Dronedaron - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Klinische und pharmakologische Gruppe: & nbsp;

Antiarrhythmika

In der Formulierung enthalten

Multac®

Pillen nach innen

Sanofi-Aventis Frankreich Frankreich

АТХ:

C.01.B.D.07 Dronedaron

Pharmakodynamik:

Dronedaron hat elektrophysiologische Eigenschaften, die für alle vier Antiarrhythmika-Klassen gemäß der Vogen-Williams-Klassifikation charakteristisch sind. Dronedaron ist ein Blocker von mehreren Ionenkanäle hemmt Kaliumströme (die Wirkung von Klasse III Antiarrhythmika), einschließlich der Ausgang Kalium verzögerte Gleichrichter Strom, aktiviert durch Acetylcholin (IK (Ach), ultraschnell austretenden Kalium Retardationsstrom (IKur), schnell ausgehenden potenten Strom von verzögerte Rektifikation (IKg) und einen langsam abgehenden potenten Strom der verzögerten Rektifikation (IKs), wodurch das Aktionspotential und die Refraktärzeit der Myokardzellen verlängert werden. Dronedaron hemmt auch Natriumströme (antiarrhythmische Wirkung der Klasse IB) und Calciumströme (Wirkung der Klasse IV der Antiarrhythmika). Dronedaron ist ein nichtkompetitiver Antagonist der adrenergen Aktivität (Wirkung von Antiarrhythmika der Klasse II).

Dronedaron hat eine gefäßerweiternde Wirkung, die mit der Aktivierung der Stickoxidsynthese verbunden ist und in der Koronararterie stärker ausgeprägt ist als in den peripheren Arterien.

Dronedaron hat eine indirekte anti-adrenerge Wirkung, verringert die Reaktion des arteriellen Drucks auf die alpha-adrenergen Rezeptoren Adrenalin (Adrenalin) und vermittelt über beta1- und beta2-adrenerge Rezeptoren für die Reaktion auf Isoproterenol.

Bei Patienten, die Dronedaron mit dem Zweck, den Sinusrhythmus aufrechtzuerhalten, tritt im Falle eines Wiederauftretens von Vorhofflimmern letzteres mit einer niedrigeren Frequenz der ventrikulären Kontraktion als bei Patienten auf, die nicht empfangen Dronedaron.

Pharmakokinetik:

Absaugung. Wenn gleichzeitig mit dem Essen aufgenommen Dronedaron ist gut absorbiert (mindestens 70%). Im Zusammenhang mit dem präsystemischen Metabolismus bei der ersten Passage durch die Leber beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Dronedaron (zusammen mit Nahrung) 15%. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöht die Bioverfügbarkeit von Dronedaron um das 2-4-fache. Nach Einnahme mit Nahrung C_max Dronedaron und sein aktiver Hauptmetabolit (N-Debutylmetabolit) im Plasma wird innerhalb von 3-6 Stunden erreicht. Mit einem Kurs von 400 mg zweimal täglich C_SS in Plasma wird in 4-8 Tagen der Behandlung erreicht, und der Durchschnittswert des Akkumulationsfaktors von Dronedaron ist 2.6-4.5. Durchschnittswert von C_max Dronedaron im Gleichgewichtszustand ist 84-147 ng / ml, die Konzentration des basischen N-Debutylmetabolits hat die gleichen Mittelwerte. Mit zunehmenden Dronedaron-Dosen, der C_max und die AUC von Dronedaron und seinem N-Debutylmetabolit nehmen ebenfalls zu, und ihr Anstieg übersteigt die einfache Proportionalität der Dosis leicht: eine zweifache Erhöhung der Dosis führt zu einem 2,5-3fachen Anstieg der entsprechenden pharmakokinetischen Parameter.

Verteilung. Die Verbindung mit den Proteinen des Plasmas von Dronedaron und seinem N-Debutylmetabolit in vitro übersteigt 98% und ist ungesättigt. Beide Substanzen binden hauptsächlich an Albumin. Nach intravenöser Verabreichung von V_SS variiert von 1200 bis 1400 Liter.

Stoffwechsel. Dronedaron Es wird überwiegend mit Hilfe des CYP3A4-Isoenzyms intensiv metabolisiert. Der Hauptweg des Metabolismus besteht aus der N-Entbinderung mit der Bildung des im Blut vorhandenen hauptsächlichen aktiven Metaboliten mit seiner anschließenden Oxidation, der oxidativen Desaminierung mit der Bildung eines inaktiven Metaboliten der Propionsäure mit seiner weiteren Oxidation. Monoaminoxidasen tragen teilweise zum Metabolismus des aktiven Metaboliten von Dronedaron bei. Die pharmakodynamische Aktivität von N-Debutylmetabolit ist 3-10 mal niedriger als die pharmakodynamische Aktivität von Dronedaron.

