während der Therapie und für 6 Monate nach der Behandlung mit dem Medikament oder vor Beginn einer anderen Antitumortherapie durchführen. Patienten sollten darüber informiert werden, dass bei Auftreten von Hautveränderungen der Arzt informiert werden sollte.

    Plattenepithelkarzinom anderer (nicht-lokaler) Lokalisation

    Bei Patienten, die erhalten haben Vemurafenib, Fälle von Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen anderer Lokalisation wurden berichtet. Bevor Sie mit der Einnahme des Medikaments beginnen, müssen Sie eine Kopf-Hals-Untersuchung durchführen, die mindestens aus einer visuellen Untersuchung der Mundschleimhaut und der Palpation der Lymphknoten besteht, und diese Untersuchung alle 3 Monate während der Verabreichung des Arzneimittels wiederholen . Bevor Sie beginnen, nehmen Sie die Droge, die Sie benötigen Computertomographie Organe der Brust, und zum Zeitpunkt der Einnahme der Droge, wiederholen Sie diesen Test alle 6 Monate.

    Vor Beginn des Arzneimittels und bei Abschluss der Therapie oder bei Vorliegen klinischer Symptome wird empfohlen, Untersuchungen am Rektum und den Beckenorganen (bei Frauen) durchzuführen.

    Nach dem Absetzen des Medikaments Die Untersuchung zum Zwecke der Aufdeckung von Plattenepithelkarzinomen anderer Lokalisation sollte 6 Monate oder bis zum Beginn einer anderen Antitumortherapie fortgesetzt werden. Die offenbarten pathologischen Veränderungen sollten in Übereinstimmung mit der klinischen Praxis durchgeführt werden.

    Neuer Schwerpunkt des primären Melanoms

    Als das Medikament verwendet wurde, wurden Fälle neuer Herde von primären Melanomen registriert. In allen Fällen war die Behandlung chirurgisch und die Patienten setzten die Behandlung ohne Dosisanpassung fort. Die Untersuchung auf Hautläsionen sollte in Übereinstimmung mit den oben genannten Empfehlungen für Plattenepithelkarzinome der Haut durchgeführt werden.

    Andere maligne Neoplasmendas

    Ausgehend von dem Mechanismus der Aktion, Vemurafenib kann das Fortschreiten von bösartigen Tumoren verursachen, die mit Mutationen im RAS-Gen assoziiert sind. Es ist notwendig, die Beziehung zwischen dem erwarteten Nutzen und dem möglichen Risiko der Verwendung des Arzneimittels bei Patienten mit zuvor übertragenen oder begleitenden bösartigen Tumoren, die mit Mutationen im RAS-Gen assoziiert sind, sorgfältig zu betrachten.

    Pathologische Veränderungen der Laborparameter zur Charakterisierung der Leberfunktion

    Vor dem Hintergrund der Einnahme des Medikaments können pathologische Veränderungen der Laborparameter auftreten, die die Leberfunktion charakterisieren. Vor dem Start des Medikaments ist es notwendig, die Aktivität von Leberenzymen sowie die Konzentration von Bilirubin zu bewerten, und während der Verabreichung des Medikaments sollten diese Parameter monatlich oder häufiger überwacht werden, wenn klinische Symptome vorliegen. Wenn pathologische Veränderungen der Laborparameter festgestellt werden, ist es notwendig, die Dosis zu reduzieren, zu unterbrechen oder die Einnahme des Arzneimittels zu beenden (Tabelle 1).

    Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

    Eine Korrektur der Anfangsdosis bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Niereninsuffizienz ist nicht erforderlich. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz zu bestimmen.

    Lichtempfindlichkeit

    Bei Patienten, die das Arzneimittel erhielten, wurden Photosensibilisierungsreaktionen von leichter bis schwerer Schwere aufgezeichnet. Alle Patienten sollten die Exposition gegenüber Sonnenlicht während der Einnahme des Arzneimittels vermeiden. Patienten, die das Medikament einnehmen, während sie sich im Freien aufhalten, sollten Sonnenschutzkleidung tragen und Sonnenschutzmittel mit UVA (Ultraviolett A-Bereich) - und UVB (Ultraviolett B-Bereich) -Filter und Lippenbalsam (Sonnenschutzfaktor ≥ 30) zum Schutz vor Sonnenbrand verwenden. Bei Photosensibilisierungsreaktionen des 2. Grades (Intoleranz) und darüber wird empfohlen, die Dosis des Arzneimittels zu ändern (Tabelle 1).

    Wirkung von Vemurafenib auf andere Drogen

    Vemurafenib kann die Exposition von Arzneimitteln, die hauptsächlich mit CYP1A2-Isoenzym metabolisiert werden, erhöhen und die Exposition von Arzneimitteln, die hauptsächlich mit dem Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden, verringern, einschließlich oraler Kontrazeptiva.

    Die Notwendigkeit, die Dosierung von Arzneimitteln, die überwiegend unter Beteiligung der Isoenzyme CYP1A2 und CYP3A4 metabolisiert werden, zu korrigieren, sollte vor Beginn der medikamentösen Behandlung in Abhängigkeit vom therapeutischen Index des Arzneimittels beurteilt werden.

    Die Wirkung von Medikamenten auf Vemurafenib

    Die pharmakokinetischen Parameter von Vemurafenib können durch Arzneimittel beeinflusst werden, die das P-Glykoprotein hemmen oder beeinflussen (z. B. Verapamil, Clarithromycin, Ciclosporin, Ritonavir, Chinidin, Dronedaron, Amiodaron, Itraconazol, Ranolazin). Wenn möglich, sollte die gleichzeitige Anwendung des Arzneimittels mit starken Induktoren von P-Glycoprotein, Glucuronierung, Isoenzym CYP3A4 (zum Beispiel Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut) vermieden werden. Um die Wirksamkeit des Medikaments zu erhalten sollte alternative Behandlungsmöglichkeiten mit Arzneimitteln mit einem niedrigeren Induktionspotential erwägen.

    Empfängnisverhütung bei Frauen und Männern

    Frauen im gebärfähigen Alter und Männer sollten während der Einnahme des Arzneimittels und mindestens 6 Monate nach Absetzen des Arzneimittels zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Eine Droge kann die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva reduzieren, so wird empfohlen, eine alternative oder zusätzliche Methode der Empfängnisverhütung zu verwenden.

    Zerstörung eines unbenutzten Präparats oder Produkts mit abgelaufener Haltbarkeit muss in Übereinstimmung mit den lokalen Anforderungen durchgeführt werden.

    Auswirkungen auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und Mechanismen zu verwalten

    Untersuchungen der Droge auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und mit Maschinen und Mechanismen zu arbeiten, wurden nicht ausgeführt. Patienten sollten vor der möglichen Entwicklung von Schwindel, Augenerkrankungen und Müdigkeit gewarnt werden, die die Grundlage für die Fahrverbot sein können.

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