Ausscheidung. Nach der Einnahme werden ca. 6% des mit Radon markierten Dronedarons über die Nieren ausgeschieden, hauptsächlich in Form von Metaboliten (unverändert) Dronedaron im Urin ist nicht bestimmt) und 84% wird durch den Darm freigesetzt, auch hauptsächlich in Form von Metaboliten. Nach intravenöser Injektion beträgt die Clearance von Dronedaron aus Plasma 130-150 l / h. Die endgültige Halbwertszeit von Dronedaron beträgt etwa 25 bis 30 Stunden, und sein N-Debylylmetabolit beträgt etwa 20 bis 25 Stunden. Bei Patienten nach Abschluss von 400 mg zweimal täglich Dronedaron und sein Metabolit wird innerhalb von 2 Wochen vollständig aus dem Blutplasma eliminiert.

Indikationen:

Vorhofflimmern oder Vorhofflattern in der Anamnese oder derzeit (um das Risiko einer Hospitalisierung wegen Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu reduzieren).

ICD-10

IX.I30-I52.I48 Vorhofflimmern und Flattern

Kontraindikationen:

- atriowentrikuljarnoje die Blockade des II. oder III. Grades oder das Syndrom der Schwäche des Sinusknotens (außer bei den Patientinnen mit dem Funktionieren des artifiziellen Herzschrittmachers);

- ausgeprägte Bradykardie (Herzfrequenz weniger als 50 Schläge pro Minute);

- die Dauer des Intervalls QTc ≥ 500 ms;

- chronische Herzinsuffizienz IV-Funktionsklasse nach NYHA-Klassifikation oder chronischer Herzinsuffizienz III-Funktionsklasse nach NYHA-Klassifikation mit neuer Dekompensation, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Überweisung an eine spezialisierte Klinik erfordert;

- gleichzeitige Verabreichung starker Inhibitoren des Isoenzyms CYP3A4, wie z Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Telithromycin, Clarithromycin, Nefazodon und Ritonavir;

- gleichzeitiger Empfang von Arzneimitteln, die zur Entwicklung von paroxysmalen Tachykardien führen können, einschließlich polymorpher ventrikulärer Tachykardie wie Pirouetten: Phenothiazine, Cisaprid, Bepridil, trizyklische Antidepressiva, Terfenadin und einige Makrolide zur oralen Verabreichung, Antiarrhythmika der Klassen I und III;

schwere Leberfunktionsstörung;

- schweres Nierenversagen (Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml / min);

- Schwangerschaft und Stillzeit;

- erbliche Unverträglichkeit gegenüber Galactose, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption (aufgrund der Anwesenheit von Lactose als Hilfsstoff in der Formulierung);

- Kinder unter 18 Jahren (fehlende klinische Erfahrung mit Dronedaron);

- Überempfindlichkeit gegen Dronedaron oder Hilfsstoffe des Arzneimittels.

Vorsichtig:

Bei Hypokaliämie muss Hypomagnesiämie (ein Mangel an Kalium oder Magnesium muss vor und während der medikamentösen Behandlung zwingend vorgeschrieben sein, während gleichzeitige Gabe von Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase (Statine) durch das CYP3A4-Isoenzym metabolisiert wird, wie z Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Pravastatin.

Die Anwendung von Dronedaron sollte auf Patienten beschränkt sein, die paroxysmal und persistierend sind Vorhofflimmern wenn sie haben Sinusrhythmus. Wenn Rückfälle auftreten Vorhofflimmern/ Vorhofflattern auf dem Hintergrund einer konstanten Einnahme von Dronedaron sollte entweder schnell Sinusrhythmus wiederhergestellt werden, und dann kann das Medikament fortgesetzt werden, oder Dronedaron sollte im Falle eines laufenden abgeschafft werden Vorhofflimmern.

Dronedaron kann nicht zur Anwendung bei Patienten mit permanenter Form empfohlen werden Vorhofflimmern/ Vorhofflattern und als Medikament zur Senkung der Herzfrequenz bei Patienten mit Vorhofflimmernmit Vorhofflattern. Dronedaron verschreiben Sie nicht Patienten mit Vorhofflimmern/ Vorhofflattern, derzeit entweder eine klinische Manifestationen der chronischen Herzinsuffizienz und systolische Dysfunktion linke Ventrikel mit einem Rückgang Linksventrikuläre Auswurffraktion < 40 %.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft. Es liegen keine ausreichenden Daten zur Verwendung des Arzneimittels bei Schwangeren vor. Studien an Tieren haben eine teratogene Wirkung gezeigt. Schwangeres Dronedaron ist kontraindiziert.

Frauen im gebärfähigen Alter zum Zeitpunkt der Einnahme des Medikaments sollten zuverlässige Methoden der Empfängnisverhütung verwenden.

Stillzeit. Es ist nicht bekannt, ob die Dronedaron in der Muttermilch. Wenn eine Behandlung während der Stillzeit indiziert ist, ist es daher notwendig, das Stillen zu beenden oder das Medikament abzubrechen.

Dosierung und Verabreichung:

Inside, während der Mahlzeiten (beim Frühstück und Abendessen), trinken 1/2 Tasse Wasser. Die Behandlung kann ambulant beginnen. Vor Beginn der Behandlung sollte die Behandlung mit Antiarrhythmika (z. B. Flecainid, Propafenon, ChinidinDisopyramid, Dofetilid, Amiodaron und Sotalol).

Erwachsene. Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt 400 mg zweimal täglich (800 mg pro Tag) (die erste Tablette ist zum Frühstück und die zweite zum Abendessen).

Kinder und Jugendliche. Da die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren nicht erwiesen ist, wird die Anwendung von Dronedaron bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Patienten im fortgeschrittenen Alter. Die Wirksamkeit und Sicherheit des Medikaments bei älteren Patienten unterscheidet sich nicht von denen bei jüngeren Patienten, und eine Dosisanpassung in dieser Kategorie von Patienten ist nicht erforderlich.

Nebenwirkungen:

Herzkrankheit: oft - eine Bradykardie.

Beeinträchtigtes Nervensystem: selten - Dysgeusie (Perversion des Geschmacks); selten - Agevzia (Verlust der Geschmacksempfindlichkeit).

Störungen aus dem Verdauungstrakt: oft - Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Dyspepsie.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes: häufig - ein Hautausschlag (einschließlich generalisierter, makularer, makulopapulöser), Hautjucken; selten - Erythem (einschließlich Erythem und erythematöser Hautausschlag), Ekzem, Lichtempfindlichkeit, allergische Dermatitis, Dermatitis.

Sind üblich: oft - Müdigkeit, Müdigkeit.

Wenn sich eine der in der Gebrauchsanweisung aufgeführten Nebenwirkungen verschlimmert oder der Patient andere Nebenwirkungen bemerkt hat, die nicht in der Gebrauchsanweisung aufgeführt sind, sollten Sie den Arzt benachrichtigen.

Überdosis:

Symptome: Im Falle einer Überdosierung kann mit der Entwicklung stärker ausgeprägter bekannter unerwünschter Phänomene (ausgeprägte Bradykardie, signifikante Verlängerung des QT-Intervalls, Übelkeit, Erbrechen usw.) gerechnet werden.

Behandlung: Im Falle einer Überdosierung sollte das Arzneimittel abgesetzt werden. Wenn nach der Einnahme einer übermäßigen Dosis nicht mehr als ein paar Stunden vergangen sind, können Sie versuchen, Erbrechen herbeizuführen oder den Magen auszuspülen. Im Falle einer Überdosierung sollten Sie Ihre Herzfrequenz und Ihren Blutdruck ständig überwachen. Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung die grundlegenden Funktionen und Symptome des Körpers unterstützen.

Die Möglichkeit der Ausscheidung von Dronedaron und seinen Metaboliten durch Dialyse (Hämodialyse, Peritonealdialyse oder Hämofiltration) wurde nicht untersucht. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel.

Interaktion:

Die Einnahme von 300 ml Grapefruitsaft dreimal täglich führte zu einer Verdreifachung der systemischen Exposition von Dronedaron. Daher sollten Patienten die Einnahme von Grapefruitsaft in allen ihren Formen während der Verabreichung des Arzneimittels ablehnen.

Kontraindizierte Kombination von 4-Nitro-N - [(1RS) -1- (4-fluorphenyl) -2- (1-ethylpiperidin-4-yl) ethyl] benzamidhydrochlorid mit Dronedaron - Antiarrhythmikum der Klasse III, das möglicherweise polymorphe ventrikuläre Störungen verursachen kann Tachykardie Typ "Pirouette".

Es sollte die gleichzeitige Anwendung von Bosutinib mit Dronedaron - einem moderaten Inhibitor des Isoenzyms CYP3A - vermieden werden, da dies zu einer Erhöhung der Konzentration von Bosutinib im Blutplasma führen kann.Wenn es notwendig ist, gleichzeitig Bosutinib mit Dronedaron zu verwenden, sollte berücksichtigt werden gegeben, um die Dosierung von Bosutinib zu reduzieren.

In Studien in vitro gezeigt, dass Vemurafenib ist ein Substrat und Inhibitor von P-Glykoprotein. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die pharmakokinetischen Parameter von Vemurafenib beeinflusst werden können Dronedaron, Hemmen von P-Glykoprotein.

Verapamil ist ein Substrat und ein moderater Inhibitor des CYP3A4-Isoenzyms. Außerdem, Verapamil, die die Herzfrequenz reduziert, hat das Potenzial für pharmakodynamische Interaktion mit Dronedaron.

Kontraindiziert gleichzeitig mit Dronedaron Verwendung von Voriconazol (ein starker Inhibitor des Isoenzyms CYP3A4).

Dronedaron (400 mg zweimal täglich) erhöhte die systemische Exposition von Digoxin um das 2,5-fache durch Hemmung des P-Glycoprotein-Transporters. Außerdem, Digoxin hat das Potential für eine pharmakodynamische Wechselwirkung mit Dronedaron. In klinischen Studien in Fällen, in denen Dronedaron zusammen mit Digoxin eingenommen wurde, kam es zu einer Erhöhung der Serum-Digoxinkonzentration und / oder zu unerwünschten Wirkungen seitens des Verdauungssystems. Aufgrund von pharmakokinetischen und möglichen pharmakodynamischen Wechselwirkungen sollte Vorsicht walten, wenn Digoxin Zusammen mit Dronedaron. Wenn die Behandlung mit Digoxin fortgesetzt wird, sollte die Dosis um den Faktor 2 verringert werden. Die normale Serum-Digoxinkonzentration sollte überwacht und die Patienten auf Anzeichen einer glykosidischen Intoxikation überwacht werden.

Diltiazem ist ein Substrat und ein moderater Inhibitor des Isoenzyms CYP3A4. Außerdem, Diltiazem, die die Herzfrequenz reduziert, hat das Potenzial für pharmakodynamische Interaktion mit Dronedaron.

Dronedaron hemmt P-Glykoprotein und möglicherweise seine Wechselwirkung mit Doxorubicin (P-Glykoprotein-Substrat), was zu einer Erhöhung der Konzentration von Doxorubicin im Blutserum und zu einer Erhöhung seiner pharmakodynamischen und toxischen Nebenwirkungen führt.

Die gleichzeitige Anwendung von Dronedaron und Arzneimitteln, die Johanniskraut enthalten (die Induktoren des Isoenzyms CYP3A4) wird nicht empfohlen, da sie die systemische Exposition von Dronedaron reduzieren.

Kontraindiziert mit Dronedaron Anwendung von Itraconazol und / oder Clarithromycin (starke Inhibitoren des Isoenzyms CYP3A4).

Die gleichzeitige Anwendung von Dronedaron und Carbamazepin (Induktor des Isoenzyms CYP3A4) wird nicht empfohlen, da Carbamazepin reduziert die Systembelastung von Dronedaron.

Der Verlauf von 200 mg Ketoconazol (ein starker Inhibitor des Isoenzyms CYP3A4) pro Tag führte zu einer 17fachen Erhöhung der systemischen Exposition von Dronedaron. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol mit Dronedaron kontraindiziert.

Dronedaron kann die systemische Exposition von Metoprolol, das durch das CYP2D6-Isoenzym metabolisiert wird, erhöhen. Darüber hinaus besteht in Metoprolol eine potentielle Möglichkeit einer pharmakodynamischen Wechselwirkung mit Dronedaron. Dronedaron in einer Dosis von 800 mg pro Tag erhöht die Systemexposition von Metoprolol um das 1,6-fache. Es wird empfohlen, Vorsicht walten zu lassen Metoprolol zusammen mit Dronedaron wegen der pharmakokinetischen und möglichen pharmakodynamischen Wechselwirkung (Risiko der Summierung der hemmenden Wirkung auf Sinus- und AV-Knoten). Um die Behandlung mit metoprolola zu beginnen, ist nötig es aus den niedrigen Dosen und ihre Dosis nur unter der Kontrolle des Elektrokardiogramms zu erhöhen. Patienten, die bereits empfangen Metoprololsollte die Gabe von Dronedaron unter EKG-Überwachung erfolgen und gegebenenfalls die Metoprolol-Dosis angepasst werden.

Nifedipin ist ein Substrat des Isoenzyms CYP3A4. Außerdem, Nifedipin, die die Herzfrequenz reduziert, hat das Potenzial für pharmakodynamische Interaktion mit Dronedaron.

Pacireotid sollte zur gleichen Zeit wie Dronedaron mit Vorsicht angewendet werden, was das QT-Intervall verlängern kann.

Kontraindiziert mit Dronedaron Anwendung von Ritonavir (ein starker Inhibitor des Isoenzyms CYP3A4).

Rifampicin (Induktor des Isoenzyms CYP3A4) (600 mg einmal täglich) reduzierte die Systemexposition von Dronedaron um den Faktor 5, ohne die systemische Exposition seines aktiven Metaboliten signifikant zu beeinflussen. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Dronedaron und Rifampicin nicht empfohlen.

Dronedaron kann die Plasmakonzentration von Sirolimus und Tacrolimus erhöhen. In Kombination mit Dronedaron wird eine regelmäßige Überwachung der Plasmakonzentrationen von Sirolimus und Tacrolimus sowie eine geeignete Dosisanpassung empfohlen.

Dronedaron hemmt P-Glykoprotein und möglicherweise seine Wechselwirkung mit Talinolol (P-Glykoproteinsubstrat), was zu einer Erhöhung der Konzentration von Talinolol im Blutserum und zu einer Erhöhung seiner pharmakodynamischen und toxischen Nebenwirkungen führt.

Terfenadin und Cisaprid können eine Verlängerung des QT-Intervalls und / oder die Entwicklung von paroxysmalen Tachykardien einschließlich ventrikulärer Tachykardien wie Pirouette verursachen. Der gleichzeitige Empfang zusammen mit Dronedaron ist kontraindiziert (es besteht das potentielle Risiko einer proarrhythmogenen Wirkung).

Dronedaron hemmt P-Glykoprotein und möglicherweise seine Wechselwirkung mit Fexofenadin (P-Glykoprotein-Substrat), was zu einer Erhöhung der Fexofenadin-Konzentration im Serum und einer Erhöhung seiner pharmakodynamischen und toxischen Nebenwirkungen führt.

Eine gleichzeitige Anwendung von Dronedaron und Phenytoin, Phenobarbital (Induktoren des Isoenzyms CYP3A4), wird nicht empfohlen, da sie die systemische Exposition von Dronedaron reduzieren.

Spezielle Anweisungen:

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie, wenn sie Symptome oder Symptome einer chronischen Herzinsuffizienz entwickeln, wie Gewichtszunahme, periphere Ödeme oder Dyspnoe, sofort ihren Arzt aufsuchen.

Da bei Patienten mit Hypokaliämie Antiarrhythmika unwirksam sein können und sogar Arrhythmien verursachen können, sollte jeder Mangel an Kalium- oder Magnesiumionen vor und während der Behandlung mit dem Arzneimittel eingestellt werden.

Nach dem Beginn von Dronedaron steigt die Plasmakonzentration von Kreatinin um durchschnittlich 0,1 mg / dl. Ihr Anstieg tritt sofort zu Beginn der Behandlung auf, erreicht bis zum 7. Tag ein Plateau und ist nach Absetzen des Arzneimittels reversibel. Für den Fall, dass während dieser Zeit, wenn Dronedaron eingenommen wird, eine Erhöhung der Kreatininkonzentration und dann dessen Freisetzung auf das Plateau erfolgt, sollte dieser Wert der Kreatininkonzentration als neuer Ausgangswert zum Vergleich mit den Werten der Plasmakreatininkonzentration angesehen werden in der Zukunft. Dieser Anstieg des Plasmakreatinins ist mit einer Hemmung der Kreatininsekretion auf der Ebene der Tubuli verbunden und ist nicht auf die Wirkung des Arzneimittels auf die glomeruläre Filtrationsrate oder renalen Blutfluss zurückzuführen und sollte nicht als Grundlage für den Entzug von ACE-Hemmern dienen und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, wenn der Patient ihre Zulassung benötigt.

Verlängerung des QT-Intervalls. Die pharmakologische Wirkung von Dronedaron kann Veränderungen im EKG verursachen, wie eine moderate Verlängerung des QT-Intervalls (verbunden mit einer Verlängerung der Repolarisationsperiode). Diese Veränderungen sind mit der therapeutischen Wirkung von Dronedaron verbunden und sind kein Zeichen für toxische Wirkungen. Während der Behandlung empfohlen das Medikament Überwachung, einschließlich EKG-Überwachung. Wenn die Dauer des QTc-Intervalls ≥ 500 ms ist, sollte Dronedaron abgesetzt werden.

Anleitung

Dronedaron (Dronedaronum)